Цитомегаловирусная инфекция у детей

 

Цитомегаловирусную инфекцию (ЦМВИ) (синонимы: цитомегалия, вирусная болезнь слюнных желез, инклюзионная цитомегалия, болезнь с включениями и др.) характеризуют как инфекцию, имеющую повсеместное распространение, поражающую все возрастные группы населения планеты, вне зависимости от их социально-экономического и культурного уровня. Как нозологическая форма ЦМВИ не имеет своих однозначных очертаний, отличаясь удивительным полиморфизмом клинических проявлений, что затрудняет диагностику. Особо важное место принадлежит ЦМВИ в патологии плода, новорожденных, детей раннего возраста, для пациентов с иммуносупрессией, например, перенесших трансплантацию, страдающих онкологическими заболеваниями или ВИЧ-инфекцией.

Согласно Международной классификации болезней (МКБ-10) выделяют:

В 25 – цитомегаловирусная болезнь;

В 25.0 – цитомегаловирусная пневмония;

В 25.1 – цитомегаловирусный гепатит;

В 25.2 – цитомегаловирусный панкреатит;

В 25.8 – другие цитомегаловирусные болезни;

В 25.9 – цитомегаловирусная болезнь неуточненная.

В современной классификации вирусов ЦМВ относится к виду Cytomegalovirus hominis, подцарству Deoxyvira, классу Deoxicubika, порядку Haplovirales, семейству Herpesviridae, подсемейству Betaherpesviridae и роду Cytomegalovirus.

ЦМВ – самый крупный представитель семейства. Его геном состоит из 2-х спиральной молекулы ДНК, размером 240 кБ (150х10⁶ da), содержащей длинные и короткие уникальные нуклеотидные последовательности, инвентированные относительно друг друга. Исходя из возможных комбинаций в пространстве, у генома ЦМВ, таким образом, имеются 4 изометрических варианта. Вирусная частица представляет собой капсид икосаэдральной формы, состоящий из 162-х субъединиц – капсомеров и состоит из нуклеотида, нуклеокапсида тегументного слоя и липопротеиновой оболочки диаметром до 200 нм.

У ЦМВ не существует серотипов, но выделено не менее четырех штаммов ЦМВ: Kerr, Towne-125, Davis, АD169. От одного человека может быть выделено несколько штаммов вируса. Наиболее распространен штамм Davis, вызывающий длительную латентную инфекцию.

В развитых странах, таких как США и Англия % Ig G носительства к ЦМВ составляет: от 40% до 60% в слоях со средним и высоким социально-экономическим уровнем и более 80% - с низким. В развивающихся странах инфицированность ЦМВ (по Ig G) составляет по детской группе –80%, по взрослой – почти 100%, достигая этой цифры к 3-х летнему возрасту. Из-за низкой концентрации вируса в выделениях и его слабой вирулентности, для передачи инфекции требуется длительное, тесное общение и многократные контакты.

Цитомегалия является одной из самых частых и тяжелых внутриутробных инфекций. Около 1% всех новорожденных рождается с синдромом врожденной ЦМВИ, по некоторым данным эта цифра колеблется от 0,3% до 5%. Вирус, как правило, передается транспланцентарно вследствие либо первичного инфицирования матери во время беременности, либо в результате перехода стадии носительства ЦМВ в стадию развивающегося инфекционного процесса. Причем если в первом случае вероятность инфицирования плода составляет, примерно 40-50%, то во втором –около 1%. Клинические проявления синдрома врожденной ЦМВИ у новорожденного выражены гораздо более ярко при первичном инфицировании матери во время беременности. У 5% -15% из них развивается клинически выраженное заболевание в период от момента рождения до 3 месяцев жизни. В 8% -15% случаев антенатальное заражение вирусом не проявляется яркой клинической симптоматикой, но ведет к формированию поздних неврологических осложнений, в 70% случаев инфицирование протекает бессимптомно. Официальных данных, характеризующих ситуацию в Российской Федерации, нет, поскольку отсутствуют скрининговые программы и обязательная регистрация врожденной цитомегаловирусной инфекции. Трансплацентарное инфицирование ЦМВ плода может привести к самопроизвольному выкидышу, мертворождению, грубым врожденным порокам, нейросенсорной (перцептивной) глухоте, нарушению психического и умственного развития в раннем возрасте. Внутриутробное поражение органов дыхания служит причиной гипоплазии легких, нарушения строения бронхиального дерева и легочных сосудов плода, развития тяжелой интерстициальной пневмонии у новорожденных.

