Наследственный микросфероцитоз

ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — лимфопролиферативное заболевание, при котором наблюдается повышенное образование морфо­логических зрелых лимфоцитов, являющихся субстратом опухоли.

Однако эти лимфоциты функционально неполноценны, что проявля­ется в нарушении иммунной системы, повышенной склонности к аутоим­мунным реакциям и инфекционно-септическим заболеваниям.

ХЛЛ — наиболее часто встречающийся в практике врача лейкоз; он составляет 30 % от числа всех лейкозов человека. В 95 % случаев ХЛЛ имеет В-клеточное происхождение и только в 5 % случаев Т-клеточное. ХЛЛ никогда не встречается у детей, большинство больных — пожилые люди, при этом мужчины болеют в 2 раза чаще женщин. Имеется наслед­ственно-конституциональная предрасположенность к заболеванию.

Этиология.В происхождении ХЛЛ большое значение имеют наследст­венная предрасположенность и нарушения иммунологической реактивности. Источник опухоли — клетка-предшественница лимфопоэза. В большинстве случаев субстратом опухоли являются В-лимфоциты, однако в ряде случа­ев — Т-лимфоциты и 0-лимфоциты.

Патогенез.Выделяют следующие патогенетические особенности ХЛЛ:

1) отсутствуют признаки опухолевой прогрессии (большая редкость
властного криза в терминальной фазе);

2) нет выраженного морфологического атипизма опухолевых клеток
или он встречается крайне редко при так называемом волосатоклеточном
лимфолейкозе, протекающем злокачественно;

3) нет хромосомных аномалий — цитогенетического критерия злока­
чественности;

4) отсутствует связь с мутагенными факторами (в частности, с иони­
зирующей радиацией);

5) болезнь развивается в определенных этнических группах, имеет
наследственно-семейный характер; чаще болеют пожилые мужчины;

6) выявляются расстройства иммунитета (гуморального и клеточ­
ного).

Классификация.В развитии заболевания выделяют три стадии.

• Начальная — умеренная лимфаденопатия, умеренное увеличение
селезенки, характерные изменения периферической крови и костно­
го мозга (лимфоидная пролиферация).

• Развернутая (выраженные клинико-гематологические проявления) —
лимфаденопатия, спленомегалия, типичные изменения перифери­
ческой крови и костного мозга, иммунные нарушения.

• Терминальная — истощение, рефрактерность к проводимой тера­
пии, развитие осложнений, выраженная анемия, значительное уве­
личение лимфатических узлов и селезенки.

Кроме указанной стадийности заболевания, выделяют следующие кли­нические варианты ХЛЛ: доброкачественную и прогрессирующую формы болезни. При доброкачественной форме отмечают незначительное увеличе­ние числа лимфоцитов в крови, очаговый (не диффузный) рост лимфоид-ной ткани в костном мозге, невысокое содержание пролимфоцитов. При прогрессирующей форме количество лимфоцитов в крови резко увеличено, в костном мозге имеется диффузная лимфоидная пролиферация.

В зависимости от особенностей клинической картины болезни выде­ляют следующие варианты ХЛЛ [Воробьев А.И., 1994]:

• опухолевый (периферические лимфатические узлы резко увеличе­
ны, плотные, малоподвижные, резко выступают над поверхностью
кожных покровов);

• селезеночный — в клинической картине доминирует значительное
увеличение селезенки, не свойственное ХЛЛ;

• костномозговой — все изменения (лимфоидная гиперплазия) лока­
лизованы в костном мозге, лимфаденопатия и спленомегалия прак­
тически не выражены;

• «волосатоклеточный» ХЛЛ — при микроскопическом исследовании
определяются лимфоциты с отростками протоплазмы в виде нитей
(«волос»).

Подобное классифицирование позволяет более четко индивидуализи­ровать больных, а также определять рациональную тактику лечения.

Клиническая картина.В клинической картине выделяют два боль­ших синдрома.

Лимфопролиферативный, обусловленный лимфаденопатией, сплено-мегалией и лимфоидной пролиферацией костного мозга:

а) общие симптомы, обусловленные интоксикацией, разрастаниями
лейкозных клеток в костном мозге, селезенке (кожный зуд, лихорадка,
потливость, боли в костях, селезенке и печени);

б) увеличение селезенки и печени;

в) лейкемические инфильтраты в коже (лейкемиды);

г) симптомы, связанные с увеличением регионарных лимфатических
узлов (медиастинальных, мезентериальных);

д) характерные изменения в костном мозге и периферической крови.

Синдром осложнений:

а) гнойно-воспалительных;

б) аутоиммунных (аутоиммунная гемолитическая анемия).

Различная выраженность синдромов на тех или иных стадиях болезни, вариант течения ХЛЛ определяют разнообразную клиническую картину. Все это приводит к тому, что на одних и тех же этапах диагностического по­иска у больных ХЛЛ можно получить самую разнообразную информацию.

На I этапе диагностического поиска можно не получить никакой информации в начальной стадии развития болезни.

Однако больные обычно достаточно рано сообщают об увеличении поднижнечелюстных и шейных лимфатических узлов, затем подмышеч­ных и паховых. Прогрессирование болезни приводит к их дальнейшему увеличению, что доставляет известные неудобства больному, точно так же, как и тяжесть в левом подреберье, обусловленная увеличением селе­зенки. Повышение температуры тела, потливость, снижение массы тела, носовые кровотечения, подкожные геморрагии — все эти симптомы появ­ляются в развернутой клинико-гематологической стадии болезни. По­вышение температуры тела с преходящей желтухой обычно свидетельству­ет о развитии аутоиммунного гемолитического криза.

