Основные правила проведе-ния клинических испытаний

 

Клинические исследования (синоним – клинические испытания) – изучение эффективно-сти и безопасности лекарственных препаратов на людях. Основные правила проведения клинических исследований формировались в течение многих

(GCP надлежащая клиническая практика).

Все исследования проводятся в соответствии с этическими принципами Хельсинской декла-рации. Пациенты включаются в исследование только после подписания добровольного инфор-мированного согласия. Протокол исследования и взаимосвязанные документы рассматриваются независимым этическим комитетом.

 

В клинических исследованиях могут изучаться:

 

• Эффективность и безопасность вновь создан-ного препарата при определенной патологии;

 

• Эффективность и безопасность различных доз и лекарственных форм одного и того же препарата;

 

Безопасность лекарственной терапии

 

 

• Эффективность и безопасность уже зареги-стрированного препарата по новым показа-ниям;

 

• Сравнение эффективности и безопасности уже зарегистрированных препаратов между собой.

 

В соответствии с принципами доказательной медицины, наибольшую ценность представляют рандомизированные, двойные-слепые, плацебо контролируемые исследования. По такому про-токолу проводится большинство клинических ис-следований новых лекарственных средств.

 

Фазы клинических исследований

 

Клинические исследования новых лекарствен-ных препаратов обычно подразделяются на 4 фазы. Каждая фаза представляет собой само-стоятельное исследование. Как правило, процесс внедрения препарата в клиническую практику занимает многие годы. Если проведены успешные клинические исследования I, II и III фазы, пре-парат одобряется для клинического применения регуляторными органами. Исследования IV фазы являются пострегистрационными.

 

До начала клинических исследований прово-дятся многочисленные эксперименты in vitro и на животных.

 

Фаза I

 

Исследования I фазы проводятся на неболь-шой (от 20 до 80 человек) группе здоровых до-бровольцев. Цели исследования I фазы – оценка безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики препарата. Проводятся толь-ко в условиях стационара, под постоянным на-блюдением медицинского персонала. В исследо-ваниях I фазы определяется максимальная доза препарата. При исследовании ряда препаратов (гипогликемических, противоопухолевых, неко-торых психотропных и пр.) исследование первой фазы проводится не у здоровых добровольцев, а сразу в группах пациентов с соответствующей патологией.

 

Фаза II

 

После первоначального подтверждения без-опасности препарата проводятся расширенные исследования по изучению эффективности и без-опасности ЛС у ограниченного контингента, так называемых «здоровых больных».

 

В этот период проводится исследование фар-макокинетики в условиях патологии и длитель-ного приема препарата. Эти исследования про-водятся с участием пациентов, не имеющих зна-чимой сопутствующей патологии. Каждое из них включает десятки, реже сотни больных в зависи-мости от распространенности патологии. Обычно требуется до 10 таких исследований (фазы IIа и

 

 

IIв) для оценки различных режимов дозирования и периодов терапии. Часто на стадии фазы II вы-полняются фармакогенетические исследования.

Фаза III

 

Исследования III фазы представляют собой многоцентровые исследования в больших груп-пах пациентов (300-3000 и более участников, в зависимости от заболевания). Цель исследова-ний III фазы – оценить, насколько эффективна новая терапия по сравнению с существующим «золотым стандартом» или плацебо. Следует от-метить, что в большинстве случаев строго пла-цебо контролируемые исследования у больных с кардиоваскулярной патологией невозможны по этическим соображениям. Контрольная группа пациентов получает стандартное лечение по по-воду изучаемой патологии. Продолжительность таких исследований, как правило, большая.

 

После завершения исследований III фазы пре-парат регистрируется для широкого клиническо-го применения.

 

Фаза IV

 

Исследования IV фазы называются также постмаркетинговыми исследованиями. Основная цель – изучение безопасности терапии в больших группах пациентов. Побочные эффекты, выяв-ленные в ходе исследований IV фазы, могут при-вести к изъятию препарата из продажи.