Помимо транплацентарного, существует и перинатальный механизм передачи вируса от матери: через цервико- вагинальный секрет, урину, слюну, грудное молоко. При грудном вскармливании вирус передаётся ребёнку в 53% случаев, инфицированность в процессе родов составляет около 57%.

ЦМВ способен передаваться при гетеро- и гомосексуальном контакте, поскольку он чаще всего выделялся из спермы, нежели из прочих биологических жидкостей.

В условиях стационара ЦМВ может передаваться с переливаемой пациенту кровью и её компонентами, при трансплантации костного мозга и внутренних органов.

Риск передачи ЦМВ равен 3% на каждую трансфузионную единицу. После проникновения вируса через слизистую оболочку респираторного или генитального тракта, он репродуцируется в лейкоцитах или персистирует в лимфоидных органах. Продолжительность инкубационного периода при ЦМВИ составляет 4-12 недель.

ЦМВ вызывает в клетках специфические изменения: они значительно увеличиваются в размерах и в их ядрах появляются специфические гранулы-включения так называемого А типа Кодри. Такие клетки, как и их ядра, больше обычных в 2-4 раза, а их интрануклеарные включения окружены особой мембраной-нимбом, придающий им вид «совиного глаза». Клетки цитомегалии часто соседствуют с эпителиальными или находятся в их окружении, что всегда свидетельствует о продуктивной фазе инфекции и о симптоматичном её течении. При латентной ЦМВИ клетки не увеличиваются в размерах, но так же продуцируют вирусспецифические антигены и содержат в цитоплазме и ядре нуклеиновые кислоты вируса, находящиеся в неактивном состоянии. Иммунологическую реактивность организма при ЦМВИ характеризуют лимфогистиоцитарные инфильтраты как проявления реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), а патоморфологические изменения в органе, характерные для ЦМВИ, характеризуются выраженным фиброзом. В инфильтратах преобладают мононуклеары и Т-лимфоциты, выделяющие лимфокины, которые стимулируют фибробласты. Это приводит к фиброзированию и усиленному тромбообразованию.

ЦМВИ далеко не всегда равнозначна цитомегаловирусному заболеванию (ЦМВ-заболеванию). ЦМВ может находиться в латентном состоянии, в стадии активной репликации без развития органных поражений и быть причиной тяжелой клинически выраженной патологии: ретинита, пневмонии, гепатита, энцефалита, и разнообразной гинекологической патологии. Предполагается роль ЦМВ в развитии первичного и вторичного системного васкулита и даже атеросклероза, синдрома Гийена-Барре, синдрома хронической усталости.

Необходимым условием ЦМВ-заболевания является первичное или вторичное состояние иммунодефицита (ИДС), которое может быть обусловлено различными экзо- и эндогенными причинами. К экзогенным причинам ИДС исследователи относят нарушение экологического равновесия среды обитания человека, которые в настоящее время чаще всего возникают в результате деятельности человеческого общества, а также ятрогенные воздействия. Причинами эндогенных нарушений иммунного стутуса являются различные заболевания, способствующие развитию ИДС, в том числе беременность. Эндогенный иммунодефицит характерен для ребенка в первые месяцы жизни. Установлено, что главным эффекторным механизмом сопротивления ЦМВИ являются активные NK-клетки (естественные киллеры). При отсутствии или уменьшении их активности, например у больных с синдромом Чедиака Хигаши, наблюдается повышенная восприимчивость к вирусу цитомегалии. Обязательным условием реактивации ЦМВ, находящегося в латентном состоянии, а также для интенсивной репликации вируса при первичном или повторном инфицировании является нарушение в клеточном звене иммунитета, прежде всего снижение количества СД4- лимфоцитов хелперов.