Ухудшение общего состояния (повышение температуры тела, появле­ние кашля с выделением мокроты, болей в боку) возможно и при развитии легочных осложнений. Наконец, сведения, сообщаемые больным о ранее проводившемся лечении (прием лейкерана, хлорбутина в различных дозах), указывают не только на существо заболевания, но и косвенно на его стадию.

На II этапе диагностического поиска можно получить информа­цию, во многом проясняющую диагностику. Прежде всего обнаруживают увеличенные лимфатические узлы и селезенку (реже увеличение печени). Такие симптомы, как бледность с легким желтушным оттенком кожи, под­кожные геморрагии, похудание, прямого диагностического значения не имеют, но их наличие знаменует либо обострение течения ХЛЛ, либо переход болезни в терминальную стадию.

Распространенная лимфаденопатия в сочетании со спленомегалией (часто и с другими симптомами) позволяет предположить ХЛЛ.

Окончательный диагноз можно поставить только на III этапе диа­гностического поиска. При исследовании периферической крови обнару­живают лейкоцитоз со значительно увеличенным содержанием лимфоци­тов (до 80 — 90 %), лимфоциты малого размера с узкой полоской цито­плазмы. Очень характерно появление в мазке телец (теней) Боткина — Гумпрехта (раздавленные при приготовлении мазка неполноценные лим­фоциты). При высоком лимфоцитозе можно отметить появление единич­ных пролимфоцитов, реже — единичных лимфобластов. Распространение лимфоидной ткани в костном мозге может длительно не угнетать продук­цию эритроцитов и тромбоцитов. Даже при лейкоцитозе 10010⁹/л анемия и тромбоцитопения могут отсутствовать. Они появляются лишь в терми­нальной стадии. Если эти симптомы преходящи, то следует думать об обо­стрении лейкемического процесса в рамках развернутой (клинико-гемато­логической) стадии.

В пунктате костного мозга выявляется увеличенное содержание лим­фоцитов (более 30 %). Этот признак является патогномоничным для ХЛЛ. В пунктате селезенки и лимфатического узла 95—100 % клеток составляют лимфоциты, имеются единичные пролимфоциты и лимфо-бласты.

Особенности течения ХЛЛ.

■ Склонность к аутоиммунным конфликтам, вызванным появлением
антител к собственным нормальным клеткам — эритроцитам, тром­
боцитам (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная
тромбоцитопения). Подобные ситуации не связаны с тяжестью тече­
ния лейкемического процесса и могут наблюдаться вне периодов
обострения лейкоза. Аутоиммунная гемолитическая анемия — час­
тое осложнение, встречается в 15 — 30 % случаев.

■ Переход ХЛЛ в терминальную стадию чаще характеризуется раз­
витием лимфосаркомы;   бластный криз встречается очень редко
(3 — 4 %). Саркомный рост лимфатических узлов распознают по
интенсивному их увеличению, появлению каменистой плотности,
инфильтрации и сдавливанию окружающих тканей (ХЛЛ это не­
свойственно), сопровождается   повышением температуры тела и
характерной гистологической картиной.

■ Доброкачественная форма ХЛЛ протекает с отсутствием симптомов
интоксикации, нормальными размерами периферических лимфати­
ческих узлов или их незначительным увеличением, незначительным
увеличением селезенки, при этом количество лейкоцитов в перифе­
рической крови не более 3010⁹/л. Если количество лейкоцитов и
увеличивается, то это связано с развитием какой-либо неспецифи­
ческой инфекции. В костном мозге определяется лишь очаговая
лимфоидная метаплазия. Все эти признаки противоположны тому,
что имеется при прогрессирующей форме ХЛЛ. Следовательно,
врач должен четко дифференцировать две формы течения болезни,
что (как уже упоминалось) находит свое отражение в подходах к
терапии.

Лечение.  Комплекс лечебных мероприятий с учетом клинической картины и развития осложнений представлен в табл. 16.

Таблица 16. Комплекс лечебных мероприятий при хроническом лимфолейкозе

Основные направления терапии

Лечебные средства и мероприятия

 

Борьба с прогрессированием опухолевого процесса

Лечение аутоиммунных конфликтов (гемо­литическая анемия, тромбоцитопения)

Борьба с инфекционными осложнениями Стимуляция защитных сил организма

Первично-сдерживающая терапия, курсовая химиотерапия, поддерживающая терапия, полихимиотерапия

Гормональная терапия, спленэктомия

Антибиотикотерапия

Ретаболил, витамины, у-глобулин, тактивин, а-интерферон и др.

