Формы взаимодействия герпесвирусов с организмом хозяина.

Инфекционный процесс может протекать:

1. В острой форме - короткий инкубационный период с последующим развитием характерной клинической картины заболевания и обратной динамикой симптомов;

2. В хронической форме – клинико-лабораторная симптоматика заболевания проявляется в течение длительного времени (более 6 месяцев;

3. В инаппарантной (бессимптомной) форме, когда клинические симптомы болезни не выражены, а инфекция документируется лабораторно (вирусологическими и серологическими методами исследования);

4. В форме медленной вирусной инфекции – длительный инкубационный период (месяцы и годы) и с последующим медленным прогрессирующим течением, с развитием тяжелых клинических симптомов и, в итоге, - смертью больного.

Уникальным биологическим свойством всех ГВ человека является их способность к персистенции и латенции в организме инфицированного человека. Персистенция представляет собой непрерывное и цикличное размножение (репликацию) вируса в инфицированных клетках тропных тканей, что является причиной развития инфекционного процесса. Латенция герпесвирусов клинически себя не проявляет, а диагностируется только при наличии специфических Ig G против вируса (серопозитивность) в невысоких титрах, а сам вирус в этот период в периферической крови не определяется даже таким высокочувствительным методом, как ПЦР. В состоянии латенции нарушается полный цикл репродукции вируса, и он находится в клетках хозяина в виде субвирусных структур.

Широкий тканевый тропизм, способность к персистенции и латенции в организме инфицированного человека обуславливают различные клинические проявления герепесвирусных болезней.

Классификация

Клинических форм заболеваний, обусловленных герпесвирусами

Вирус	Первичная инфекция	Реактивация после латенции
Вирус простого герпеса I типа – ВПГ-1–ВГЧ-1 – HSV-1	Герпес кожи Лабиальный герпес Гингивостоматит Офтальмогерпес Генитальный герпес Неонатальный герпес Энцефалит (редко) Невропатии	Рецидивирующий орально-лобиальный герпес Рецидивирующий аногенитальный герпес Энцефалит Эзофагит, гастрит Гепатит Пневмониты Невропатии
Вирус простого герпеса II типа – ВПГ- 2 –ВГЧ- 2 – HSV-2	Генитально-ректальный герпес Неонатальный герпес Менингоэнцефалит Крестцовый радикулит	Генетальный герпес Менингоэнцефалит Хроническая кожно-слизистая форма
Вирус варицелла-зостер- ВВЗ- вирус герпеса человека 3 типа – ВГЧ-3-VZV	Ветряная оспа	Опоясывающий герпес Постгерпетическая невралгия
Вирус герпеса человека 4 типа – ВГЧ-4- Эпштейна-Барр вирус – ЭБВ- EBV	Инфекционный мононуклеоз Саркома мышц Энцефалит у новорожденных Лимфоидная интерстициальная пневмония у детей	Инфекционный мононуклеоз Гепатит Лимфома Беркитта Назофарингиальная карцинома Волосатая лейкоплакия языка EBV-ассоциированный лимфопролиферативный синдром В-клеточная лимфома Синдром хронической усталости и иммунной депрессии Аутоиммунная патология
Вирус герпеса человека 5 типа – ВГЧ-5-цитомегаловирус- ЦМВ-СMV	Гетерофильно-негативный мононуклеоз Васкулит Неонатальная СMV -инфекция Субклиническая инфекция	Гетерофильно-негативный мононуклеоз СMV- ретинит СMV- гепатит СMV- пневмония СMV- энцефалит СMV- колит/холангит СMV- адреналовая недостаточность Реакция отторжения трансплантата Атеросклероз
Вирус герпеса обезьян В	Летальный энцефаломиелит при инфицировании людей
Вирус герпеса человека 6 типа – ВГЧ-6- HHV-6	Внезапная экзантема у детей Гетерофильно-негативный мононуклеоз Васкулит	Гетерофильно-негативный мононуклеоз Гепатит Лимфопролеферативные заболевания Интерстициальная пневмония у лиц с иммунодефицитом Энцефалит Злокачественные новообразования Синдром хронической усталости и иммунной депрессии Аутоиммунная патология Психозы
Вирус герпеса человека 7 типа – ВГЧ-7- HHV-7	Возможна экзантема у детей	Синдром хронической усталости и иммунной депрессии Заболевания кожи и ЦНС аутоиммунной природы. Рак желудка
Вирус герпеса человека 8 типа – ВГЧ-8- HHV-8	Не известно	Саркома Капоши Неходжкинская В –лимфома Лимфопролеферативное заболевание -болезнь Кастлемана

 

 

Вирус простого герпеса (ВПГ)

(Herpes simplex virus –HSV)

Герпетическая инфекция,вызванная ВПГ - это заболевания с пожизненной персистенцией вирусов в нервных клетках (особенно в нервных ганглиях), характеризующиеся периодическими обострениями с появлением клинических признаков, локализующихся на постоянных для каждого больного «Locus minoris» - глаза, кожа, слизистые.

