Глава V . Психофизиология алкоголизма и наркомании

1. Психофизиология алкоголизма

2. Психофизиология наркомании

3. Психофизиологические исследования в экологии

С древних времен известно, что различные вещества растительно­го и животного происхождения вызывают патологические состояния. В историческом развитии почти каждая культура экспериментирова­ла с растениями, что и привело к накоплению знаний о многих психо­активных ядах, известных сегодня. Важными моментами в древней психофармакологии явилось открытие и использование алкоголя, ко­нопли и опиума в Европе, кофеина, никотина, кокаина в Азии, а также растений — галлюциногенов, таких как мескаль (неколючий, полу­круглый кактус, растущий в Мексике и на юго-западе США) и неко­торых разновидностей грибов. Из мескаля добывали мескалин — гал­люциногенный алкалоидный яд, а из грибов в доколумбовой Америке получали псилоцибин. С развитием психофармакологии в XIX в. свя­зано извлечение сильного болеутоляющего морфина из опиума, вве­дение в дользование закиси азота, эфира и хлороформа и раннее ис­пользование кокаина как стимулятора. В 30-е годы XX в. в качестве психостимулянта начинает использоваться амфетамин. В 1943 г. были открыты галлюциногенные свойства ЛСД.

Каждый сознательный человек слышал о возможных последстви­ях неконтролируемого употребления этих средств: об адской зависи­мости от героина, о риске передозировки, об опасностях состояния алкогольного опьянения, об умственной деградации человека, упо­требляющего алкоголь и наркотики, о повышении вероятности забо­левания раком при курении. И тем не менее люди продолжают упо­треблять психотропные средства. Причины употребления этих веществ самые разные: одни применяют их как болеутоляющие сред­ства, другие — в качестве снотворного, третьи — как стимулирующие средства, чтобы взбодрить себя, но многие — для того, чтобы хотя бы на время изменить себя, создать состояние внутреннего благополучия, которое помогает им пережить трудности жизни. Табак, кофе, алко-

314

Глава V Психофизиотогия алкоголизма и наркомании

Психофизиология алкоголизма

315

 

голь — это самые распространенные психотропные вещества, чаще всего употребляемые людьми. Однако широко используются также ма­рихуана, гашиш, ЛСД, мескалин, амфетамины, кокаин и даже героин.

Любое вещество такого рода воздействует на головной мозг, либо ускоряя передачу сенсорных сигналов, либо ее блокируя или видоиз­меняя, либо мешая некоторым нервным центрам нормально выпол­нять свою функцию. Теперь известно, что механизмы действия нарко­тических веществ связаны с изменениями взаимодействия в работе разных медиаторных систем мозга. Основа действия наркотических веществ, как правило, в конкуренции за места на рецепторах, чувстви­тельных к определенным видам медиаторов — веществ, ответственных за синаптическую передачу сигналов от одного нейрона к другому. Отсюда и изменения в приеме, передаче и обработке информации. Не­которые психотропные агенты фактически способны заменять эти нейромедиаторы, вызывая более значительные или просто качествен­но иные эффекты; другие блокируют выделение медиаторов; третьи, наоборот, ускоряют или настолько изменяют передачу сигналов, что мозг вскоре утрачивает способность их анализировать. Современные нейрофизиологические и психофизиологические исследования дают возможность достаточно ярко представить те драматические события, которые разворачиваются в нашем мозге после приема различных наркотических веществ.

1. Психофизиология алкоголизма

В ряду веществ-убийц самым распространенным является алко­голь. Алкоголизм — хроническая и обычно прогрессирующая болезнь, включающая чрезмерное влечение к употреблению этилового спирта (этанола) в любой форме — как в виде общеизвестных алкогольных напитков, так и в виде компонента, входящего в состав других ве­ществ. Причина алкоголизма кроется в комбинации целого ряда пси­хологических, физиологических, социальных и генетических факто­ров. Для него характерна эмоциональная и часто физическая зависи­мость, он часто приводит к повреждению мозга и ранней смерти. Пер­воначальное его действие действительно носит позитивный характер: человек освобождается от некоторых внутренних тормозов, становит­ся шумным и возбужденным, способным иногда сделать такое, на что он, вероятно, никогда бы не отважился в иных обстоятельствах. Одна­ко увеличение дозы алкоголя приводит к снижению активности орга­низма. Способность логически мыслить и принимать верные решения при сильном опьянении снижается до такой степени, что человек вскоре становится неспособным контролировать свое состояние.