Борьба с прогрессированием опухолевого процесса заключается в следующем:

а) при отсутствии клинических симптомов, общем хорошем само­чувствии (несмотря на клинически ясный диагноз) следует огра­ничиться мероприятиями общего характера: режим труда и быта, достаточное содержание витаминов в пище, запрещение

инсоляции и перегревания, избегание контакта с гриппозными больными и пр.;

б) если наблюдается увеличение лимфатических узлов и селезенки,
то следует приступить к проведению первично-сдерживающей
терапии: небольшие дозы цитостатических препаратов под гемо­
литическим контролем (хлорбутин, или лейкеран по 0,002 —
0,005 г 1 — 2 раза в неделю);

в) курсовая химиотерапия тем же препаратом проводится при от­
сутствии эффекта от первично-сдерживающей терапии и про-
грессировании болезни (дальнейший рост лимфатических узлов,
селезенки, тенденция к анемизации, тромбоцитопении неаутоим­
мунного генеза, а также количество лейкоцитов более 1010⁹/л).
Препарат назначают в тех же дозах, но значительно чаще (2 — 3
раза в день) под строгим гематологическим контролем (при сни­
жении числа лейкоцитов и тромбоцитов дозу снижают, а при
числе лейкоцитов 2010⁹/л и тромбоцитов 10010⁹/л отменяют).
Если после 4 — 5 нед лечения клинического эффекта не отмеча­
ют, то препарат следует заменить;

г) по достижении клинического и гематологического эффекта пере­
ходят на небольшие поддерживающие дозы;

д) полихимиотерапию проводят в виде комплекса цитостатических
средств (чаще в сочетании с преднизолоном) в терминальной
стадии ХЛЛ или при опухолевых, злокачественно текущих фор­
мах болезни. В последнее время для лечения ХЛЛ используется
метод лейкафереза, заключающийся в искусственном удалении
из крови увеличенного количества лимфоцитов. Метод дает до­
статочно длительные ремиссии, однако спустя некоторое время
содержание лейкоцитов (лимфоцитов) вновь возрастает.

• При аутоиммунном конфликте (гемолитическая анемия, тромбоци-
топения) необходимо применять преднизолон (60 — 80 мг/сут) в
сочетании с высокими дозами цитостатических препаратов.

• В случае развития инфекционных осложнений назначают антибио­
тики.

При ХЛЛ антибиотикотерапию следует сочетать со средствами, повы­шающими защитные силы организма (у-глобулин, тактивин, а-интерфе-рон). Гемотрансфузии проводят при выраженных анемических состояни­ях, не купирующихся приемом препаратов железа, а также в терминаль­ной стадии или при торпидно текущих инфекционных процессах.

• В последние годы в терапии особой формы ХЛЛ («волосатоклеточ-
ного») занимает рекомбинантный сс-интерферон (реаферон, интрон
А). Препарат вводят подкожно или внутримышечно, эффектив­
ность его весьма высока (до 80 %).

Прогноз.Длительность жизни в отдельных случаях достигает 15 — 20 лет, после начала химиотерапии (при прогрессировании болезни) — обыч­но не превышает 4 — 6 лет.

Профилактика.Методов предупреждения развития ХЛЛ не сущест­вует. Однако родственникам больных следует избегать контактов с хи­мическими веществами, инсоляции. Больным ХЛЛ проводится вторичная профилактика, заключающаяся в предупреждении обострений болезни.

МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА

Множественная миелома (ММ), обозначаемая ранее как мие-ломная болезнь или плазмоцитома, — опухоль, возникающая на уровне ранних предшественников В-лимфоцитов, при этом моноклональный пул потомков первично трансформированной клетки сохраняет способность к дифференцировке до конечного этапа — плазматических клеток, секрети-рующих иммуноглобулины. Следовательно, субстратом опухоли являются плазматические клетки (отсюда происходит и более раннее ее обозначе­ние — плазмоцитома). Так как опухоль продуцирует патологический им­муноглобулин — парапротеин, то ее относят к группе парапротеинемичес-ких гемобластозов. Однако учитывая то, что опухоль происходит из ран­них предшественников В-лимфоцитов, ее относят к группе лимфопроли-феративных заболеваний.

ММ наиболее часто встречается у лиц на пятом-шестом десятилетии (у детей ММ неизвестна); в молодом возрасте (до 40 лет) заболевание встречается крайне редко, ею одинаково часто болеют мужчины и женщи­ны. ММ не считается редкой патологией, ее частота составляет около ¹/В всех лейкозов.

Этиология.Причины заболевания, как и этиология опухолей вообще, неизвестны.

Патогенез.В основе заболевания лежит пролиферация плазматичес­ких клеток организма. Плазмоцит (плазматическая клетка) происходит из коротко живущих В-лимфоцитов и обладает способностью вырабатывать неограниченное количество антител, специфических для практически лю­бого антигена. Однако при ММ все клетки, составляющие массу опухоли, происходят из одной клетки клона, потомки которой повторяют функцию клетки-родоначальницы и секретируют в большом количестве иммуногло­булин лишь одной структуры (моноклоновый иммуноглобулин). Количе­ство нормальных плазматических клеток уменьшается, соответственно уменьшается и содержание нормальных иммуноглобулинов, выполняю­щих функцию антител. В связи с этим возникает иммунодефицитное со­стояние, способствующее развитию инфекционных осложнений. Первона­чально опухоль локализуется в костном мозге, в дальнейшем опухолевые клетки (плазмоциты) метастазируют в органы (селезенку, печеньУ Увели­ченное количество плазматических клеток в костном мозге в дальнейшем вытесняет эритробластический и миелоцитарный ростки костного мозга.

Классификация.Современная классификация [Андреева Н.Е., 1998] основана на двух положениях: объем опухолевой ткани (стадии течения) и активность патологического процесса (степень «агрессивности» гемо-бластоза).