При развитии ИДС наступает виремическая фаза, когда свободный от клеток вирус или вирусосодержащие лейкоциты поражают основные органы мишени: почки, слюнные железы, сердце, респираторный и генитальный тракт, печень, мозговую паренхиму, с последующим размножением в фибробластах, эпителиальных клетках и эндотелии. В настоящее время считается, что гранулоциты – основные переносчики вируса в острой фазе процесса. В процесс может вовлекаться поджелудочная железа, надпочечники, глаза, кожа, кости, пищевод, желудок, кишечник и плацента. Поражение слюнных желез и почек происходит в процессе реабсорбции вируса из первичных фильтратов мочи нефроцитами канальцев почек и эпителием слюнных трубок из крови. ЦМВИ часто сопровождается длительной вирурией, но нарушений функции почек при этом не происходит. Сходный процесс происходит в легких, где выделяющийся из крови ЦМВ поглощается системой альвеолярных макрофагов. Дальнейшее проникновение вируса в ядра клеток сопровождается специфической трансформацией, массивность и органная распространенность которой зависит от формы и степени ИДС. В процессе трансформаций вируса, как правило, происходит разрушение инфицированных клеток, что приводит к развитию клиники заболевания. В состоянии латенции вирусный геном персистирует в клетках хозяина без каких-либо признаков репликации или инфекционного процесса. В ходе развития типичного симптомокомплекса ЦМВИ у иммунокомпетентного лица, острая фаза представлена синдромом мононуклеоза или же клинически не выражена. Но в отдельных случаях вирус переходит в латентное состояние и таким образом может персистировать в организме пожизненно.

Очагами латенции ЦМВ являются моноциты, эндотелиальные клетки сосудов микроциркуляторного русла, альвеолярные макрофаги, Т-лимфоциты и стромальные клетки костного мозга.

ЦМВ-мононуклеоз возникает как первичная инфекция у иммунокомпетентных и иммуносупрессированных пациентов или, как реактивация инфекции у иммуносупрессированных больных. Наиболее часто встречается между 20 и 40 годами, но его так же можно наблюдать у подростков, детей и даже новорожденных. Типичный ЦМВ-мононуклеоз характеризуется продолжительной лихорадкой, длительным субфебрилитетом, недомоганием продолжительностью от 1 до 4 недель, умеренным увеличением лимфоузлов, печени и селезенки, тонзилофарингитом, периферическим лимфоцитозом и/или появлением атипичных лимфоцитов в сроки более поздние, чем при ЭБВ-мононуклеозе, небольшим увеличением печеночных ферментов. У некоторых больных наблюдаются катаральные явления со стороны верхних дыхательных путей, гастроинтестинальные расстройства, головная боль, миалгии, артралгии, сиалоаденит, панкреатит. В отличие от ЭБВ-мононуклеоза при ЦМВ-мононклеозе не наблюдается продукции гетерофильных антител. Подобно ЭБВ-мононуклеозу, ЦМВ-мононуклеоз может ассоциироваться с сыпью после назначения ампициллина; ускорением СОЭ; поликлональной гипергаммаглобулинемией; продукцией других антител, таких как ревматоидный фактор, холодовые агглютинины и антинуклеарные антитела. Осложнения при ЦМВ- мононуклеозе редки, но возможна интерстициальная пневмония, перикардит, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, гемофагоцитарный синдром, артриты, пятнисто-папулёзные сыпи, надпочечниковая недостаточность, разрыв селезенки, язвенный колит, проктит, Guillain-Barre синдром, менингоэнцефалит. Описан тяжелый желтушный гранулематозный гепатит. В последние годы появляются публикации, посвященные гепатитам ЦМВ-этиологии не только у иммунокомпромитированных лиц, но и у иммунокомпетентных детей и взрослых.

Иммунный ответ к ЦМВ включает как гуморальные, так и клеточные факторы защиты. На раннем этапе развития инфекции, когда вирус еще персистирует внутри клетки, основную функцию иммунного ответа берут на себя неспецифические его компоненты – клетки NK и система интерферонов. Из специфических компонентов наибольшее значение имеет выработка генераций цитотоксических Т-лимфоцитов –CTL в ответ на экспрессию ранних антигенов ЦМВ. У серопозитивных лиц выражен СД4+ и СД8+ Т-клеточный ответ, причём СД8+ цитотоксическим лимфоцитам (СТL) принадлежит главная роль. Отдельные исследователи предполагают, что ЦМВ специфические СД 4 + Т-хелперы необходимы для генерации CL8+ CTL. Замечено, что содержание последних значительно снижается при прогрессировании ЦМВИ. Важность этого звена клеточного ответа также подтверждается массивной выработкой протеинов цитомегаловирусом чтобы избежать узнавания системой CTL.

Гуморальное звено иммунитета не играет значительной роли в защите организма от ЦМВИ. Гуморальный иммунный ответ в основном направлен на основной покровный белок ЦМВ - gВ протеин и способен блокировать внедрение вируса, передачу его от одной клетки к другой и формирование вирусного синтицития.

