Геморрагический васкулит (болезнь шенлейна—геноха)

ГРАНУЛЕМАТОЗ ВЕГЕНЕРА

Гранулематоз Вегенера (ГВ) — гранулематозно-некротический васкулит, поражающий мелкие сосуды верхних дыхательных путей, лег­ких и почек. ГВ встречается одинаково часто у мужчин и женщин, сред­ний возраст заболевших составляет 38 — 40 лет.

Этиология и патогенез.Причины возникновения болезни неизвестны. Предполагают роль инфекции в сочетании с измененным иммунным ответом организма. Роль иммунных нарушений подтверждается обнаружением по­вышения в крови IgG и IgM, а также IgE. У части больных обнаруживается ревматоидный фактор (РФ). При активной фазе патологического процесса выявляются аутоантитела к внеядерным компонентам гранулоцитов.

Морфологически обнаруживают деструктивные васкулиты и поли­морфно-клеточные гранулемы с многоядерными клетками. Эти изменения локализуются в верхних дыхательных путях и в легких. Гранулемы могут некротизироваться и распадаться. В почках обнаруживают некротизирую-щий васкулит мелких и средних артерий, фибриноидный некроз с де­струкцией гломерулярных капилляров в сочетании с полиморфно-клеточ­ными инфильтратами, в мезангиуме — отложения иммуноглобулинов и компонентов комплемента.

Клиническая картина.Проявления болезни складываются из призна­ков поражения верхних дыхательных путей, легких и почек, кроме того, наблюдаются общие неспецифические признаки, реже — органные пора­жения.

Принято различать локальный, ограниченный и генерализованный ва­рианты ГВ. При локальном ГВ патологические изменения ограничиваются верхними дыхательными путями. Ограниченный ГВ характеризуется наря­ду с поражением верхних дыхательных путей изменениями в легких. Пора­жение почек при ограниченном варианте не развивается. Генерализованный ГВ протекает с поражением верхних дыхательных путей, легких и почек.

Кроме того, выделяют различные варианты течения болезни. Для ост­рого ГВ характерны короткий период начальных проявлений болезни (не более 1 — 2 мес), бурное прогрессирование патологического процесса с об­разованием множественных инфильтратов в легких и прогрессирующим развитием дыхательной и почечной недостаточности. При отсутствии аде­кватного лечения больные умирают через 5 — 6 мес от момента начала бо­лезни. Рецидивирующее течение наблюдается у большинства больных. Оно характеризуется более длительным начальным этапом болезни (до года и более), в легких выявляют отдельные (не множественные) ин­фильтраты; почечный процесс развивается медленно. При адекватном ле­чении и отсутствии осложнений больные живут 7 — 10 лет. Для этой груп­пы больных характерны рецидивы, возникающие при снижении дозы ле­карств (иммуносупрессоров), неспецифической инфекции, травме и т.д. Хроническое течение встречается редко и характеризуется отсутствием ре­цидивов на протяжении многих лет. Подобное течение свойственно, как правило, локальным вариантам ГВ.

Таким образом, для ГВ характерны чрезвычайная полиморфность проявлений болезни, различный темп появления симптомов и осложне­ний, а также выраженность общих неспецифических проявлений.

На I этапе диагностического поиска следует выявить особенности дебюта болезни, последовательность развертывания симптоматики. Вне зависимости от варианта болезни и особенностей ее течения первыми симптомами обычно являются признаки поражения верхних дыхательных путей; типичны жалобы на сухость в носу, затруднение носового дыхания, носовые кровотечения. Первым признаком болезни может быть гнойный отит, сопровождающийся лихорадкой, плохим самочувствием, артралгия-ми. В 15 — 20 % случаев болезнь дебютирует с поражения легких, что про-

является надсадным кашлем, лихорадкой, иногда кровохарканьем. Среди общих признаков следует отметить лихорадку, при этом эффект от приме­нения антибиотиков отсутствует.