Это широко распространенные в мире заболевания. Более чем 90% населения планеты являются носителями ВПГ.

Согласно данным ВОЗ, смертность от диссеминированных форм болезни, вызванной ВПГ, составляет 15,8 % и занимает второе место после показателя смертности от гриппа. Заболевания, связанные с ВПГ занимают 35,8 % среди заболеваний вирусной этиологии. Число госпитализированных больных с диагнозом ВПГ-инфекции ежегодно превышает 2,5 млн. человек. К офтальмологам ежегодно обращается свыше 500 тыс. больных с различными формами офтальмогерпеса; ВПГ обуславливает 60% от общего числа поражений роговицы. Больные хроническими герпетическими поражениями кожных покровов, а так же больные генитальным герпесом составляют 1 % от всего населения России. ВПГ- этиология прослеживается у 10 % всех энцефалитов и 20% менингоэнцефалитов на территории нашей страны. Летальность при менингоэнцефалитах ВПГ- этиологии составляет до 80 %.. ВПГ, персистируя в нервных клетках, неизбежно нарушают деятельность как вегетативной, так и ЦНС. При этом нарушается синоптическая передача медиаторов и увеличение свободных радикалов, что может приводить к старческому слабоумию (болезни Альцгеймера), когда развитие деменции наступает за очень короткий срок в 3-6 месяцев.

 

Биология ВПГ.

ВПГ ДНК-содержащий вирус размером 120-300 нм, вирион которого состоит из центрально расположенного плот­ного нуклеотида, белковой капсулы - капсида и наружной обо­лочки, содержащей белки, углеводы, липиды и другие вещества, а в антигенном отношении проявляет сродство с антигенами хозяина. Вирус обладает пантропизмом - он может поражать ко­жу, слизистые, центральную и периферическую нервную систему, печень, эндотелий сосудов, клетки крови (Т-лимфоциты, эритроциты, тромбоциты).

ВПГ, как ДНК-содержащий вирус, может интегриро­ваться в генетический аппарат клетки хозяина и вызывать зло­качественную трансформацию клеток (в последние годы уста­новлена этиологическая и патогенетическая роль ВПГ-2 в воз­никновении рака шейки матки)|.

Геном вируса может интегрироваться с генами некото­рых других вирусов, вызывая их активацию. С другой стороны, развитие ряда вирусных и бактериальных инфекций сопровож­дается активацией латентного герпеса.

ВПГ термолабилен, при нагревании до 50-56°С он инактивируется через 30 минут. При комнатной температуре на кожных покровах и влажных поверхностях разных предметов выживает в течение 1-4 часов. Низкие температуры вирус пере­носит хорошо и при температуре от минус 20°С до минус 70°С сохраняется в жизнеспособном состоянии десятилетиями. Вирус устойчив также к повторному замораживанию и оттаиванию, действию ультразвука и годами может сохраняться в высушен­ном состоянии. Вирус погибает под воздействием ультрафиоле­товых и рентгеновских лучей; он чувствителен к действию спирта и других органических растворителей, протеолитических ферментов, фосфатазы, желчи.

 

Эпидемиология ВПГ.

Источниками инфекции являются больные с различными формами болезней, в том числе и латентной, а так же вирусоносители. Вирус может находиться в крови, слюне, моче (в период вирусемии), везикулярном и вагинальном секрете, кале и т.д. Входные ворота инфекции - поврежденные слизистые глаз, рта, гениталий, кожа.

Пути передачи:

1. Ведущим путем передачи ВПГ-1 является контакт­но-бытовой - прямой контакт через слюну или через посуду, загрязненную слюной носителя вируса; источником заражения детей обычно является один из родителей с активной формой герпеса. Ведущим путем передачи ВПГ-2 у взрослых лиц явля­ется половой.

2. Воздушно-капельный путь, когда вирус из регио­нальных лимфоузлов попадает гематогенно или лимфогенно в различные органы, в том числе и в слюнную железу.

3. Вертикальный путь (от инфицированной матери – плоду). Он наиболее опасен при бессимптом­ной инфекции у матери в предродовый период:

• восходящий путь - вирус проникает в полость матки через цервикальный канал и в 20-30% случаев мо­жет заразить плод;

• трансплацентарное инфицирование плода; встреча­ется в 0,05-20% случаев;

• инфицирование во время родов (контакт с родовы­ми путями); встречается в 40% случаев.

4. Трансфузионный и трансплантационный пути (поскольку при генерализации процесса имеет место вирусемия,
наличие герпеса у донора может привести к инфицированию
реципиента, особенно на фоне применения цитостатиков).

Наибольшее количество заболеваний регистрируется в холодные месяцы, но эпидемий не бывает, хотя могут наблюдаться небольшие вспышки в дошко­льных учреждениях, школах, больницах.

Герпес может быть госпитальной инфекцией, может наблюдаться внутрисемейное распространение инфекции. Ис­точником инфекции в семье может быть не только мать, но и отец. ВПГ-инфекция в орга­низме детей и родителей может протекать как в виде моноинфекции, вызванной ВПГ-1 или ВПГ-2, так и в сочетанной фор­ме, что подтверждается наличием у человека противогерпетических антител одновременно к обоим вирусам.