Многие не понимают, что алкоголь — это нейродепрессант, т.е. ве­щество, подавляющее нервную систему. Угнетая деятельность дыха­тельных центров ствола мозга, нейродепрессанты уменьшают ^поступ­ление кислорода в мозг, влияя таким образом на его деятельность. Это ведет к плохой координации движений, сбивчивой речи, нечет­кости мышления, а также к прогрессирующему торможению меха­низмов ретикулярной формации, обеспечивающих бодрствование и внимание.

Злоупотребление алкоголем в течение длительного времени при­водит к сильным изменениям в организме: он оказывает прямой седа-тивный и токсический эффект, снимает необходимость заботы о пита­нии и других первостепенных потребностях. В результате для восста­новления нормальной работы организма требуется госпитализация. Результатом алкоголизма являются такие болезни, как язва, цирроз печени и др. Алкоголь повышает свертываемость крови, в результате нарушается снабжение клеток мозга кислородом.

Центральная и периферическая нервная система постоянно трав­мируются. Возникают галлюцинации, затемнение сознания, тремор. Последние симптомы включаются в наиболее серьезный алкогольный синдром — белую горячку, которая может привести к фатальному ис­ходу, несмотря на лечение. Это противоположно отключению, возни­кающему под действием наркотических веществ (таких как героин), которое, хотя и приводит к бедственному положению, все же редко заканчивается смертью. Недавние исследования показали, что посто­янное употребление алкоголя во время беременности является причи­ной ущербности новорожденных детей.

Алкоголизму чаще подвержены мужчины, но употребление алко­голя среди юношей и женщин возрастает с каждым годом. Потребле­ние алкоголя постоянно увеличивается в США, бывших республиках СССР, западноевропейских странах.

Алкоголь влияет на состояние человека и животного. Из исследо­ваний, выполненных на уровне поведения, известно, что при употреб­лении алкоголя происходит ухудшение памяти, способности к распо­знаванию образов различных модальностей. Однако отсутствуют дан­ные о том, что именно лежит в основе подобных нарушений. Каковы конкретные физиологические механизмы, которые обеспечивают это явление? Влияние острого введения этанола на разные формы поведе­ния животных и человека исследуется во многих работах психологи­ческого, нейрофизиологического, клинического, генетического направления. Результаты этих исследований показывают, что этанол обладает определенной избирательностью в отношении не только нервных клеток, осуществляющих реализацию конкретных видов по-

316

Глава V Психофизиология алкоголизма и наркомании

Психофизиология алкоголизма

317

 

ведения, но и в отношении процессов, развивающихся непосредствен­но в нейроне и на его мембране. В частности, показано избирательное действие этанола по отношению к каналам Са-проводимости. Исполь­зование этанола для получения феномена обучения, зависящего от со­стояния (state-dependent learning), также оказывается эффективным методом для анализа процессов, развивающихся на нейроне во время обучения и воспроизведения следа памяти.

Многочисленные опыты, которые выполняются на уровне отдель­ных нервных клеток с целью выяснения конкретных механизмов, как правило, становятся полем действия для биофизиков и биохимиков. Нас же интересуют изменения, которые происходят на макроуровне клетки: существует ли избирательное действие этанола на клетки оп­ределенных структур мозга, как изменяется работа клетки при дейст­вии различных концентраций этанола, как модифицируется ее плас­тичность в разных звеньях ее активности — на уровне процессов, свя­занных с электрогенезом потенциалов действия, с хемочувствитель-ной мембраной, с возможностью ассоциировать различные стимулы, адресованные к разноименным и одноименным мембранам? Именно на эти вопросы мы получаем ответы в опытах на нейронах, находя­щихся в системе, и на изолированных нейронах виноградной улитки, которые в данном случае применяются в качестве биологической мо­дели для исследования механизмов памяти.