У части больных в начале болезни могут отмечаться артралгии в крупных (реже в мелких) суставах. Возможно развитие артритов (чаще голеностопных и коленных суставов) без развития стойкой деформации.

Распространение патологического процесса на гортань, глотку и тра­хею проявляется охриплостью голоса, болями в горле. Естественно, что в подобных ситуациях возникает предположение прежде всего о банальном (инфекционном) поражении верхних дыхательных путей и легких, однако упорное лечение, в том числе антибиотиками, эффекта не дает. Именно стойкость симптомов, отсутствие эффекта от традиционного лечения в со­четании с лихорадкой позволяют включить в круг диагностического поис­ка и ГВ. Данные анамнеза позволяют выявить (если болезнь длится доста­точно долго) и характер ее течения — с рецидивами, «спокойное» хрони­ческое. В большинстве случаев больным ГВ не ставится правильный диа­гноз, как правило, в анамнезе у больных ГВ фигурируют такие диагнозы, как «рецидивирующая пневмония», то или иное поражение верхних дыха­тельных путей. Однако «нехарактерность» течения предполагаемого ба­нального поражения легких и верхних дыхательных путей может говорить о возможном развитии ГВ, особенно если в анамнезе имеются сведения о выявлявшихся изменениях мочи (протеинурия).

На II этапе диагностического поиска следует стремиться к выяв­лению симптомов, представляющих собой внешнее выражение патологи­ческого процесса. Однако частота тех или иных находок и выраженность симптоматики будут обусловливаться как вариантом течения болезни, на­личием или отсутствием ремиссии, так и степенью генерализации болезни (вовлечение в патологический процесс различных органов и систем).

Так, у части больных могут наблюдаться поражения кожи в виде полиморфной экзантемы, геморрагических и папулезных высыпаний, ло­кализующихся в области крупных суставов (коленные, локтевые), на яго­дицах, бедрах. При поражении слизистых оболочек носа возможно разру­шение хряща и костной ткани носовой перегородки, что обусловливает де­формацию носа («седловидный» нос). Возможно также некротическое по­ражение миндалин.

При поражении легких изменяется аускультативная симптоматика в виде сухих и влажных мелкопузырчатых хрипов, при наличии выпота в плевральной полости выслушивается ослабленное дыхание. Однако все эти изменения достаточно скудны по сравнению с изменениями, выявляе­мыми при рентгенологическом исследовании.

При поражении бронхов различного калибра возможно появление бронхообструктивного синдрома с соответствующими физикальными при­знаками, что в ряде случаев трактуется как проявление бронхиальной астмы (тем более, что в крови больных может выявляться эозинофилия).

К редким симптомам ГВ следует отнести поражение сердца, встречаю­щееся в 15 — 25 % случаев и являющееся исходом васкулита и гранулема-тоза. Могут развиваться миокардит, перикардит. Описаны случаи форми­рования недостаточности митрального или аортального клапана вследст­вие поражения эндокарда. Возможно также развитие коронарита, прояв­ляющегося в виде типичных ангинозных приступов, вплоть до развития острого инфаркта миокарда.

Желудочно-кишечный тракт при ГВ поражается редко (в 5—10 % случаев), что, кроме субъективной симптоматики (боли в животе, анорек-сия), может проявляться желудочно-кишечными кровотечениями. В ост­ром периоде болезни возможно увеличение печени (что также является следствием васкулита).

Несмотря на достаточно частое поражение почек при ГВ — третий
классический признак болезни, артериальная гипертензия нехарактерна.
Однако удлинение жизни больных в связи с успешным лечением обуслов­
ливает появление гипертензии примерно у 20 % больных, при этом по­
вышение АД обычно нерезкое.                             *

Таким образом, данные II этапа диагностического поиска наряду с по­ражением верхних дыхательных путей и легких могут выявить и другие симптомы (при несомненном доминировании первых). Эти данные при со­ответствующих жалобах больного подтверждают мнение врача о правиль­ности предполагаемого диагноза ГВ.

