Доказанность действия различных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при различных заболеваниях

Заболевания	Препараты
Артериальная гипертония (собственно	Все представители класса
антигипертензивный эффект)
Хроническая сердечная недостаточность	эналаприл, каптоприл, лизиноприл
Острая стадия инфаркта миокарда (менее 2	каптоприл, лизиноприл, зофеноприл
суток)
Перенесенный инфаркт миокарда	каптоприл, эналаприл, лизиноприл,
зофеноприл, рамиприл, трандолаприл
Хроническая ишемическая болезнь сердца	рамиприл, периндоприл

 

	Таблица 6
Доказанность действия различных бета-блокаторов
при различных заболеваниях
Заболевания	Препараты
Перенесенный инфаркт миокарда	Метопролол (любые лекарственные формы),
карведилол, пропранолол.
Стабильная стенокардия напряжения	Все представители класса
(антиангинальное действие)
Хроническая сердечная недостаточность	Метопролола сукцинат продленного действия,
бисопролол, карведилол, небиволол*

* действие небиволола продемонстрировано лишь в 1 РКИ (уровень доказательства В).

 

Рекомендации по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями

 

Примеры рандомизированных контролируемых исследований по изучению кли-нической эквивалентности оригинальных препаратов и препаратов-дженериков.

 

Приложение 2

 

Пример исследования, выявившего неполную клиническую эквивалентность оригинального препарата и дженерика

 

Название:изучение клинической эквивалент-ности двух препаратов бисопролола у больных АГ I и II степени.

 

Протокол:Открытое,перекрестное,рандо-мизированное сравнительное исследование по изучению эффективности и переносимости двух препаратов бисопролола – оригинального Конкор

 

(компания NYCOMED, Merck KGaA, Германия)

 

и Бисогамма (компания WORWAG PHARMA GmbH&Co, Германия).

 

Материалы и методы: включены32боль-

 

ных (15 мужчин и 17 женщин) с АГ: 66% с АГ I ст. и 34% - II ст.; ср. возраст - 60 лет. Длительность АГ в среднем 17,9 лет. Большая часть пациентов имели средний и высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. После 2-х недельного периода отмены гипотензивной терапии («период отмывания») назначали 5 мг оригинального бисо-пролола или его дженерика. Последовательность назначения определялась путем рандомиза-ции. Через 2 недели терапии при недостаточном антигипертензивном эффекте доза препарата увеличивалась до 10 мг/сут. При выраженной брадикардии (ЧСС<55 уд/мин) или возникно-вении нарушений проводимости (АВ блокада 1-2 ст.) вместо увеличения дозы бисопролола добавляли 12,5-25 мг гидрохлортиазида (ГХТ). После окончания 1-го этапа пациенту отменяли на 2 недели исследуемые препараты, после чего начинался 2-й этап исследования.

 

Результаты:

 

Две недели терапии оригинальным бисопроло-лом и его дженериком приводили к достоверному снижению САД, ДАД и ЧСС(АД=18,8±8,9/8,5±8,6

мм рт.ст. и 10,1±10,3/7,1±7,2 мм рт.ст. и

ЧСС=9,9±13,7 и 9,3±9,4 уд/мин соответственно). Целевого уровня САД достигли 62,5% больных

 

в группе Конкора и 43,7% в группе Бисогаммы, ДАД - 71,9% и 62,5%, соответственно.

 

При приеме увеличенной дозы бисопролола или при добавлениеи ГХТ отмечалась тенденция к дополнительному снижению уровня АД в группе Конкора - САД на 5,1±7,4 мм рт.ст. (p<0,09) и Бисогаммы - САД на 5,2±7,9 мм рт.ст. (p<0,06). После 4-х недель терапии целевого уровня САД достигли 90,1% больных в группе оригинального бисопролола и 75% в группе дженерика; ДАД - 96,9% и 84,4% соответственно.