Действие этанола на активность нейронов зависит от целого ряда факторов: от дозы, концентрации в крови и ликворе, способа введе­ния, вида наркоза. В экспериментах на кроликах показано, что наибо­лее чувствительны к действию этанола палео- и неокортикальные об­разования, в том числе структуры лимбической системы. Реорганиза­ция активности лимбических структур является существенным зве­ном в механизмах формирования потребности в алкоголе. В одном из опытов исследовали активность нейронов коркового отдела лимби­ческой системы, которая выделяется с морфологической точки зрения богатством связей с другими областями коры и особой стратегической позицией структуры, связывающей неокортикальные области и гип-покамп. В лимбической коре обнаруживается максимальное по срав­нению с другими областями коры количество терминалей, содержа­щих дофамин, нарушение обмена которого играет, по-видимому, клю­чевую роль в патогенезе алкоголизма.

1.1. Нейронные механизмы действия этанола

Информация о клеточных механизмах действия этанола получена в основном в экспериментах на периферических отделах нервной сис-

темы позвоночных или же на препаратах ЦНС беспозвоночных жи­вотных. Из результатов этих опытов можно сделать следующие выво­ды: 1) этанол вызывает специфическое снижение возбудимости ней­ронов, связанное с изменением потенциал-зависимых ионных'прово-димостей, лежащих в основе генерации потенциалов действия (ПД); 2) этанол оказывает непрямые действия на возбудимость, влияя на пассивную проницаемость мембраны; 3) этанол приводит к измене­нию синаптической передачи, влияя на высвобождение медиатора и на мембрано-связанные хеморецепторы. Тем не менее, непонятно, яв­ляется ли действие этанола специфичным для каждого нейрона или же зависит от места, которое занимает в системе данный исследуемый нейрон. Кроме того, неизвестно, какие концентрации этанола непо­средственно воздействуют на ЦНС и какого вида изменения электри­ческой возбудимости и хемочувствительности возникают при дейст­вии этанола на нейроны. Частично ответы на эти вопросы получены в опытах с использованием внутриклеточной регистрации электричес­ких процессов. В качестве стимулов в опытах использовали микроап­пликации ацетилхолина (АХ) и внутриклеточные деполяризацион-ные импульсы электрического тока, вызывающие генерацию ПД и ак­тивацию пейсмекерных потенциалов.

Время пребывания нейронов в этанолсодержащих растворах не превышало 15—60 мин. На фоне стабильного уровня МП обнаружи­лось уменьшение амплитуды исходного ответа на АХ вплоть до пол­ного его исчезновения. Крайне редко проявляется повышение чувст­вительности. Хотя такое увеличение чувствительности в абсолютных единицах не слишком велико — оно составляло 5—7 мВ при исходной амплитуде ответа 12—18 мВ — тем не менее оно существенно для по­нимания механизмов действия этанола на рецепторы мембраны. По­вышение чувствительности обнаружили только для нейронов, имев­ших исходный возбудительный ответ. Обнаружено также изменение знака исходного ответа. У некоторых нейронов инкубация в этанолсо-держащем растворе не вызвала никаких изменений исходного ответа на медиатор. Опыты показывают, что изменение хемочувствительнос­ти зависит от концентрации этанола в физиологическом растворе. Это означает, что при действии одной концентрации эффект может заклю­чаться в повышении хемочувствительности, а при другой — в ее сни­жении вплоть до полного исчезновения. Интересно также то, что наи­более сильно выраженные изменения хемочувствительности могут развиваться не во время действия этанола, а позже, уже после замены этанолсодержащего раствора нормальным.