I стадия — НЬ более 10 г/л, нормальный уровень Са в сыворотке
крови, нет остеолиза или очагового поражения костей, низкий уровень
IgM, при IgG < 50 г/л, IgA < 30 г/л, выделение белка Бене-Джонса —
менее 4 г/24 ч. Содержание креатинина в сыворотке крови не увеличено.

II стадия — показатели средние между таковыми в I и III стадиях
болезни.

III стадия — уровень НЬ менее 85 г/л, уровень Са сыворотки вы­
ше нормы, выраженный остеодеструктивный процесс, высокий уровень IgM
при IgG > 70 г/л, IgA > 50 г/л. Белок Бенс-Джонса в моче 12 г/24 ч.
Содержание креатинина в сыворотке крови повышено.

«Активность» патологического процесса определяется следующим об­разом:

• «тлеющая» ММ («малоагрессивная» — без признаков прогрессиро-
вания в течение многих месяцев/лет);

• медленно прогрессирующая;

• быстро прогрессирующая — «агрессивная».

Все эти показатели не только помогают оценить особенности патоло­гического процесса, но и позволяют назначать более адекватную терапию. Анатомически (на основании данных рентгенологического исследования скелета и цитологического и патоморфологического анализа пунктатов и трепанатов костей) выделяют следующие формы ММ: наиболее частую — диффузно-очаговую (около 60 % больных), диффузную (24 %), множест­венно-очаговую (15 %), редкие формы (склерозирующая, преимуществен­но висцеральная — 1 %). Выделение анатомических форм оправдано с точки зрения возможностей при первой же стернальной пункции получить субстрат болезни (увеличенное количество плазматических клеток).

Клиническая картина.Проявления болезни определяются наличием нескольких больших синдромов — костномозгового, белковой патологии, висцерального.

Костномозговой синдром обусловлен пролиферацией в костном мозге миеломных клеток, что приводит к разрушению костного вещества. В пер­вую очередь деструктивные процессы (остеопороз, остеолиз) развиваются в плоских костях и позвоночнике; иногда первые очаги разрушения опре­деляются в проксимальных отделах трубчатых костей. Гиперплазия кост­ного мозга вследствие разрастания миеломноклеточных скоплений приво­дит также к вытеснению миелоидных элементов. В результате перечислен­ных процессов развиваются:

а) остеопороз, патологические переломы, гиперкальциемия;

б) анемия, лейкопения, тромбоцитопения (реже) в периферической
крови;

в) в костном мозге выявляется миеломноклеточная метаплазия.

Синдром белковой патологии обусловлен гиперпродукцией моноклоно-вого парапротеина плазматическими клетками и уменьшением продукции нормальных иммуноглобулинов и чрезвычайно разнообразен в своих прояв­лениях. Синдром белковой патологии включает в себя следующие признаки:

а) миелоидная нефропатия;

б) параамилоидоз;

в) геморрагический диатез;

г) синдром повышенной вязкости;

д) периферическая нейропатия;

е) синдром недостаточности антител (с развитием инфекционных ос­
ложнений).

Миелоидная нефропатия — наиболее частое и серьезное проявление парапротеинемии. Она приводит к почечной недостаточности, которая за­нимает одно из первых мест среди причин смерти больных. В основе раз­вивающейся почечной недостаточности лежит нефросклероз. Его причи­ной является реабсорбция в канальцах белка, который в большом количе­стве фильтруется в клубочках вследствие того, что в крови значительно

увеличено количество белка (за счет парапротеина). Реабсорбируемый парапротеин инфильтрирует ткань почки, способствуя развитию склероза. Доказано также раннее вовлечение в патологический процесс базальной мембраны и мезангиума, а также капилляров клубочков с их последую­щим склерозированием. Клинические проявления миелоидной нефропа-тии складываются из упорной (иногда многолетней) протеинурии и посте­пенно развивающейся хронической почечной недостаточности. Особеннос­тью поражения почек является отсутствие отеков и симптомов сосудистых поражений (артериальной гипертензии, ретинопатии).

Параамилоидоз — тканевый парапротеиноз, встречающийся в 15 % случаев. В отличие от классического вторичного амилоидоза поражает ор­ганы, богатые коллагеном: сосуды (адвентицию), сердце, язык, суставы и сухожилия. Печень, селезенка и почки не страдают. Параамилоидоз не всегда имеет клинические проявления и часто является лишь патологоана-томической находкой. Тем не менее в ряде случаев можно обнаружить макроглоссию, прогрессирующую сердечную недостаточность, упорные боли в суставах с их деформацией. Прижизненный диагноз труден, необ­ходима биопсия кожи, слизистых оболочек (рта, прямой кишки), лимфа­тических узлов и мышц.

Геморрагический синдром — явление редкое; кровоточивость из сосу­дов слизистых оболочек и кожи обусловлена тем, что парапротеин как бы «окутывает» тромбоциты, затрудняя их адгезию и агрегацию.

Синдром повышенной вязкости — нарушение микроциркуляции вследствие высокой гиперпротеинемии — проявляется геморрагической ретинопатией, расширением вен сетчатки, нарушениями периферического кровотока вплоть до акрогангрены. При охлаждении тела эти явления могут усиливаться (выпадение криоглобулинов).

Периферическая нейропатия встречается в 5 % случаев и выражается в нарушениях тактильной и болевой чувствительности, парестезиях. Гис­тологическое исследование выявляет дегенеративные изменения нервных волокон.