 

Контроль за проведением

Клинических исследований

Безопасность пациентов, участвующих в клини-ческих исследованиях, обеспечивается нескольки-ми инстанциями. Ответственность за контроль над проведением исследования разделена между спон-сором, врачами-исследователями и независимым этическим комитетом.

 

Спонсор проводит мониторирование клини-ческого исследования; в обязанности мониторов входит проверка соответствия критериям вклю-чения и исключения, тщательности соблюдения протокола исследования, сбор информации о побочных эффектах. Врач-исследователь обязан предоставлять пациенту полную информацию о рисках и выгодах участия в исследовании. Врач исследователь должен быть уверен, что про-водимое лечение не приносит вреда пациенту. Ответственность за выявление побочных эффек-тов терапии лежит на враче-исследователе. В обязанности этического комитета входит защита прав пациентов, принимающих участие в иссле-довании. К расширенным методам контроля кор-ректности проводимых испытаний ЛС относятся аудит (независимый или спонсора) и инспекция

 

(национальная, EMEA, FDA).

 

Рекомендации по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями

 

5. Клинические рекомендации

 

Согласно наиболее распространенному опре-делению, клинические рекомендации (КР) – это систематически разработанные положения, соз-данные для того, чтобы помочь врачу в принятии решений относительно врачебной тактики в опре-деленных клинических ситуациях. Они предлага-ют четкие установки по проведению диагности-ческих и скринирующих тестов, по объему меди-цинской и хирургической помощи, длительности пребывания в стационаре и по другим аспектам клинической практики.

 

Цель рекомендаций – предоставить врачу информацию, позволяющую выбрать наиболее подходящую стратегию ведения пациента с уче-том ее влияния как на исход заболевания, так и на возможный риск медицинских процедур и проводимого лечения. КР позволяют применить в повседневной клинической практике наиболее эффективные и безопасные медицинские техно-логии (в том числе и лекарственную терапию), отказаться от необоснованных вмешательств, заметно повысить качество оказания медицин-ской помощи. Целый ряд проведенных ранее исследований четко показал, что прогноз забо-леваний значительно улучшается в том случае, если врачи используют КР (GRACE, Euro Heart Survey и т.д.). Фактически – это инструмент, по-зволяющий сократить существующий разрыв между рутинной работой клинициста и уровнем современной медицинской науки. К сожалению, как показали исследования Euro Heart Survey, наличие значительного расхождения между ре-альной клинической практикой и выполнением КР сохраняется.

 

Как создаются клинические

рекомендации

В условиях быстрого роста объема медицин-ской информации, количества диагностических и лечебных вмешательств врач должен потратить довольно много времени или иметь специальные навыки для поиска, анализа и применения данной информации на практике. При разработке и соз-дании КР эти сложные этапы уже выполнены их авторами. Качественные КР создаются по опреде-ленной методологии, которая гарантирует их со-временность, достоверность, обобщение и анализ лучшего мирового опыта и знаний, возможность применить их на практике, а также удобство в использовании. Этим они отличаются от традици-онных источников информации (учебники, моно-графии, руководства).

 

Международные требования к клиническим рекомендациям разработаны в 2003 году специ-алистами из Великобритании, Канады, Германии, Греции, Франции, Финляндии и других стран. Среди них – инструмент оценки качества клиниче-

 

ских рекомендаций AGREE (Appraisal of Guidelines Research & Evaluation), методология разработ-

 

ки клинических рекомендаций SING 50 и др. (www.agreecollaboration.org).

 

За рубежом медицинские рекомендации раз-рабатывают профессиональные медицинские общества и научно-исследовательские учрежде-

 

ния (например, в Канаде, США, Великобритании и т.д.). В России разработкой рекомендаций по кардиологии занимается Всероссийское Научное Общество кардиологов, как правило, совместно с ассоциациями специалистов и профессиональны-ми медицинскими обществами.