Этим объясняется трансплацентарная передача вируса плоду от серопозитивной матери, инфицирование плода в процессе родов при попадании к нему вируса с цервиковагинальным секретом и даже передача вируса с грудным молоком, невзирая на пассивные материнские антитела. Кроме того, ЦМВ серопозитивные реципиенты донорских органов могут быть реинфицированы новым штаммом вируса при пересадке трансплантанта, после чего виремия и вирурия сохраняются длительное время, несмотря на наличие высоких титров специфических антител к ЦМВ.

Клинические и лабораторные данные свидетельствуют об иммуносупрессивном действии ЦМВ на организм. У пациентов с ЦМВИ отмечается супрессия антигенстимулированного пула Т-клеток на качественном и количественном уровне, угнетается гуморальное звено иммунитета, развивается вторичный иммунодефицит. ЦМВ вызывает дисфункцию макрофагов, дефицит продукции интерлейкинов, угнетает продукцию интерферона. По повреждающему действию на Т-клетки ЦМВ уступает только ВИЧ. Во внутриутробном периоде вирус может вызывать клональную элиминацию созревающих Т- и В- лимфоцитов, что нарушает развитие иммунного ответа на данный вирус. Преждевременная внутриутробная стимуляция иммунной системы может приводить к поликлональной активации В-лимфоцитов и формированию аутоантител и иммунных комплексов. Это является фоном для развития аутоиммунных и иммунокомплексных заболеваний.

У больных ЦМВ- инфекцией в течение первых 2-3 недель повышаются титры anti-CMV IgM, anti-СMV IgA, anti-CMV IgG, сначала первые два, потом третьи. Anti-CMV IgM и anti- CMV IgA свидетельствуют об остром заболевании. Они остаются в организме обычно 6-12 недель, anti CMV IgM до 18 недель. Аnti CMV IgG выявляются в снижающихся титрах пожизненно.

Высокий титр anti-СMV IgM антител чаще свидетельствует о первичной инфекции, поскольку рецидив ЦМВИ редко дает высокие титры Ig M. Однако не все индивидуумы способны вырабатывать Ig М антитела. У лиц с ослабленным иммунитетом anti-CMV IgM могут не образовываться даже в случае клинически выраженной инфекции. Так же невозможность выявления anti-CMV IgA не свидетельствует об отсутствии острой инфекции или рецидива. При ЦМВМ определяется экскреция вируса с секретами (слюной, мочой и др.) и высокие концентрации антигенов вируса в лейкоцитах крови или вирусной ДНК в крови.

Доказательствами ИМ, как результата реинфекции или обострения латентно текущей ЦМВИ, могут являться: возобновление или возрастание интенсивности экскреции вируса во внешнюю среду; обнаружение в лейкоцитах крови вирусных белков предранней, ранней и поздней стадий репликации, ДНК вируса в секретах в высоких концентрациях; определение anti-CMV IgM и anti-CMV IgA на фоне наличия anti-CMV IgG; минимум четырехкратное повышение уровня anti-CMV IgG в динамике двухкратного обследования с интервалом в 3-4 недели;

Используемые в настоящее время в практическом здравоохранении серологические, вирусологические, молекулярно-биологические, гистологические методы определения маркёров активной ЦМВИ имеют различную ценность в подтверждении манифестной формы болезни. Цель лабораторного подтверждения манифестной ЦМВИ заключается не в установлении самого факта присутствия ЦМВ в организме пациента, на что косвенно указывают АТ класса IgG к вирусу, а в доказательстве этиологической роли ЦМВ в развитии органной патологии. В настоящее время можно считать доказанным, что определение в крови больного специфических антител класса IgM и/или существенного увеличения титров антител класса IgG недостаточно ни для установления факта активной репликации ЦМВИ, ни для подтверждения диагноза манифестной ЦМВИ. Важное диагностическое значение имеет обнаружение вируса (его антигенов или ДНК) в крови. Определение в лейкоцитах крови структурного вирусного антигена (рр 65) говорит об активной вирусной инфекции. Обнаружение вирусных антигенов в биологическом материале считается специфическим и чувствительным методом, доказывающим наличие у больного инфекционно активного вируса. Диагностика внутриутробной ЦМВИ требует одновременного обследования матери и ребенка.