Синдром недостаточности антител обусловлен резким снижением уровня нормальных иммуноглобулинов вплоть до полного их исчезнове­ния. Вторичная гипогаммаглобулинемия приводит к выраженной склон­ности больных к инфекционным осложнениям, в особенности со стороны мочевыводящих путей и бронхолегочного аппарата.

Висцеральный синдром заключается в лейкемической инфильтрации внутренних органов (главным образом печени и селезенки). В 5—12 % случаев при жизни больных выявляют гепато-, спленомегалию. Опухоле­вые плазмоклеточные инфильтраты могут обнаруживаться практически во всех внутренних органах, но они редко проявляют себя клинически и обычно являются патологоанатомическими находками.

Различная выраженность перечисленных синдромов и степени наруше­ний белкового обмена обусловливает чрезвычайную вариабельность течения болезни. Можно наблюдать больных с несомненной ММ, предъявляющих небольшое число жалоб или вообще не отмечающих никаких болезненных расстройств, и больных, нуждающихся в проведении постоянной терапии и утративших трудоспособность (глубоких инвалидов из-за патологических переломов, прежде всего компрессионных переломов позвоночника).

Болезнь можно обнаружить на разных стадиях ее течения, однако у ряда больных, особенно среди рано выявленных, можно выделить две ста-

дии болезни: 1) относительно доброкачественную, характеризующуюся соматической компенсацией, отсутствием или медленным прогрессирова-нием остеодеструктивного процесса, нормальными показателями крови, стабильно невысокими показателями патологического иммуноглобулина (парапротеина), сохранностью нормальных иммуноглобулинов; 2) быс-тропрогрессирующую, когда нарастают разрушения костей, появляются метастазы во внутренние органы, уровень парапротеина резко повышает­ся, а нормальных иммуноглобулинов резко снижается вплоть до развития выраженной гипогаммаглобулинемии; появляются анемия, лейкопения, высокий плазмобластоз. Все сказанное обусловливает получение самых различных данных на всех этапах диагностического поиска.

На I этапе диагностического поиска в начальной стадии болезни больные могут не предъявлять жалоб и болезнь диагностируется после со­ответствующего обследования в связи со случайным обнаружением проте-инурии или значительно увеличенной СОЭ (диспансеризация, обращение к врачу по иным причинам), что обычно отмечается в 20 % случаев.

Больные могут отмечать, что у них в течение многих лет отмечается увеличение СОЭ (иногда довольно значительное — до 50 — 60 мм/ч). При этом подробное обследование (как правило, направленное на выяв­ление злокачественной опухоли самой различной локализации) не выяв­ляло причины болезни, однако стернальную пункцию или трепанобиоп-сию не проводили. В половине случаев болезнь дебютирует слабостью, повышенной утомляемостью, снижением массы тела и болями в костях. Иногда болезнь сразу же проявляет себя сильными болями в костях или переломами (ребра, гребешок подвздошной кости, компрессионный пере­лом позвонков). Часто больные отмечают вялотекущие пневмонии, кото­рые нередко рецидивируют и плохо поддаются лечению антибиотиками. Отмечаются также заболевания мочевыводящих путей (циститы, пиели­ты), проявляющиеся дизурическими расстройствами, упорным субфеб­рилитетом.

В анамнезе больных могут быть также указания на проводимую ранее терапию цитостатическими препаратами, а также сеансы плазмафереза, после чего состояние улучшалось.

На II этапе диагностического поиска в начальных стадиях болез­ни нередко не обнаруживаются никакие патологические изменения. В раз­вернутой стадии болезни иногда выявляются нарушения, обусловленные указанными выше синдромами (костномозговым, висцеральным, белковой патологии), однако это не следует считать абсолютно обязательным. При вялотекущих пневмониях можно обнаружить участки пневмосклероза в виде укорочения перкуторного звука, стойких влажных звонких мелкопу­зырчатых хрипов. Как правило, отмечается болезненность при поколачи-вании плоских костей; при их деструкции (патологические переломы) об­наруживаются участки резкой болезненности, сочетающиеся с нарушени­ем функции пораженной кости. Снижение массы тела, субфебрилитет, по­вышенная потливость — это неспецифические симптомы.

Следует сказать, что необнаружение на II этапе диагностического по­иска симптомов, обусловленных вышеперечисленными синдромами, от­нюдь не отвергает предположение о ММ, но свидетельствует об отсутст­вии грубых изменений со стороны пораженных органов и систем.

III этап диагностического поиска является решающим для поста­новки диагноза.

При исследовании периферической крови при ММ не обнаруживается ничего специфического. У всех больных по мере прогрессирования болез­ни развивается анемия, патогенез которой, по-видимому, связан с вытесне­нием нормального кроветворения растущей опухолью. Однако прямой за­висимости между степенью анемии и величиной костных поражений нет.

Число лейкоцитов и лейкоцитарная формула обычно нормальны, иногда имеется нейтропения с относительным лимфоцитозом, реже уме­ренный нейтрофилез со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и появле­нием молодых форм гранулоцитарного ряда. При прогрессировании забо­левания отмечаются выраженные лейко- и нейтропения, особенно в связи с лечением цитостатическими препаратами. Часто встречается абсолютный моноцитоз.

Мегакариоцитарный аппарат и тромбоцитопоэз обычно долгое время не изменены. На ранних стадиях иногда бывают гипертромбоцитоз и уве­личение числа мегакариоцитов в пунктате костного мозга.