 

Монотерапия Конкором оказалась эффек-тивна в 84,4% и Бисогаммой - в 62% слу-чаев (для межгруппового различия p<0,05). Целевого уровня САД и ДАД в результате 6 недель терапии достигли 96,9% больных в обе-их группах.

 

Средняя доза оригинального бисопролола на за-вершающем визите составила 6,5 мг/сут, а гене-рического - 7,2 мг/сут. Различий в переносимо-сти двух препаратов бисопролола выявлено не было.

 

Заключение

 

Таким образом, для обеспечения одинакового антигипертензивного эффекта в двух группах по-требовались большие дозы бисопролола и ГХТ у больных, принимавших генерический препарат (достоверность различий по частоте назначения ГХТ и его средней дозы 0,04).

 

Проведенное сравнение двух препаратов би-сопролола – оригинального и дженерика у боль-ных АГ выявило большую эффективность первого при одинаковой их переносимости (Рис. 1).

 

Публикации: Толпыгина С.Н.,МарцевичС.Ю., Шилова Е. В. «Сравнительное изучение эффективности и переносимости оригинального препарата бисопролола и его генерика у боль-ных АГ 1-2ст.» Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2007 №3:15-21.

 

Рис.1. Частота достижения целевого уровня АД

 

Приложения

 

Приложение 3

 

Пример исследования, выявившего клиническую эквивалентность оригинального препарата (в двух лекарственных формах)

И препарата-дженерика

 

Название: Изучение терапевтической эквива-лентности дженерика индапамида в сравнении с обычной и ретардированной лекарственной фор-мой оригинального препарата у больных с арте-риальной гипертонией I-II степени.

 

Протокол: Открытое,перекрестное,рандоми-зированное исследование (см. схему) для сравни-тельной оценки терапевтической эквивалентно-сти препарата Индап с оригинальным препаратом Арифон, представленного как в обычной, так и в ретардированной лекарственной форме.

 

Материал и методы:После периода отменыантигипертензивной терапии продолжительно-стью до 14 дней пациенту назначался один из изучаемых препаратов: либо Индап 2,5 мг/сут, либо Арифон 2,5 мг/ сут, либо Арифон ретард 1,5 мг/сут, порядок назначения препаратов определялся путем рандомизации. Если через 3 недели регистрировалось АД выше 140/90 мм рт. ст. к терапии добавлялся лизиноприл в дозе 10 мг/сут. Следующий визит проводился через 3 недели. На каждом визите оценивалась эффек-тивность и переносимость терапии. После оче-редного периода отмены антигипертензивной терапии проводился второй аналогичный курс уже с другим изучаемым препаратом индапами-да, который также определялся рандомизацией. Все визиты в клинику и процедуры осуществля-лись по аналогичной схеме. Рандомизация была проведена таким образом, что все пациенты прошли лечение Индапом, препаратом сравне-ния у одной половины пациентов был Арифон, а у другой – Арифон ретард. Было включено 64 пациента: из них - 17 (26,6%) мужчин и 47 (73,4%) женщин, средний возраст составил 57,8

 

± 9,8 года. Группы пациентов, сформированные на основании проведенной рандомизации, были сопоставимы по основным демографическим и клиническим показателям.

 

Результаты:Через три недели терапии изу-чаемыми препаратами индапамида отмечалось достоверное снижение как САД, так и ДАД, раз-личия между группами были недостоверными. Добавление ингибитора АПФ лизиноприла в дозе 10 мг/сут приводило к дополнительному сниже-нию АД. В среднем отмечалась тенденция к более выраженному эффекту Арифона, однако разли-чия между всеми препаратами индапамида были статистически не значимыми. В ходе исследова-ния заметного влияния препаратов на ЧСС выяв-лено не было. Индивидуальный анализ (достиже-ние целевых цифр АД) выявил тенденцию к более выраженному эффекту Арифона в сравнении с Арифоном ретард и Индапом, при этом различия между препаратами не носили статистически зна-чимого характера (таблица 1). Все зарегистриро-ванные во время исследования побочные явле-ния перечислены в таблице 2. Достоверных отли-чий в отношении регистрации побочных явлений и, следовательно, переносимости и безопасности терапии изучаемыми препаратами индапамида выявлено не было (p>0,05).

