Фармакологическими свойствами ЛС),

 

такие как ортостатические реакции при на-значении антигипертензивных средств, су-хой кашель при приеме ингибиторов АПФ, проаритмическое действие антиаритмиче-ских препаратов, нарушение проводимости под влиянием бета-адреноблокаторов, тахи-кардия и отеки голеней при применении ди-гидропиридиновых антагонистов кальция).

– Токсические (обычно дозозависимые)

связаны с избирательной токсичностью лекарственных средств в отношении жиз-ненно важных органов. Информация о ток-сичности (гепато-, нефро-, гемато-, нейро-, кардиотоксичности и т.д.) устанавливается в ходе доклинических и клинических испы-таний и вносится в аннотацию на соответ-ствующий препарат. Ее следует учитывать при назначении лекарства пациентам с исходным поражением соответствующих органов и систем.

 

– Аллергические (псевдоаллергичес-

кие) как правило непредсказуемы,хотяизвестны наиболее аллергогенные груп-пы лекарственных средств (беталактам-ные антибиотики) и препараты, развитие аллергии на которые нетипично (бета-адреноблокаторы). Учет исходного аллер-гологического анамнеза пациента позволя-ет минимизировать риск таких реакций.

 

– Идиосинкразия (генетически предопре-деленная аномальная реакция на ле-карственное средство) достаточно редкоеявление с часто неясным механизмом разви-тия. Большого значения в практике кардио-лога не имеет.

 

– Тератогенные и эмбриотоксические.

Изучаются в эксперименте на животных и крайне редко в клинических исследова-ниях. Информация о них чаще получается при ретроспективном анализе или в виде отдельных сообщений. Лечение беремен-ных представлено в соответствующем разделе настоящих рекомендаций.

 

 

– Синдром отмены (рикошета) – ухудше-

ние течения болезни после внезапной отме-ны лекарственного средства

– Лекарственная зависимость – тяжелое пси-

 

хосоматическое состояние, требующее воз-обновления приема лекарственного средства. Характерно для психотропных и наркосодер-жащих препаратов. К лекарственной зависи-мости не относится необходимость постоянно-

 

го приема средств заместительной терапии. Следует отметить, что одни и те же фармаколо-гические эффекты могут как соответствовать зада-чам лечения, так и выступать в качестве нежела-тельных. Например, гипотензия при внутривенной инфузии нитроглицерина при купировании отека легких на фоне гипертонического криза позволя-ет одновременно управляемо снижать артериаль-ное давление. Тот же эффект у пациента с отеком легких и явлениями кардиогенного шока не позво-ляет использовать нитроглицерин. Классический побочный эффект бета-блокаторов – удлинение интервала PQ используется в терапии синдрома LGL, экскреция калия петлевыми салуретиками – для коррекции гиперкалиемии, а венозная вазо-дилятация при применении изосорбид динитрата наряду с ограничением преднагрузки на миокард выступает в качестве причины головной боли. Вышеуказанное мотивирует последний вопрос.

 

Не превышает ли риск развития нежелательных явлений риска от нена-значения пациенту избранного лекар-ственного средства?

 

Соотношение «риск- польза» во многом опре-деляет правомерность выбора лекарственного средства. Так пациенту, перенесшему острый инфаркт миокарда и страдающему хронической обструктивной болезнью легких, необходимо как минимум предпринять попытку назначения селек-тивного БАБ, который не следует назначать паци-енту с ХОБЛ по показанию «артериальная гипер-тензия». Терапия ингибиторами АПФ обязательна для пациентов с хронической сердечной недоста-точностью даже на фоне умеренной гипотонии, но является всего лишь дополнительным средст-вом в лечении хронической ИБС. Несмотря на абсолютную пользу антиагрегантов во вторич-ной профилактике ИБС, от их приема вынужде-ны воздерживаться пациенты с потенциально высоким риском кровотечения.

 

Таким образом, первичный выбор препарата моти-вируется рядом обстоятельств. Они могут быть све-дены в некие алгоритмы выбора лекарственного средства, один из которых представлен в насто-ящих рекомендациях. В фундаментальных руко-водствах по клинической фармакологии эти алго-ритмы детализированы в еще большей степени, представлены в виде своеобразных развернутых шагов и, тем не менее, не способны предусмотреть всех реально встречающихся ситуаций. Поэтому клиническое мышление врача, его опыт должны на-кладываться на все существующие рекомендации и превалировать в принятии решения. Лечение кон-кретного пациента это всегда очередной «клини-ческий эксперимент», часто не укладывающийся в рамки самых подробных рекомендаций.