Отмечается значительное увеличение СОЭ (до 60 — 80 мм/ч).

Стернальная пункция и анализ миелограммы обнаруживают отчетли­вую миеломноклеточную пролиферацию (количество миеломных опухоле­вых клеток более 10 %).

Если диффузного поражения костного мозга нет (имеется лишь «гнездное» поражение), миелограмма может оставаться нормальной. В этой ситуации при наличии подозрений на плазмоцитому (остеолитичес-кие очаги, моноклональная Ig-патия) необходимо проводить повторные проколы грудины в разных участках, пунктировать или трепанировать гребешок подвздошной кости, проводить пункции в местах остеолитичес-ких дефектов или костных опухолей.

При биохимическом исследовании закономерно выявляется гиперпро-теинемия: общий белок достигает 10 — 12 г/л. При электрофоретическом исследовании выявляется дополнительная фракция (М-градиент) в облас­ти у-глобулиновой фракции, при этом количество у-глобулинов резко сни­жено. Эта дополнительная фракция является отражением большого коли­чества парапротеина в крови. При исследовании содержания иммуногло­булинов отмечается резкое увеличение какого-либо класса иммуноглобу­линов (IgA, G, Е или D, но не IgM, что свойственно макроглобулинемии Вальденстрема, другому парапротеинемическому гемобластозу, обуслов­ленному гиперплазией короткоживущих В-лимфоцитов).

При иммуноэлектрофорезе удается провести более детальное типиро-вание парапротеина при миеломной болезни: определяют класс тяжелых цепей парапротеина — A, G, Е или D, а также тип легких цепей — к (каппа) или А, (ламбда). Может быть также особый вариант ММ — так называемая миелома Бене-Джонса, парапротеин которой состоит лишь из легких цепей (микромолекулярный вариант болезни).

В моче достаточно часто может определяться протеинурия, выражен­ная в различной степени. При миеломе Бене-Джонса в моче определяется белок Бене-Джонса, нагревание мочи приводит к выпадению белка в оса­док, но дальнейшее нагревание ведет к его растворению.

При рентгенологическом исследовании костей можно обнаружить из­менения в плоских костях (особенно в костях черепа) в виде круглых про­светлений костной ткани, представляющих участки резорбции костной ткани. Можно выявить также переломы костей, в особенности компресси­онные переломы тел позвонков.

Следует помнить, что не существует специфических изменений скеле­та, характерных для ММ. Отсутствие остеодеструкций не исключает ММ, а их наличие недостаточно для постановки диагноза (для этого нужны другие признаки, о чем будет сказано ниже).

Гиперкальциемия встречается в 20 —40 % случаев, чаще в терминаль­ных стадиях болезни, особенно при наличии хронической почечной недо­статочности.

При хронической почечной недостаточности отмечаются все ее лабо­раторные признаки (снижение плотности мочи, падение клубочковой фильтрации, увеличение уровня креатинина крови).

Диагностика.Для постановки диагноза ММ необходимо иметь два критерия:

1) плазмоклеточную инфильтрацию костного мозга (плазмоцитов более
10 %) — морфологическое подтверждение патологического процесса;

2) моноклональную Ig-патию (сывороточный М-компонент и/или
белок Бен-Джонса в моче), доказанную методами иммунохимического
анализа сывороточных и мочевых Ig — продукт «деятельности» опухоле­
вых клеток.

Стернальная пункция у подавляющего большинства больных обнару­живает отчетливую миеломноклеточную пролиферацию — 10 % и более плазматических клеток. При множественно-очаговой форме морфологи­чески подтвердить диагноз иногда не удается, в этом случае диагноз мож­но поставить лишь при наличии высокой парапротеинемии (более 30 г/л за счет патологических IgG, A, D, Е при одновременном снижении содер­жания нормальных иммуноглобулинов).

Методом иммуноэлектрофореза, как уже упоминалось, проводится определение класса тяжелых цепей и типа легких цепей парапротеина. Парапротеин является абсолютным маркером заболевания и его выявле­ние совершенно обязательно.

Трудности в диагностике ММ возникают в ранних ее стадиях, когда отсутствует костная деструкция, нет отчетливой миеломноклеточной мета­плазии костного мозга, М-градиент при электрофорезе белков сыворотки невелик и нет выраженного снижения содержания у-глобулинов. Эти ста­дии течения ММ неотличимы от так называемых эссенциальных (при бе­ременности, у лиц пожилого возраста) и симптоматических (при циррозе печени, диффузных заболеваниях соединительной ткани, злокачествен­ных опухолях, сепсисе) моноклональных гаммапатий. Тщательное иссле­дование позволяет исключить реактивную гаммапатию; этому способству­ет также динамическое наблюдение за больными. Следует помнить, что на ранних стадиях болезни, когда больной попадает в поле зрения врача, правильный диагноз может быть поставлен через несколько лет после об­наружения парапротеина в сыворотке крови.