 

Заключение

 

Результаты данного исследования показали, что достоверных различий в антигипертензивном эффекте трех исследуемых препаратов (Индап, Арифон, Арифон ретард) не было выявлено. Достоверных отличий в регистрации побочных явлений и, следовательно, переносимости и без-опасности терапии изучаемыми препаратами ин-дапамида выявлено не было (р>0,05)

 

Публикации:Кутишенко Н.П.,Якусевич В.В.,Деев А.Д., Марцевич С.Ю. Оценка терапевтиче-ской эквивалентности оригинального индапамида и индапамида – дженерика у больных артериаль-ной гипертонией с помощью рандомизированого, перекрестного исследования. Рациональная фар-макотерапия в кардиологии. 2007; 2(3): с.26-30.

 

Рекомендации по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями

 

Таблица 1

 

Эффективность моно- и комбинированной терапии. Достижение «целевого» уровня АД (%)

препарат	Индап	Арифон	Арифон-ретард
Монотерапия	50,0	54,5	46,7
Комбинированная терапия	82,8	87,5	76,7

 

Таблица 2

 

Частота побочных явлений

Побочный эффект	Арифон	Арифон -ретард	Индап
(n=32)	(n=31)	(n=62)
Тошнота
Рвота
Головокружение
Головная боль
Сердцебиение
Слабость
Сыпь
Сухость во рту
Снижение АД
Диарея
Дизурия
ВСЕГО: 16	4 (12,5%)	2 (6,5%)	10 (16,1%)

 

Приложения

 

Приложение 4

 

Пример исследования, позволившего сопоставить данные фармакокинетики и клинические данные оригинального препарата и дженерика

 

Название:изучение клинической и фармако-кинетической эквивалентности оригинального и дженерического препаратов карведилола у боль-ных артериальной гипертонией I-II степени.

 

Протокол:двойное-слепое,рандомизирован-ное, перекрестное исследование по изучению клинической и фармакокинетической эквива-лентности оригинального препарата карведилола (Дилатренд, «Хоффманн - Ля Рош», Швейцария) и его дженерика (Ведикардол, ОАО «Синтез», Россия) у больных АГ I-II степени.

 

Материалы и методы:В исследование вклю-чено 30 пациентов (8 мужчин и 22 женщины) с АГ I

 

ст. (3,3%), с АГ II ст. (96,7%) в возрасте от 34 до 83

 

лет (ср. возраст - 57 лет). После 2-х недельной отме-ны гипотензивной терапии назначали оригинальный карведилол или его дженерик в дозе 12,5 мг 2 раза в сутки. При недостаточном антигипертензивном эффекте через 2 недели дозу препарата увеличи-вали до 25 мг 2 раза в сутки. При неэффективности монотерапии добавляли гидрохлортиазид 25 мг в сутки. Продолжительность курса – 6 недель. Через 2 недели после отмены первого изучаемого препа-рата проводился второй аналогичный курс терапии с другим изучаемым препаратом. На всех визитах непосредственно перед приемом и через 2 часа по-сле приема препарата измеряли АД и ЧСС, пово-дили забор крови для определения концентрации карведилола в плазме крови. Концентрацию карве-дилола определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с флуоресцентным де-тектированием.