Данные III этапа диагностического поиска имеют решающее зна­чение в диагностике, при этом значимость ЛОР-исследования трудно Пере­оценить. Риноскопия, ларингоскопия, биопсия слизистой оболочки носа выявляют патологические изменения, характерные для ГВ.

При рентгенологическом и рентгенотомографическом исследовании легких выявляются единичные или множественные округлые инфильтра­ты, преимущественно в средних и нижних легочных полях. В некоторых случаях эти изменения могут оставаться в течение многих месяцев, иногда под влиянием иммуносупрессивной терапии они рассасываются. Возможен распад инфильтратов с появлением тонкостенных полостей и уровнем жидкости. При бронхоскопии можно обнаружить диффузный эрозивный бронхит с сужением и рубцовой деформацией бронхов.

При поражении сердца, а также развитии артериальной гипертензии на ЭКГ могут выявляться признаки синдрома гипертрофии левого желу­дочка, а также «ишемические» изменения в виде депрессии сегмента ST. При поражении почек выявляют протеинурию, достигающую 3 г/сут и более, и микрогематурию. Прогрессирование патологического процесса в почках в 50 % случаев заканчивается почечной недостаточностью (падение фильтрации, гиперкреатининемия ).

Специфических лабораторных тестов при ГВ не существует. Измене­ние ряда показателей отражает активность процесса. Увеличение СОЭ в острую фазу болезни отмечается у всех больных, достигая 70 — 80 мм/ч; меньшие величины СОЭ наблюдаются при рецидиве болезни. Лейкоцитоз более 1010⁹/л наблюдается достаточно часто при высокой активности ГВ. У 10 % больных отмечается эозинофилия, достигающая иногда 40 — 60 %. В активной стадии болезни в половине случаев имеется гипохромная ане­мия. Следует отметить, что для ГВ считается типичным гипертромбоцитоз (более 400-10⁹/л), способствующий нарушениям реологических свойств крови и наклонности к тромбообразованию.

Почти постоянно определяется диспротеинемия с гипоальбуминемией и повышением уровня глобулинов. Возможно увеличение IgA наряду с по­вышением IgM, нередко находят увеличение IgE. Ревматоидный фактор (РФ) находят у подавляющего большинства больных, при этом величина титра РФ коррелирует с остротой течения болезни. Обнаружение проти-воядерных антител (АНФ) и LE-клеток нехарактерно. В противополож­ность узелковому периартерииту HbsAg при ГВ не обнаруживают.

При быстропрогрессирующем нефрите показана биопсия почки (обычно обнаруживают некротизирующий гломерулит).

Диагностика.Распознавание ГВ не всегда простая задача. Нет сложностей при наличии классической триады — язвенно-некротическо­го поражения верхних дыхательных путей с деформацией спинки носа, типичных изменений легких и почек. При «легочном дебюте» болезни диагностические трудности возрастают. Поражение почек обычно появ­ляется в развернутый период болезни. Наиболее сложен диагноз при атипическом начале болезни. При начале болезни с отита, поражения глаз, артрита, кожных проявлений, в том числе геморрагических, обяза­телен осмотр больного оториноларингологом для уточнения состояния верхних дыхательных путей, придаточных пузах носа. С момента появ­ления первых симптомов болезни до установления точного диагноза иногда проходит большой промежуток времени, когда больных расцени­вают как страдающих банальным поражением верхних дыхательных путей, пневмонией, бронхиальной астмой, гломерулонефритом, артри­том. Анализ всей клинической картины в совокупности и дифференциро­вание с синдромально сходными заболеваниями позволяет в конце кон­цов поставить правильный диагноз.