Устойчивым оказался уровень МП исследованных нейронов. Фак­тически не отмечено случаев изменения МП более, чем на 5 мВ при

318

Глава V Нсихофиэио ioi ня ачкогоиизма и наркомании

1 Психофизиология алко) олиэма

319

 

инкубации нейронов в физиологических растворах, содержащих эта-ноя в концентрациях до 0,1% в течение до 60 мин. Изменения МП обнаружены при инкубации клеток в 1%-ном этанолсодержащем рас­творе При инкубации нейронов в течение менее 60 мин погибает около 30% нейронов, из них 12% — при инкубации в 1%-ном этанолсо­держащем растворе в течение 15 мин. Гибели нейронов предшествует медленная деполяризация.

Сложны и неоднозначны влияния этанола на процессы спайкоге-нерации и состояние пейсмекерного механизма нейронов. В зареги­стрированных нами случаях обнаружено как полное выключение спайкогенерации и пейсмекерной активности, так и явление актива­ции пейсмекерного механизма, приводящее к увеличению числа и амплитуды пейсмекерных колебаний и ПД. Обнаружено постепенное падение амплитуды ПД во время инкубации нейронов в этанолсодер-жащих физиологических растворах. Для анализа явлений, развиваю­щихся при действии этанола, применили метод замещения нормаль­ного физиологического раствора безнатриевым и бескальциевым рас­творами, а также этанолсодержащим безнатриевым и бескальциевым растворами. Результаты показывают, что при действии этанола изме­нения электрогенеза и состояния пейсмекерного механизма отража­ются прежде всего в изменении рисунка ответа на прямое электричес­кое раздражение. Контрольные опыты свидетельствуют, что, если генез ПД определяется в основном ионами Са⁺⁺, то действие этанола приводит к значительным изменениям характера ответа на электри­ческий стимул. Если же ПД оказываются натрийзависимыми, то дей­ствие этанола на структуру ответа выражено в меньшей степени.

На основании проведенных опытов можно предполагать, что каль­циевые и натриевые процессы, обеспечивающие генерацию ПД и ак­тивацию пейсмекерного механизма, имеют разную чувствительность к этанолу. Наиболее высока она у кальциевой системы. Влияя на кальциевую проводимость, этанол не только изменяет структуру отве­та нейрона, но и нарушает генез ПД, тем самым изменяя функцио­нальные возможности нейрона. Опыты, проведенные на изолирован­ных нейронах виноградной улитки, доказали, что действие этанола непосредственно на хемочувствительность и электровозбудимость эф­фективно даже при его концентрации 0,01% в нормальном физиологи­ческом растворе. Влияния на электрическую активность нейронов за­висят от концентрации этанола в окружающем физиологическом рас­творе и различны для разных концентраций. Действие этанола специ­фично для каждого нейрона. Разнонаправленность действия этанола обнаружена не только дня нейронов разных структур мозга, но и для нейронов внутри одной структуры.

Нейронные системы и этанол

Алкоголь — один из самых употребляемых ядов нашего времени, но тем не менее еще мало известно о нейронных механизмах, которые лежат в основе интоксикации и алкогольной зависимости. Опыты, направлен­ные на исследование тонких синаптических и эндонейрональных меха­низмов действия этанола, демонстрируют глобальность изменений в ра­боте клеток после воздействия этого вещества и разнообразие проявле­ний этого влияния. Как же отражается изменение активности нервных клеток на функционировании нейронных систем, опосредующих реали­зацию определенных форм поведения? В создании нейронной системы принимают участие элементы многих структур мозга, которые характе­ризуются различиями метаболических процессов и нейрофункциональ-ных специализаций. Результаты опытов, выполненных на разных уров­нях, показывают, что кроме прямого действия на мембрану нейрона эта­нол, изменяя активность других нейронов, а также практически все этапы метаболизма, оказывает непрямое действие, которое определяется особенностями медиаторных и рецепторных систем, кровоснабжения, связей данной структуры и данного нейрона.