 

Результаты:Завершили исследование–20 пациентов, выбыли из исследования – 10 пациентов (7 - по поводу нежелательных яв-лений (НЯ), 3 – из-за нарушения протокола/ отказа). Оба препарата создают одинаковый уровень лекарственного вещества в крови больных, обеспечивающий достоверное сниже-ние АД по сравнению с исходными значениями. Целевого уровня АД (<140/90 мм рт.ст.) после 6 недель терапии достигли 80% пациентов в группе Ведикардола и 75% пациентов в груп-пе Дилатренда, добавление гидрохлортиазида потребовалось у 30% больных, принимавших Ведикардол и у 25%, принимавших Дилатренд. Влияние на ЧСС было более выраженным у Дилатренда по сравнению с Ведикардолом, однако отрицательный хронотропный эффект обоих изучаемых препаратов был незначитель-ный. По частоте и выраженности НЯ препараты значимо не отличались.

 

Заключение

 

Таким образом, исследование показало, что Ведикардол помимо фармакокинетической экви-валентности терапевтически эквивалентен ориги-нальному препарату Дилатренд.

 

Публикации:Е.И.Бамбышева,С.Н.Толпыгина,Д.Ф. Гуранда, И.Е. Колтунов, В.Г. Белолипецкая, С.Ю Марцевич. РФК 2008, №3:39-44. Изучение клинической и фармакокинетической эквивалент-ности оригинального и генерического препаратов карведилола у больных артериальной гипертензи-ей 1-2ст.

 

Рекомендации по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями

 

Таблица 1

 

Динамика концентрации карведилола в плазме крови на фоне приема карведилола, M±Std (в скобках средняя доза препарата на визите, n=20)

	До приема препарата		Через 2 ч после приема препарата
2 недели		4 недели		6 недель	2 недели	4 недели	6 недель

 

концентрация карведилола при приеме Ведикардола (нг/мл)

 

8,5±5,7	12,3±12,8	12,0±9,5	16,1±11,3	19,5±16,4	22,3±26,9
(12,5)	(20,0)	(20,6)

 

концентрация карведилола при приеме Дилатренда (нг/мл)

 

7,7±6,2	9,5±8,8	13,5±14,1	23,0±22,4	32,6±28,4	18,4±17,8
(12,5)	(19,4)	(20,0)
					Таблица 2

 

Средние значения АД до и через 2 часа после приема очередной дозы препарата, M±Std (n=20)

АД, мм		Ведикардол			Дилатренд
рт.ст.	исходно	2 недели	4 недели	6 недель	исходно	2 недели	4 недели	6 недель
САД	151,0±11,7	142,4±14,0	137,0±12,5	133,3±10,9	153,3±12,1	142,7±13,9	139,0±14,1	132,6±9,1
до приема	*	*	*		*		*
САД че-	135,2±14,8	129,6±11,6	126,4±11,4	124,8±9,6	136,3±14,4	132,2±11,1	125,4±10,1	124,3±6,6
рез 2ч	^	^	^	^	^		*	*
ДАД	92,2±6,8	89,3±11,2	87,1±8,8	83,8±9,6	92,0±8,4	88,3±9,0	85,4±10,6	82,0±7,6
до приема			*	*		*	*	*
ДАД че-	83,7±8,1	81,3±9,5	79,5±8,1	79,2±6,8	85,1±10,0	82,2±10,1	78,2±9,3	78,0±8,1
рез 2ч	^		^		^	^	^*	^*

 

(* - p<0,05 в сравнении с исходным значением до начала активного лечения,

^ - p<0,01 в сравнении со значением до приема очередной дозы на соответствующем визите)

 

Таблица 3

 

Средние значения ЧСС до и через 2 часа после приема очередной дозы препарата на фоне терапии, M±Std (n=20)

ЧСС,		Ведикардол			Дилатренд
уд/мин	исходно	2 недели	4 недели	6 недель	исходно	2 недели	4 недели	6 недель
ЧСС	71,0±8,2	67,9±9,0	67,6±7,4	68,1±8,1	74,6±11,7	71,2±9,4	69,3±9,5	67,1±7,5
до приема		*	*
ЧСС через 2ч	69,8±6,9	65,5±9,5	65,6±7,1	67,1±8,6	74,6±10,9	67,9±9,9	66,4±7,7	65,7±7,9
^	*	*^	*	*^