ГВ обычно приходится дифференцировать от чисто легочной патоло­гии (стафилококковая пневмония, абсцесс легкого, туберкулез легких, опухоль легких), при генерализованной форме болезни с высокой актив­ностью патологического процесса — с сепсисом. Наконец, при геморраги­ческих поражениях кожи — с геморрагическим васкулитом, а при пораже­нии почек — с гломерулонефритом (обычно быстропрогрессирующим с почечной недостаточностью).

Лечение.Учитывая иммунопатологический характер процесса, следу­ет проводить терапию иммуносупрессорами. В настоящее время использу­ют комбинацию преднизолона и циклофосфана. В активную фазу болезни назначают преднизолон в дозе 40 — 60 мг/сут и циклофосфан (внутривен­но или перорально) в дозе 100 — 200 мг/сут. По достижении клинического эффекта (через 1 — 2 мес) дозу преднизолона снижают до 10 — 15 мг/сут, а циклофосфан дают по 100 — 200 мг/сут через 2 — 3 дня. Если не развива­ются побочные реакции, лечение продолжают в течение 1 — 1'/2 лет. В дальнейшем (при наличии несомненного положительного эффекта) цик­лофосфан заменяют азатиоприном (имураном). Ремиссии при лечении преднизолоном в комбинации с циклофосфаном более стойкие, чем в ком­бинации с азатиоприном.

Экстракорпоральные методы — гемосорбция, плазмаферез — приме­няют при острых формах ГВ, плохо поддающихся лечению иммунодепрес-сантами. Плазмаферез рекомендуется при прогрессирующем поражении почек и непереносимости цитостатиков.

При лечении циклофосфаном следует иметь в виду возможность ос­ложнений — цитопения, инфекция, геморрагический цистит, желудочно-кишечные расстройства.

Прогноз.При нелеченом ГВ больные умирают в период от 5 мес до 2 лет. Применение преднизолона и цитостатиков позволило достичь 5-лет­ней выживаемости у 61 % больных. Прогноз болезни и выживаемость больных зависят от рано начатого лечения, использования циклофосфана, длительности лечения (не менее 5 лет), переносимости препаратов и воз­никших осложнений.

Геморрагический васкулит относится к группе системных ауто­иммунных васкулитов, при нем имеется поражение мелких сосудов — ка­пилляров и артериол. Причиной васкулита является отложение иммунных комплексов, содержащих IgA, в стенке сосуда, это приводит к воспали­тельным изменениям и последующему повышению проницаемости сосу­дов, что и обусловливает появление геморрагического синдрома. Воспали­тельные изменения стенки сосуда сопровождаются образованием микро-тромбов, периваскулярным отеком, развитием дистрофических изменений в окружающих тканях, причем в выраженных случаях в тканях могут об­разовываться очаги некроза.

Заболевание встречается чаще у детей и лиц молодого возраста после самых разнообразных причин — стрептококковой ангины или обострения хронического тонзиллита, фарингита, после введения вакцин и сыворо­ток, при лекарственной непереносимости, переохлаждении.

Заболевание складывается из кожного геморрагического синдрома, поражения суставов (артралгии, артрит), абдоминального и почечного синдромов. Абдоминальный синдром обусловлен геморрагиями в брюши­ну и нарушением микроциркуляции в сосудах брюшной полости; почеч­ный синдром представляет собой иммунокомплексный гломерулонефрит, чаще всего геморрагического типа, реже наблюдаются высокая протеину-рия, артериальная гипертензия. В дальнейшем формируется хронический гломерулонефрит с последующим развитием почечной недостаточности.

Различают молниеносную форму, острые, хронические формы (за­тяжные или рецидивирующие), а также рецидивирующие формы течения с длительными ремиссиями.

Клиническая картина.Проявления болезни состоят в геморрагичес­ком синдроме, выраженном в различной степени, а также вовлечении в па­тологический процесс суставов, сосудов брюшной полости и почек, при этом наличие двух последних синдромов совершенно не обязательно.