Для сопоставления данных о действии этанола на нейронном и поведенческом уровнях необходимо знать, какова роль соответствую­щих групп нейронов в обеспечении данной формы поведения. В экс­периментах на кроликах, обученных инструментальному пищедобы-вательному поведению, Ю.И. Александров и его коллеги (1990, 1991) выясняли, какие изменения активности нейронов лимбической и мо­торной области коры соответствуют нарушению этого поведения, вы­званному внутрибрюшинным введением 12%-ного раствора этанола в дозе 1 г/кг. В экспериментах на животных, в том числе на кроликах, было показано, что кора мозга относится к структурам, наиболее чув­ствительным к действию этанола. После введения этанола число ак­тивных нейронов и паттерн специализации нейронов моторной коры остается неизменным. Тем не менее набор вовлекающихся в обеспече­ние поведения нейронов моторной коры изменяется за счет вовлече­ния в этот процесс одних клеток и исключения других. Величина от­ношения частоты активации к частоте фона вовлекающихся нейронов возрастает. В моторной коре число активных нейронов после введе­ния этанола не изменялось. Оставался неизменным и паттерн их пове­денческой специализации, ни для одной из групп не было обнаружено внутригрупповых изменений соотношения числа нейронов разных подгрупп. Постоянство паттерна специализации обусловило и неиз­менность «суммарной картины» активности нейронов. После введе-

320

Глава V. Психофизиология алкоголизма и наркомании

1 Психофизиология алкоголизма

321

 

ния этанола количество О-нейронов (это нейроны, имеющие различ­ную поведенческую специализацию, сформированную в обучении), об­наруживаемых в моторной коре, не изменилось. Это позволяет предпо­лагать, что группа О-нейронов не гомогенна. В пользу этого предполо­жения свидетельствует также полученный ранее факт о различной вы­раженности влияния этанола на О-нейроны, лежащие в разных слоях коры. Однако стабильность паттерна специализации и «суммарной картины» активности в моторной коре не означает неизменности со­става нейронов. После введения этанола обнаруживается уменьшение представленности вовлекающихся нейронов в верхних слоях и увели­чение в нижних. Эти изменения являются функциональными, не свя­занными с гибелью нейронов. Результаты опытов, выполненных на кроликах в свободном поведении, показывают избирательное угнетаю­щее влияние этанола на фоновую активность. Это избирательное угне­тение может быть следствием как прямого, так и непрямого влияния этанола. С применением метода ионофореза было показано, что хими­ческая чувствительность спонтанной активности и отдельных фаз вы­званных разрядов у определенных нейронов различается. Такое разли­чие химической чувствительности может быть основой прямого изби­рательного влияния этанола на фоновую активность.

Известно, что лимбические структуры играют существенную роль в процессах формирования зависимости от алкоголя, количество ак­тивных нейронов в лимбической коре животного достоверно умень­шается по сравнению с контролем (введение физиологического рас­твора). Это уменьшение происходит за счет избирательного угнетения активности О-нейронов; абсолютное число Д-нейронов (нейронов, специализированных на ранних этапах индивидуального развития) не изменялось. Можно было сделать вывод, что в этой области мозга ко­личество О-нейронов, специфически чувствительных к действию эта­нола, достоверно превышает количество Д-нейронов. Количество активных нейронов в проходке микроэлектрода по сравнению с кон­трольными опытами уменьшилось на одну треть. Паттерн специали­зации нейронов антеролатеральной моторной коры кроликов в норме характеризуется обратным по сравнению с лимбической корой соот­ношением О-нейронов и остальных групп клеток. О-нейроны состав­ляют в моторной коре незначительное меньшинство.

Паттерн поведенческой специализации нейронов, зарегистриро­ванных в лимбической системе, после введения этанола изменился. Количество нейронов в новых системах, сформированных при обуче­нии животных инструментальному поведению, уменьшилось более чем на 50%, а нейронов, обеспечивающих реализацию поведения, сформированного на предыдущих этапах индивидуального развития,

 

увеличилось с 18% до 36%. В моторной области коры, в отличие от лимбической, после острого введения этанола паттерн поведенческой специализации и число активных нейронов не изменяются. В основе нарушения поведения при остром введении этанола лежит сложная комбинация эффектов этанола, качественно различных для разных об­ластей коры: изменение набора нейронов, вовлекающихся в обеспече­ние поведения; уменьшение числа нейронов, принадлежащих ко вновь сформированным системам; угнетение межсистемных отношений.