 

Механизмы персистенции ВПГ.

Известны две альтернативные гипотезы для объясне­ния механизма персистенции ВПГ, которые допускают развитие рецидивов на основе статического или ди­намического состояния вируса.

Согласно первой, вирус находится в клетках паравертебрального сенсорного ганглия в интегрированном или сво­бодном непродуктивном состоянии. Под влиянием "пускового фактора" вирус активируется и перемещается из ганглия по ак­сону периферического нерва в эпителиальные клетки, где реп­лицируется. Дефекты иммунной системы приводят к активации вируса и рецидиву болезни, которые могут возникать на фоне высоких титров антител.

В соответствии с другой (динамической) гипотезой, репродукция и выделение ВПГ из ганглиев происходит посто­янно, но в небольшом количестве. Мигрируя центробежно из ганглия по аксону периферического нерва, вирус достигает эпи­телиальных клеток, но механизмы защиты организма (а также защитные свойства кожи) устраняют микроочаги инфекции, то есть предупреждают клинические проявления инфекции.

Патогенез ВПГ-инфекции.

На поверхности вириона представлены 11 белков, 10 из которых глико-зилированы (gB-gM). Гликопротеины gB, gD и gE взаимодействуют с молекулами рецепторов на наружной мембране клеток-мишеней. После слияния вирусной и клеточной мембран в цитоплазму высво­бождаются белки тегумента, содержащиеся между наружной вирусной оболочкой и капсидом. Один из них VHS, подавляет трансляцию клеточных белков, другой - α-TNF проникает в ядро и инициирует транскрипцию ранних (α) генов ВПГ. Капсиды транспортируются к ядерным порам, где вирусная ДНК высвобождается из капсидов, проникает в ядро и замыкается в кольцо. Белки — продукты трансляции α -генов ВПГ — проникают обратно в ядро и индуцируют синтез белков β-генов (вирусспецифическую ДНК-полимеразу и тимидинкиназу, необходимые для биосинтеза ДНК ВПГ). На этой стадии хроматин деградирует и распределяется вдоль внутренней поверх­ности ядерной мембраны. Ядрышки распадаются, γ -цикл репликации приводит к синтезу структурных белков вирионов (играют важную роль в иммунопатогенезе ГИ) и образованию пустых капсидов, в кото­рые упаковывается вирусная ДНК. Такие капсиды покрываются рецепторным белком. Вирусные гликопротеины и белки тегумента накапливаются в клетке и образуют «выпячивания» на клеточных мембранах. Капсиды, содержащие ДНК и дополнительные белки, прикрепляются к «выпя­чиваниям» и покрываются оболочкой. Сформировавшиеся вирионы аккумулируются в эндоплазматические ретикулумы и транспортиру­ются во внеклеточное пространство.

Основными этапами развития герпетической инфекции являются:

1). первичная инфекция кожи и слизистых;

2).«колонизация» и острая инфек­ция спинальных и церебральных ганглиев, куда вирус попадает из вход­ных ворот инфекции эндоневрально, периневрально, интрааксонально или по шванновским клеткам;

3). установление латентности в ганглиях, когда только вирусная ДНК, находящаяся в ядрах нейронов, свидетельствует о наличии инфекции. По окончании острой фазы инфекции свободный ВПГ более не обнаруживается в чувствительном ганглии. Механизмы, определяющие переход из острой фазы инфекции, когда вирус не удается обнаружить в гомогенатах ганглия, пока не выяс­нены. Этот переход параллелен развитию иммунных факторов: иммун­ная реакция хозяина уменьшает размножение вируса в коже, снимает сигнал и клетки ганглия становятся непермиссивными - устанавлива­ется латентная инфекция.

Обнаружение вируса герпеса в ганглиях людей, перенесших в про­шлом инфекцию ВПГ, говорит о реактивации инфекции, которая может протекать как бессимптомно, так и с развитием поражений слизистых и кожи.

Реактивация ВПГ часто встречается у лиц, получающих иммунодепрессанты после трансплантации органов, при УФ-облучении, стрессе. Активизирующий эффект перечисленных и ряда других факторов не­разрывно связан с нарушением содержания в клетке циклоаденозин-монофосфата (цАМФ), роль которого велика в реализации разнооб­разных внутриклеточных процессов. В инфицированной ВПГ клетке резко снижается количество цАМФ. Нарушение равновесия между клеткой и ВПГ под влиянием провоцирующих факторов приводит к усилению репликации вируса, что клинически проявляется обострени­ем.

Помимо нейрогенного пути распространения герпетической инфекции большое значение имеет гематогенный путь ее распространения в результате выраженного эритротропизма ВПГ, вследствие которого происходит заражение новых клеток. Кроме того, ВПГ тесно взаимодействует с лейкоцитами и даже тромбоцитами. При этом наблюдаются грубые повреждения хромосом и большие скопления антигена ВПГ в лейкоцитах.