На I этапе диагностического поиска удается выяснить, что после ряда указанных выше причин у больного повышается температура тела (от субфебрильных до фебрильных цифр) и появляются эритематозные, иногда зудящие папулы на разгибательных поверхностях конечностей, чаще на ногах. Высыпания в процессе обратного развития проходят все стадии кровоизлияния, пигментация иногда сохраняется в течение дли­тельного времени.

Поражение суставов отмечается более чем у ²/3 больных в виде болей и припухлости чаще крупных суставов. Боли бывают различные — от кратковременных ломящих до острейших, обездвиживающих больного. Артрит развивается в результате периартикулярного процесса, нередко с геморрагиями в околосуставные ткани или внутрисуставно.

При развитии абдоминального синдрома больные отмечают боли типа кишечной колики. Боли обычно локализуются вокруг пупка, но нередко и в других частях живота, симулируя аппендицит, холецистит, панкреатит. Одновременно с болями в животе могут появиться рвота с кровью, жид­кий стул с прожилками крови. При вовлечении в патологический процесс почек (нефрит) может отмечаться изменение цвета мочи (макрогемату­рия).

Данные II этапа диагностического поиска бывают весьма различ­ными, что зависит от остроты патологического процесса, а также от дли­тельности заболевания. На высоте заболевания отмечаются геморрагичес­кие высыпания, артрит крупных, чаще голеностопных суставов. При абдо­минальном синдроме, кроме болей, выявляется резкая болезненность жи­вота, симптомы раздражения брюшины. Абдоминальный синдром, обу­словленный кровоизлияниями в брюшину, в выраженных случаях пред­ставляет собой картину острого живота, что определяет тактику совмест­ного наблюдения больных терапевтом и хирургом.

Поражение почек чаще развивается у взрослых, чем у детей, причем тяжесть поражения не коррелирует с выраженностью геморрагического синдрома и поражением суставов. Почки обычно поражаются в течение первого месяца болезни на фоне развернутой картины кожного геморраги­ческого синдрома, реже поражение почек присоединяется во время одного из рецидивов болезни. Лишь изредка болезнь начинается как острый гло-мерулонефрит с последующим присоединением пурпуры, артралгий, болей в животе.

На III этапе диагностического поиска следует прежде всего иссле­довать систему гемостаза. Длительность кровотечения и количество тром­боцитов не отличаются от нормы. Показатели коагуляционного гемостаза также не изменены, однако в тяжелых случаях болезни может развиться вторичный ДВС-синдром, для которого характерны пролонгированная ги­перкоагуляция с гиперфибринемией. Однако в отличие от первичного ДВС-синдрома при геморрагическом васкулите не развивается II фаза гипокоагу-ляции со снижением уровня фибриногена и тромбоцитопенией.

При остром течении болезни отмечаются острофазовые показатели (нейтрофильный лейкоцитоз, увеличение СОЭ, повышение уровня а₂-гло-булинов, фибриногена). В ряде случаев в крови повышен уровень цирку­лирующих иммунных комплексов (ЦИК), что подтверждает иммунный ха­рактер заболевания. У половины больных выявляется повышение уровня в крови IgA.

В случае поражения почек при исследовании мочи выявляется уме­ренная протеинурия, а также достаточно выраженная гематурия.

Диагностика. Распознавание болезни несложно при наличии класси­ческих признаков — поражения кожи, суставов, абдоминалгий и пораже­ния почек. Труднее поставить диагноз при преобладании в клинической картине абдоминального синдрома или поражения почек, когда еще кож­ный геморрагический синдром не выражен.