Дифференциальная диагностика.ММ необходимо дифференциро­вать от макроглобулинемии Валъденстрема. Это заболевание представля­ет собой одну из опухолей лимфатической системы и рассматривается в рамках парапротеинемических гемобластозов, так как речь идет о проли­ферации в системе лимфоцитов — источника продукции одного из классов иммуноглобулинов — IgM. Этим заболеванием страдают преимуществен­но мужчины (до 70 %) в возрасте около 60 лет. Клиническая картина чрезвычайно сходна с ММ и обусловливается лейкемической пролифера-

цией лимфоидных элементов в костном мозге, печени, селезенке, лимфа­тических узлах, накоплением в сыворотке крови парапротеина, тяжелая цепь которого относится к классу «М». Костно-деструктивный процесс развивается редко, обычно нет болевого синдрома, напротив, гепато-, спленомегалия характерны для этой болезни. Увеличение печени, селезен­ки, лимфатических узлов связано с разрастанием лимфатических элемен­тов. Картина костного мозга характеризуется увеличением лимфоцитов, однако увеличено и количество плазматических клеток. Все остальные синдромы при макроглобулинемии Вальденстрема достаточно выражены, но в отличие от ММ поражение почек встречается редко, что, вероятно, связано с отсутствием гиперпротеинемии, протеинурии. Главным же отли­чием является обнаружение парапротеина класса IgM.

Лечение.Современная терапия ММ включает цитостатические сред­ства (химиопрепараты, лучевое лечение), кортикостероидные и анаболи­ческие гормоны, восстановительные методы, а также комплекс мер, устра­няющих или предупреждающих метаболические нарушения и проявления вторичного иммунодефицита.

Если заболевание диагностируется рано (I, частично II стадия болез­ни), то при отсутствии клинической симптоматики, нормальных показа­телях крови (СОЭ не принимается в расчет) и функции почек противо­опухолевую терапию начинать не следует; показана выжидательная такти­ка с ежемесячным контролем крови, мочи и уровней секреции монокло-нального парапротеина. У части таких больных имеется «тлеющая» ММ, которая в течение нескольких лет не прогрессирует и не нуждается в те­рапии.

Однако при появлении симптомов нарастания опухолевой массы (сни­жение гемоглобина и эритроцитов, повышение уровня парапротеина в крови или моче, появлении сильных болей в костях) следует начинать лечение.

При проведении цитостатической химиотерапии следует придержи­ваться определенных принципов:

• подбор цитостатического препарата осуществляется с учетом стадии
болезни (величины опухолевой массы) и критериев риска;

• оценка эффективности лечения должна проводиться по определен­
ным критериям:

 

1) снижение концентрации парапротеина в сыворотке крови более
чем на 50 %;

2) снижение экскреции белка Бене-Джонса более чем на 50 %;

3) появление рентгенологических признаков заживления костных
деструкции;

4) уменьшение площади пораженных опухолью костей;

• непрерывное лечение с соблюдением доз и интервалов в течение 2
лет (не менее).

Используют комбинацию цитостатического препарата — мелфалана (алкерана) с преднизолоном. Существуют различные подходы к назначе­нию этих препаратов.

У больных с III стадией болезни при отсутствии явных признаков «агрессивности» (медленно прогрессирующая ММ) проводят пролонгиро­ванную терапию с поддерживающим лечением ударными прерывистыми курсами. Мелфалан сочетается с преднизолоном, одновременно назначают

анаболические стероиды (неробол, ретаболил). Через 4 нед назначают поддерживающую терапию меньшими дозами используемых препаратов.

Еще один вариант «пролонгированной терапии» — применение вин-кристина в сочетании с мелфаланом и преднизолоном, возможно также ис­пользование циклофосфана и преднизолона.

Другая методика — «ударная прерывистая терапия» — рекомендует­ся больным с медленно прогрессирующей ММ I и II стадий. Применяют более короткие курсы лечения теми же препаратами — мелфаланом (или циклофосфаном) в сочетании с преднизолоном.

При быстропрогрессирующей ММ с симптомами, указывающими на плохой прогноз, и резистентностью к ранее проводимой терапии, проводят полихимиотерапию. В течение 3 — 4 нед назначают комбинацию винкрис-тина, циклофосфана, мелфалана и преднизолона.

У молодых больных с резистентностью к терапии и соматической со­хранностью применяют так называемую интенсивную терапию.

«Интенсивная терапия» включает использование высоких доз мелфа­лана в сочетании с трансплантацией костного мозга и тотальным облуче­нием тела.

В лечении ММ применяют также сс-интерферон (сс-ИФН), который не имеет самостоятельного значения в терапии ММ, но его назначение ра­ционально вместе с химиотерапией, а также в перерывах между курсами; а-ИФН подавляет пролиферацию клона опухолевых клеток.

Лечение считается эффективным только у тех больных, которые имеют стабильные или улучшающиеся показатели красной крови, сыворо­точного альбумина, у которых не нарастают размеры остеодеструктивных очагов. Эти критерии существенно важны, так как ориентация на уровень снижения парапротеина не всегда верна — прямая зависимость между опухолевой массой и уровнем секреции парапротеина может быть весьма различной. Эффект лечения оценивается через 3 мес от его начала. При отсутствии признаков улучшения больные относятся к прогностически весьма неблагоприятным — так называемым нереагирующим.

Локальная лучевая терапия показана во всех случаях угрозы патоло­гических переломов (позвоночник, крестцово-подвздошная область, бед­ренные, берцовые кости), даже при отсутствии болевого синдрома. Ло­кальное облучение используется при наличии ограниченных опухолевых узлов в костях и мягких тканях, радикулярных болях, связанных со сдав-лением корешков спинного мозга опухолью. Сочетать лучевое лечение и химиотерапию не рекомендуется.