 

(* - p<0,01 в сравнении с исходным значением до начала активного лечения,

^ - p<0,05 в сравнении со значением до приема очередной дозы на соответствующем визите)

 

Приложения

 

Приложение 5

 

Пример исследования, выявившего при клинической эквивалентности несоответствие по безопасности оригинального препарата и дженерика

 

Название:Сравнительное изучение комбини-	Результаты:После6-ти недельной терапии
РГ средний уровень систолического АД (САД)
рованных препаратов эналаприла малеата и ги-
дрохлоротиазида у больных артериальной гипер-	снизился на 21,8 мм рт ст по сравнению с исхо-
тонией I и II степени.	дным, после 6-недельной терапии КР – на 23,8
мм рт ст. Средний уровень диастолического АД
Протокол:Рандомизированное,открытое,	(ДАД) снизился на 10,8 и 13,5 мм рт ст соответ-
ственно (различия между препаратами по влия-
перекрестное исследование по изучению эффек-
тивности и безопасности нового комбинирован-	нию на АД статистически незначимы). При комби-
ного препарата «Рениприла ГТ», содержащего	нированном лечении с использованием РГ у 74%
эналаприла малеат и гидрохлоротиазид, в срав-	пациентов с АГ удалось достичь целевого уровня
нении с оригинальным комбинированным препа-	АД, при применении комбинированной терапии с
ратом с теми же действующими веществами «Ко-	КР снижение АД<140/90 мм рт ст наблюдалось у
ренитеком».		64% больных (табл. 1). Во время лечения РГ за-
	регистрировано больше побочных эффектов, чем
Материал и методы:в исследовании уча-	при приеме КР (р=0,03), однако большинство из
ствовало 30 человек – 11 мужчин и 19 женщин,	них были слабой или умеренной степени выра-
страдающих АГ I	и II степени. Перед началом	женности (табл. 2).
исследования всем пациентам отменялась ранее	Заключение
используемая гипотензивная терапия на 10-14
Комбинированный препарат эналаприла мале-
дней. Каждый из пациентов поочередно проходил
ата и гидрохлоротиазида – Рениприл ГТ является
6-недельное лечение Рениприлом ГТ (РГ) и Ко-
ренитеком (КР). Эффективность гипотензивной	эффективным гипотензивным препаратом, обла-
терапии оценивалась во время визитов к врачу	дающий всеми преимуществами комбинирован-
каждые 2 недели на протяжении всего исследо-	ных препаратов и не уступающий по эффектив-
вания. В течение первых двух недель пациенты	ности оригинальному препарату с аналогичными
лечились РГ в дозе 10/12,5 мг/сут, а Ко-ренитеком	компонентами – Ко-Ренитеку.	Выявлено неко-
в дозе 10/6,25 мг/сут. В течение следующих двух	торое несоответствие дженерика оригинальному
недель дозы препаратов удваивались, если не	препарату по профилю безопасности.
достигался целевой уровень АД (<140/90 мм рт	Публикации:Марцевич С.Ю.,Лукина Ю.В.,
ст). При неэффективности удвоенных доз к тера-
Деев А.Д. и соавт. Сравнительное изучение ком-
пии добавлялся Атенолол в дозе 25 мг/сут. После
6-недельного лечения первым рандомизирован-	бинированных препаратов эналаприла	малеата
ным препаратом гипотензивная терапия отменя-	и гидрохлортиазида: «Рениприла ГТ»	и	«Ко-
лась на 7-14 дней и проводился второй курс те-	ренитека» у больных мягкой и умеренной АГ.
рапии с другим изучаемым препаратом.	Рациональная фармакотерапия	в кардиологии;
2005; 3:29-34.
			Таблица 1