Число нейронов, выявляемых в микроэлектродном треке, умень­шается на одну треть. Соотношение же нейронов, участвующих и не участвующих в пищедобывательном поведении, остается постоянным. Это говорит о том, что этанол при остром введении по-разному влияет на нейроны разных специализаций. Процентное содержание нейро­нов, специализированных относительно систем, формируемых на на­чальных и завершающих стадиях обучения, изменяется: первых — возрастает, вторых — падает. Нарушению пищедобывательного пове­дения при остром введении этанола соответствует уменьшение числа активирующихся в поведении нейронов лимбической коры и измене­ние паттерна активности нейронных систем.

Является ли избирательное угнетающее действие этанола на ней­роны новых систем закономерностью, общей для разных видов живот­ных? На крысах было показано, что введение этанола редуцирует имеющуюся в норме зависимость ответов нейронов первичной сома-тосенсорной коры крысы на стимуляцию их рецептивных полей от поведенческого контекста. Особая чувствительность нейронов новых систем может рассматриваться как механизм феноменов, выявляемых при исследовании влияния острого введения этанола на память у людей и животных: этанол действует на использование, приобретение и сохранение нового материала. Действие острого введения этанола на поведенческие акты определяется не только последовательностью их формирования, но и взаимодействием целого ряда факторов.

В основе нарушения воспроизведения приобретенной формы по­ведения может лежать феномен диссоциированных состоянии. Многократно описанное в литературе явление диссоциации может выражаться как в невозможности реализовать в одном состоянии по­ведение, сформированное в другом состоянии, так и в ухудшении ха­рактеристик его реализации. А.А. Азарашвили (1981) выдвинул гипо­тезу, объясняющую феномены диссоциированного обучения: при вве­дении фармакологического вещества формируется «нейронная сеть», отличающаяся от той, которая реализовывала определенное поведе­ние в норме. Факты, полученные в опытах с использованием этанола в ситуации обучения пищедобывательному поведению, подтверждают

21-1015

322

Глава V Психофизиология алкоголизма и наркомании

I

1 Психофизиология алкоголизма

323

 

эту гипотезу. Для достижения результатов при остром введении эта­нола формируется особая система, отличающаяся от исходной по числу и паттерну активности нейронов. Различие сравниваемых ин­теграции, по-видимому, возрастает от более старых к более новым системам. Реализация инструментального пищедобывательного пове­дения в норме и при введении этанола обеспечивается активностью разных наборов нейронов. По-видимому, подобные различия лежат в основе феномена диссоциированного обучения.

Нарушению инструментального пищедобывательного поведения у кроликов под влиянием этанола соответствует уменьшение числа ак­тивных нейронов лимбической коры и изменение паттерна их пове­денческой специализации. Зависимость действия этанола от специа­лизации нейрона проявляется в том, что процентное содержание ней­ронов, обеспечивающих реализацию наиболее новых систем, сформи­рованных при обучении животных инструментальному поведению, уменьшается, а нейронов, обеспечивающих реализацию систем, сфор­мированных на предыдущих этапах индивидуального развития, уве­личивается. Таким образом, результаты исследования показывают, что основное различие во влиянии этанола на активность нейронов в моторной и лимбической областях коры состоит в следующем: после введения этанола число активных нейронов, паттерн поведенческой специализации и уровень активности изменяются в лимбической, но не в моторной коре. Это связано, по-видимому, не только с исходным различием паттернов специализаций нейронов сопоставляемых струк­тур, но и с различием свойств нейронов этих областей, принадлежа­щих к одному и тому же типу поведенческой специализации. Неиз­менность числа активных нейронов и паттерна их специализации не означает, тем не менее, что этанол не влияет на участие нейронов мо­торной коры в обеспечении поведения. В моторной коре, так же как и в лимбической, набор вовлекающихся в обеспечение пищедобыва­тельного поведения нейронов изменяется за счет рекрутации в этот процесс одних клеток и исключения других. Кроме того, значимо из­меняются частотные характеристики импульсной активности вовле­каемых нейронов.