 

КР должны отвечать следующим требованиям: представлять полную, объективную и хорошо сба-лансированную информацию о преимуществах и ограничениях различных методов и вмешательств. Они должны быть логичными и заслуживающи-ми доверие, и что крайне важно – лишены пред-взятости. Опираясь на самую последнюю научную информацию, КР должны фокусировать внимание врача не на трактовке результатов исследований, а на их практическом использовании.

 

Одним из первых шагов создания КР является определение той области медицины, в которой они будут разрабатываться. Для этого создается рабо-чая группа специалистов и экспертов в данной об-ласти, которая на основе систематических обзоров

 

и литературных источников проводит оценку и ана-лиз имеющейся доказательной базы в отношении вопросов лечения или обследования пациентов. Принимаются во внимание только результаты ме-тодологически грамотно проведенных исследова-ний (применительно к лечебным вмешательствам – результаты РКИ). На основании полученных дан-ных создаются рекомендации в рамках руководств по клинической практике. Окончательным шагом в создании рекомендаций является обсуждение их содержания в рабочей группе, экспертиза, а также обязательное независимое рецензирование КР с целью подтверждения их обоснованности, доход-чивости и применимости в клинической практике. Далее следуют этапы публикации, внедрения, по-лучения обратной связи виде различных отзывов

 

и дальнейшей работы по их улучшению. КР долж-ны регулярно обновляться, обычно это происходит при появлении новых научных данных.

 

В последние десятилетия КР стали неотъемле-мой частью клинической практики. Они служат методологической основой для создания других документов: протоколов ведения больных, стан-дартов оказания медицинской помощи, исполь-зуются для контроля качества медицинской по-мощи, а также в рамках системы непрерывного медицинского образования.

 

5.2. Классы рекомендаций

Все рекомендации подлежат четкой классифика-ции по уровню научных доказательств (таблица 4).

 

Достоинства и недостатки

клинических рекомендаций

Главный аргумент за использование КР состоит в том, что применение достижений современной доказательной медицины в клинической прак-тике способствует улучшению прогноза течения заболеваний, сокращает количество тяжелых и некурабельных клинических ситуаций. Главный недостаток КР – они не достаточно широко ис-пользуются в практике российского здравоохра-

 

Безопасность лекарственной терапии

 

Таблица 4

Класс I	Польза и эффективность диагностического метода или лечебного
вмешательства доказаны и/или общепризнанны
Класс II	Противоречивые данные и/или расхождение мнений по поводу
пользы/эффективности метода лечения
Класс IIa	Имеющиеся данные свидетельствуют о пользе/эффективности
лечебного вмешательства
Класс IIb	Польза/эффективность менее убедительны
	Имеющиеся данные или общее мнение свидетельствуют о том,
Класс III	что лечение бесполезно/не эффективно и в некоторых случаях
	может быть вредным

 

нения. Существуют известные общие трудности переноса результатов РКИ в практику, связанные

 

с несоответствием жестких условий исследований

 

с реальной практикой, как правило, в КР отсут-ствует анализ экономических аспектов рекомен-дованных вмешательств или способов лечения.

 

Потенциальная польза для пациентов –улуч-шение прогноза заболевания, снижение за-болеваемости и смертности, улучшение ка-чества жизни или ее отдельных аспектов. Выполнение КР позволяет оказывать пациен-там идентичный объем медицинской помощи, вне зависимости от того, где и кем они лечатся. КР обращают внимание врачей на необходимость проведения профилактических мероприятий сре-ди населения и групп пациентов высокого риска.

 

Потенциальная польза для врачей –улучшениекачества клинических решений. КР, созданные на основе доказательной медицины помогают сделать выбор в пользу наиболее эффективных методов или способов лечения, обращают внимание врача на методы с недоказанной эффективностью, а также опасные или в целом бесполезные.