В установлении диагноза геморрагического васкулита важную роль играет биопсия кожи. Для биопсии берут участок изменений кожи со све­жими геморрагическими высыпаниями. Изменения локализуются в сосоч-ковом слое дермы и выражаются в микроваскулитах мелких сосудов с инфильтрацией мононуклеарными клетками (лимфоциты, плазмоциты, макрофаги). Диагноз подтверждается обнаружением в сосудах иммунных комплексов, содержащих IgA. При выраженном почечном синдроме и оп­ределении показаний к активной терапии (кортикостероиды, цитостати-ческие препараты) иногда приходится прибегать к пункционной биопсии почки. При геморрагическом васкулите противопоказаний к пункции почки нет. Иммуногистологическое исследование ткани почки обнаружи­вает интенсивное отложение IgA, Сз-фракции комплемента в мезангиуме и вдоль базальной мембраны клубочков.

Лечение.Комплекс лечебных мероприятий определяется фазой болезни (обострение, ремиссия) и доминированием того или иного син­дрома.

Все больные геморрагическим васкулитом в фазе обострения должны быть госпитализированы. Им следует избегать охлаждения и длительной нагрузки на ноги (стояние, ходьба), что может усиливать геморрагические высыпания на ногах. Необходимо исключить введение вакцин и сыво­роток.

Очаги инфекции (например, хронический тонзиллит) требуют диф­ференцированного подхода и не должны служить поводом для необосно­ванного назначения антибиотиков.

При поражении кожи и суставном синдроме назначают аскорбиновую кислоту, рутин, антигистаминные препараты. При упорных рецидивах на­значают нестероидные противовоспалительные препараты, например ин-дометацин по 150 — 200 мг/сут в течение месяца с последующим перехо­дом на поддерживающую дозу — 50 — 75 мг/сут. Одновременно назнача­ют препараты 4-аминохинолинового ряда — хингамин (делагил) или гид-роксихлорохил (плаквенил) по 0,25 — 0,5 г/сут в течение 5 — 6 мес.

При абдоминальном синдроме назначают гепаринотерапию — вначале в суточной дозе 300 — 400 ЕД/кг внутривенно капельно или под кожу жи­вота каждые 6 ч. В процессе лечения необходим контроль за гипокоагуля-ционным эффектом с помощью аутокоагуляционного теста. При отсутст­вии эффекта дозу гепарина увеличивают до 800 ЕД/кг. Назначают также свежезамороженную плазму внутривенно струйно 300 — 400 мл в течение 3 — 4 дней. С целью улучшения реологических свойств крови назначают дипиридамол (курантил), пентоксифиллин (трентал).

Лечение при гломерулонефрите определяется его клиническим вари­антом и течением. При латентном гломерулонефрите с умеренной протеи-нурией и гематурией назначают делагил или плаквенил на протяжении не менее б мес. При массивной гематурии, сочетающейся с пурпурой и сус­тавным синдромом, эффективны индометацин, антиагреганты (курантил 250 — 300 мг/сут с последующим снижением дозы до 50 — 150 мг/сут в те­чение нескольких месяцев).

При нефротическом или смешанном варианте гломерулонефрита применяют комплексное лечение иммунодепрессантами в сочетании с ан­тикоагулянтами (гепарин) и антиагрегантами (курантил). Иммунодепрес-санты — цитостатики (азатиоприн или циклофосфан) назначают в дозе 100—150 мг/сут в сочетании с преднизолоном (до 30 мг/сут); затем переходят на поддерживающую терапию — преднизолон по 5—15 мг/сут, азатиоприн 50 — 75 мг/сут, курантил.

Прогноз.При кожной и кожно-суставной форме болезни прогноз вполне благоприятен. При абдоминальном синдроме прогноз гораздо се­рьезнее: инвагинация кишечника заканчивается смертью в 13 % случаев (у оперированных больных), при перфорации кишечника умирают более по­ловины больных. У большинства больных с почечным синдромом прогноз плохой (10-летняя выживаемость больных с поражением почек составляет всего 51 %, причем неизмененная функция почек отмечена лишь у 37 %, в остальных случаях развивается хроническая почечная недостаточность). Прогноз значительно хуже у лиц старшей возрастной группы, у больных с нефротической, гипертонической или смешанной формой гломерулонеф­рита.