Проведенное сопоставление показывает, что различия между эф­фектами этанола на моторную и лимбическую области коры не просто количественные. Этанол влияет на моторную кору иным образом, чем на лимбическую. Нарушения поведения животных, наблюдаемые при введении этанола, могут иметь в основе комбинацию этих сложных эффектов: изменение набора нейронов, вовлекающихся в процессы пищедобывательного поведения, уменьшение числа активных О-ней-ронов и угнетение межсистемных отношений.

1.3. Постсинаптические механизмы пластичности и этанол

Этанол изменяет воспроизведение заученной формы поведения, и в основе этого лежит искажение межсистемных отношений между различными структурами мозга, нервные клетки которых участвуют в реализации энграммы. Чтобы выяснить, какие именно нейронные процессы изменяются под действием этанола во время обучения, были выполнены опыты, в которых регистрировалась внутриклеточ­ная активность отдельных нейронов во время обучения на фоне дейст­вия этанола. Такие опыты проведены на изолированных нейронах моллюска при концентрации этанола в физиологическом растворе 0,1%. Результаты опытов показали, что при моделировании ситуации привыкания, когда один и тот же стимул применяется много раз до достижения критерия обучения, присутствие этанола может полнос­тью блокировать развитие пластических эффектов. Нарушение плас­тичности затрагивает различные виды ее реализации. Если в норме привыкание было выражено изменением количества потенциалов действия и амплитуды пейсмекерных колебаний, то в присутствии этанола эти изменения могут полностью блокироваться или же заме­щаются противоположным по направлению эффектом — вместо при­выкания развивается фасилитация. После восстановления хемочувст-вительности к нейромедиаторам пластические изменения постсинап-тической мембраны приобретают форму быстро развивающейся де-сенситизации — уже второе или третье применение нейромедиатора становится малоэффективным. Контрольные опыты, в которых произ­водилось изменение ионного состава физиологических растворов, по­казали, что при длительном действии этанола происходит нарушение динамического взаимодействия каналов кальциевой и натриевой про­водимости. Можно предположить, что именно это звено является кри­тичным для искажения пластических перестроек нейронной актив­ности в этанолсодержащих физиологических растворах.

Взаимоотношение активных структур при действии алкоголя и других вызывающих интоксикацию анестетиков показывает, что место действия этих ядов может быть гидрофобным по своей природе, но нет единого мнения о том, являются ли эти места липидными доме­нами, гидрофобными местами белков или же и теми и другими. Один из подходов, направленных на понимание природы действия алкого­ля, заключается в том, чтобы идентифицировать нейрохимические процессы, которые изменяются in vitro при действии умеренных доз этанола. Эти нейрохимические события могли бы представить потен­циальные места действия алкогольной интоксикации, а детальный

21*

324

Глава V Психофизиология а чкоголизыа и наркомании

1 Психофизиология алкоголизма

325

 

нейрохимический анализ позволил бы определить молекулярное вза­имодействие этанола с определенными липидами и протеинами.

Известно, что ионные каналы мозговых мембран чувствительны к действию этанола, но это вовсе не означает, что эти каналы действи­тельно являются местом, ответственным за алкогольную интоксика­цию. Исследование роли ионных каналов в алкогольной интоксика­ции особенно продуктивно при использовании генетических манипу­ляций. Они ценны для алкогольных исследований, потому что объединяют нейрохимические и поведенческие методы анализа. Ин­дивидуальные различия в психологических, биохимических и пове­денческих ответах на фармакологические агенты известны уже в тече­ние многих лет. Результаты экспериментов подтверждают идею о том, что эти врожденные различия в чувствительности к действию ядов связаны как с генетическими факторами, так и с влиянием окружаю­щей среды. Фармакогенетика как раз и пытается выявить вклад гене­тических факторов в это явление. В фармакогенетике применяют спе­циально сформированные группы животных, чтобы отделить генети­ческие и средовые влияния на специфические черты (на фенотип). Это позволяет исследовать биохимические явления, ответственные за генетические различия в чувствительности к ядам.