 

Принципы рациональной фармакотерапии

 

 

Резистентность к лекар-ственным препаратам, развитие привыкания, синдром отмены

 

Привыкание к препаратам

 

Под привыканием, или толерантностью, в фармакологии понимают потерю или ослабле-ние эффекта препарата во время его регулярного применения. Привыкание – достаточно распро-страненное явление. Хорошо известно, что при-выкание развивается к некоторым аналгетикам, барбитуратам, слабительным, алкоголю.

 

Привыкание всегда следует отличать от ухудше-ния эффекта препарата, связанного с изменением течения самого заболевания. Из использующихся в настоящее время препаратов в кардиологии при-выкание наиболее типично для нитратов. Если эти препараты назначать постоянно, пытаясь добиться их действия в течение всех 24-х часов, то их эффект начинает постепенно ослабевать. Степень развития толерантности к нитратам подвержена значитель-ной индивидуальной вариабельности. Показано, что при регулярном приеме обычных таблеток изосор-бида динитрата (нитросорбида) по 10-30 мг 4 раза в день в течение 6 недель при стабильной стенокар-дии напряжения у части больных (примерно у 20%) к концу этого срока эффект может полностью исче-зать (развитие полной толерантности к препарату),

 

у части больных эффект ослабевает, но остается клинически значимым, у части больных (примерно

 

у 40%) признаков ослабления эффекта препарата не отмечается.

 

Различий в развитии привыкания к разным пре-паратам из группы нитратов – нитроглицерину, изосорбида динитрату, изосорбид-5-мононитрату нет. Лишь к молсидомину (нитратоподобному препарату) привыкание развивается в меньшей степени, поскольку для реализации действия этого препарата не требуется наличия SH-групп (именно их дефицит, возникающий при регуляр-ном лечении нитратами, является одним из веду-щих, но не единственным механизмом развития толерантности).

 

Развитие привыкания к нитратам в значитель-ной степени зависит от того, как назначаются эти препараты. Известно, что если в течение суток создаются периоды, свободные от действия нитра-

 

та (так называемые «nitrate-free periods»), то риск развития привыкания значительно меньше, чем в тех случаях, когда нитрат присутствует в крови постоянно. Поэтому одним из основных способов уменьшения риска развития привыкания к нитра-там является их назначение прерывистым спосо-бом, создавая в течение суток период, свободный от действия нитрата. Продолжительность такого периода должна быть не менее 6-8 ч. Поэтому ле-карственные формы умеренно пролонгированного действия назначают 2-3 раза в день в утреннее и дневное время, и не назначают их вечером и на ночь, а лекарственные формы значительно про-лонгированного действия – только утром.

 

Прерывистый способ назначения нитратов имеет ряд существенных недостатков. Во-первых, он не обеспечивает профилактики приступов сте-нокардии в течение 24 часов и, следовательно,

 

 

неприменим у больных с частыми приступами стенокардии. Во-вторых, при его использова-нии вполне реально появление синдрома отмены нитратов, возникающего в ответ на резкий спад концентрации препарата в крови. Последнее наиболее вероятно при снятии с кожи трансдер-мальных лекарственных форм нитроглицерина. Лекарственные формы нитратов, не дающие рез-кого спада концентрации в крови, соответствен-но, менее вероятно вызавают синдром отмены.

 

Для того, чтобы максимально реализовать тера-певтические свойства нитратов и снизить риск не-желательных и побочных эффектов, их назначают дифференцированно, с учетом тяжести ИБС и осо-бенностей ее течения. Основной принцип диффе-ренцированного назначения нитратов – создание условий для нахождения препарата в крови лишь тогда, когда есть риск возникновения ишемии ми-окарда. Поэтому при нетяжелой стенокардии (1-2 функционального класса) нитраты целесообразно использовать лишь в виде лекарственных форм короткого действия (в первую очередь аэрозо-лей), рекомендуя принимать их перед предпола-гаемой физической нагрузкой. При более тяжелом течении стенокардии (3-й функциональный класс) нитраты назначают таким образом, чтобы обе-спечить их терапевтическое действие в дневное время, для этой цели лучше всего использовать лекарственные формы значительно пролонгиро-ванного действия.