 

Потенциальная польза для системы здравоох-ранения КР –основание для повышения эффек-тивности методов лечения (создание стандар-тов медицинской помощи и протоколов ведения пациентов) и рационального финансирования. Выполнение КР позволит сократить сроки госпи-тализации, обеспечить адекватное лечение, ис-ключить выполнение ненужных процедур и т.д.

 

Признавая очевидную пользу КР, нельзя забы-вать и об их ограничениях (по крайней мере, в отношении определенных пациентов).

 

Потенциальные ограничения для пациентов –часто возникают ситуации, когда вмешательство, в целом необходимое для популяции или больных с определенной нозологией, не применимо у кон-кретного пациента.

 

Потенциальные ограничения для врачей –составленные или написанные не соответствую-щим образом КР могут предоставить врачу невер-ную научную информацию, ввести в заблуждение при принятии решения. Даже тогда, когда КР со-ставлены корректно, часто врачи находят их не-приемлемыми или слишком затратными для при-

 

менения. Несоответствие между КР различных научных обществ также может вызывать затруд-нения при выборе метода лечения.

 

Потенциальные ограничения для системы здравоохранения –система здравоохранения истраховые компании могут пострадать при ис-пользовании КР, если увеличат расходы на до-рогостоящие обследования и вмешательства, не приносящие реальную пользу.

 

Следует отметить, что естественная связь между научными исследованиями, написанием КР и использованием их в повседневной практи-ке будет далеко не полной, если не будет четко установлено, в каком объеме используют врачи данные рекомендации. Подобная информация крайне необходима для ответа на вопрос, приво-дит ли выполнение данных КР к улучшению про-гноза заболевания и если да, то в какой мере.

 

В профессиональной жизни врача КР могут играть двоякую роль: их можно использовать и как оправдание врача при предъявлении претен-зий в неадекватности лечения, и как обвинение врача в том, что при выборе тактики лечения он не следовал КР.

 

Юридический статус реко-

Мендаций

КР носят рекомендательный характер и призва-ны помогать врачам принимать правильные клини-ческие решения. В настоящее время юридический статус КР не определен, по крайней мере, в самом названии документа четко обозначено, что это ре-комендации, тем не менее, наиболее очевидные КР с высокой степенью доказательности (т.е. класс I уровень А) фактически должны рассматриваться как обязательные для исполнения. Очевидно, что КР ни коим образом не могут заменить профессиональное и клиническое мышление врача, при этом ответ-ственность за уместность применения КР в условиях специфической клинической ситуации всегда лежит на лечащем враче.

 

В идеале стандарты медицинской помощи и протоколы ведения больных, т.е. документы, на основании которых планируются основные тре-бования к объему и качеству медицинской помо-

 

Рекомендации по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями

 

 

щи в рамках государственных гарантий, должны разрабатываться на основании клинических ре-комендаций, однако это соблюдается далеко не всегда. В соответствии с Федеральным законом РФ «О техническом регулировании» стандарты, как иные документы уровня Минздрава, являются рекомендательными, тем не менее, их необходи-мо исполнять, поскольку выполнение стандартов медицинской помощи учитывается судами в слу-чае возбуждения уголовных дел.

 

Таким образом, КР являются ключом к повы-шению клинической эффективности и созданию государственных программ по улучшению каче-ства оказания медицинской помощи. Их можно

 

 

рассматривать как своеобразный мост между на-учными исследованиями и повседневной практи-кой. Определенные усилия требуется приложить, чтобы повысить их юридическую силу и обеспе-чить более широкое использование. Требуется адаптация многих КР к местным условиям и при-способление стратегий доказательной медицины к различным местным факторам, характерным для лечебного учреждения или типа медицинской практики.

 

На сегодняшний день клинические рекоменда-ции должны рассматриваться как единая стратегия, которая может повысить качество оказываемой па-циентам медицинской помощи.