1.4. Генетические исследования алкоголизма

Исследования генетических механизмов алкоголизма вызывают особый интерес. В научной литературе появилось сообщение о том, что обнаружен специализированный ген, который занимает опреде­ленное место на хромосоме и контролирует развитие одного из видов алкоголизма, реализуя функцию активирования допаминовых рецеп­торов клеток мозга.

Ученые высказали предположение о том, что этот ген может кон­тролировать тяжесть алкоголизма и его медицинские последствия, на­рушая нормальную допаминовую передачу. Это кажется более вероят­ным, чем контроль основной причины заболевания. Допамин — важ­ный нейротрансмиттер, который в норме помогает в регуляции поведе­ния, связанного с поиском удовольствия (pleasure- seeking behavior).

«Мы нашли ген, который скорее модифицирует поведение, но не является причиной алкоголизма», — таково мнение психиатра Э. Но­беля. Он считает, что при продолжении исследований появится много идентифицированных генов, связанных с алкоголизмом. А пока ген допаминового рецептора остается в одиночестве. Группа Э. Нобеля первой сообщила о находке этого гена в ДНК у 24 из 35 алкоголиков и у 7 из 35 неалкоголиков. Все образцы ДНК были взяты из мозговой

 

ткани больных. Исследователи использовали медицинскую регистра­цию и сообщения членов семей, чтобы определить, в какой мере паци­енты соответствуют различным критериям алкоголизма Из_А-за того, что большая часть алкоголиков потерпела поражение при попытках реабилитации и погибла в результате употребления алкоголя, иссле­дователи сделали вывод, что эти люди пострадали именно из-за раз­ных заболеваний.

Результаты другого исследования ставят под сомнение существо­вание гена алкоголизма. Исследователи изучили ДНК 40 алкоголиков и 127 неалкоголиков, включая 62 больных с определенными болезня­ми (фиброз). В обеих группах ген допаминовых рецепторов был иден­тифицирован примерно у трети добровольцев. Ученые взяли интер­вью у всех участников эксперимента, что позволило провести более тщательные диагностирования алкоголизма, чем это было выполнено группой Нобеля.

Но Нобель и Блюм, подвергшие проверке результаты исследова­ний этой группы, обнаружили, что на самом деле полученные факты подтверждают связь между геном допаминовых рецепторов и тяже­лым алкоголизмом. В соответствии с их анализом, проявление гена увеличилось с 25 % в неалкогольном контроле (включая тех пациен­тов с фибромой, которые часто умирали еще до того как разовьется алкоголизм) до 30 % у 20 алкоголиков, которые не имели медицин­ских противопоказаний, и 45% у 20 алкоголиков с медицинскими про­тивопоказаниями, такими как цирроз печени.

Изучение хромосом продолжалось. Были выполнены генетические исследования 43 неалкоголиков, 52 тяжелых алкоголиков (алкоголь­ная зависимость плюс медицинские противопоказания), 44 менее тя­желых алкоголиков (только с симптомом алкогольной зависимости). Ген допаминового рецептора был определен у 21% неалкоголиков, 34 % у тех, кто страдал симптомом алкогольной зависимости, и 63% у паци­ентов с тяжелым алкоголизмом и медицинскими противопоказаниями.

Исследователи провели также биохимический анализ мозга 66 из 70 пациентов. Результаты показали, что у алкоголиков определено значи­тельно меньшее количество мест связывания допаминовых рецепторов, находящихся под контролем гена. Это заставляет предполагать, но пока не утверждать, идею о том, что генетически нарушенную допаминовую активность можно связывать с проявлениями тяжелого алкоголизма.

Эти интригующие исследования призывают к широкомасштабным генетическим изучениям алкоголизма. Широко известно мнение о том, что алкоголизм — болезнь, вызываемая социальными причинами. Полученные генетиками результаты дают возможность иначе посмот­реть на корни этого зла. «Среда — это чудовищно мощный агент в

326

I laua V Психофи ню клия алкошлизма и наркомании

2 Пспхофм иолошя наркомании

327

 

продуцировании алкоголизма Но гены изучать легче,» — так считает Э Нобель, один из исследователей-гене гиков

Существуют разные сп