При инфекционных осложнениях рекомендуется применять антибио­тики, не обладающие нефротоксичностью. При выраженной протеинемии и парапротеинемии следует использовать плазмаферез. При поражении костной ткани (переломы и пр.) необходимо назначать комплекс средств, улучшающих костную репарацию (миокальцик внутримышечно, оксиде-вит и пероральные препараты кальция). При переломах костей проводят иммобилизацию, вытяжение на щите (особенно при компрессионных пере­ломах позвоночника).

Прогноз.Современная комбинированная терапия увеличивает про­должительность жизни больных. Удается восстановить активность боль­ных и поддерживать их удовлетворительное состояние. Гибель больных наступает вследствие хронической почечной недостаточности или инфек­ционных осложнений.

АНЕМИИ

Анемия— состояние, характеризующееся уменьшением гемогло­бина в единице объема крови за счет снижения его общего количества в организме. В большинстве случаев анемия сопровождается и снижением концентрации эритроцитов в единице объема крови, за исключением от­дельных видов анемии (железодефицитная анемия, талассемия). От ис­тинной анемии следует отличать гидремию — разжижение крови за счет тканевой жидкости.

В основе развития анемии лежат различные патологические процес­сы, в связи с чем все анемии следует разделять с патофизиологической точки зрения на следующие группы (классификация анемий, предложен­ная в 1985 г. А.И. Воробьевым, представлена в несколько сокращенном и упрощенном виде):

1) острые постгеморрагические;

2) железодефицитные;

3) связанные с нарушением синтеза или утилизации порфиринов (си-
дероахрестические);

4) связанные с нарушением синтеза РНК и ДНК (мегалобластные);

5) гемолитические;

6) связанные с нарушением пролиферации клеток костного мозга.

Каждый из указанных патогенетических вариантов анемических со­стояний имеет различную этиологию (например, железодефицитная ане­мия может наблюдаться при мено-, метроррагиях, кровотечениях из пище­варительного тракта, при беременности, нарушении всасывания железа и др.). Однако в ряде случаев самый тщательный диагностический поиск не может выявить лежащее в основе анемии заболевание; тогда следует гово­рить об идиопатической форме анемии. Поэтому при обследовании боль­ного с предполагаемой анемией необходимо: 1) определить патогенетичес­кий вариант анемии; 2) выявить заболевание, лежащее в основе имеющей­ся у больного анемии.

Проявления анемий чрезвычайно разнообразны и определяются: 1) па­тогенетическим вариантом анемии; 2) этиологией; 3) изменениями в орга­низме, обусловленными реакцией организма на гипоксию тканей, вызван­ную нарушением дыхательной функции крови (доставка кислорода тка­ням) — циркуляторно-гипоксическим синдромом. Этот синдром проявля­ется слабостью, повышенной утомляемостью, одышкой при физической нагрузке, сердцебиениями, «анемическим» шумом в крупных сосудах, увеличением объема циркулирующей крови, ускорением кровотока. Цир-куляторно-гипоксический синдром наблюдается в большей или меньшей степени при всех видах анемических состояний; выраженность его зависит от степени гипоксии тканей, что в свою очередь определяется кислородной емкостью крови (иначе говоря, выраженностью анемического состояния).

ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ

Сущность железодефицитной анемии (ЖДА) состоит в нехват­ке железа в организме (истощение запасов железа в органах-депо), вслед­ствие чего нарушается синтез гемоглобина, отчего каждый эритроцит со-

держит меньшее, чем в норме, количество гемоглобина. ЖДА встречаются чаще всех остальных форм анемий, что объясняется множеством обстоя­тельств, ведущих к дефициту железа в организме.

Этиология.Выделяют основные причины дефицита железа:

• Кровотечения: а) маточные (дисфункция яичников, фибромиома
матки, рак шейки матки, эндометриоз и др.); б) желудочно-кишеч­
ные (язвенная болезнь, геморрой, рак, диафрагмальная грыжа, не­
специфический язвенный колит, полипоз); в) легочные (рак, брон-
хоэктазы, изолированный легочный гемосидероз).

• Повышенный расход железа: а) беременность, лактация; б) период
роста и полового созревания; в) хронические инфекции, опухоли.

• Нарушение всасывания железа: а) резекция желудка; б) энтерит,
спру.

• Нарушение транспорта железа.

• Врожденный дефицит железа (этот механизм возможен при ЖДА у
матери во время беременности).

Из перечисленных причин следует, что ЖДА чаще развивается у женщин в результате обильных маточных кровотечений, повторных бере­менностей, а также у подростков.

Патогенез.ЖДА возникает прежде всего в результате нарушения синтеза гемоглобина, так как железо входит в состав гема. Недостаточное образование гемоглобина служит причиной гипоксии тканей и развития циркуляторно-гипоксического синдрома. Дефицит железа способствует также нарушению синтеза тканевых ферментов, что приводит к измене­нию тканевого метаболизма. При этом прежде всего поражаются быстро обновляющиеся эпителиальные ткани — слизистая оболочка пищевари­тельного тракта, кожа и ее дериваты. Патогенез ЖДА представлен на схеме 25.

Клиническая картина.Проявление болезни, как это вытекает из схемы патогенеза, складывается из следующих синдромов:

1) циркуляторно-гипоксического (при достаточной выраженности
анемии и кислородного голодания тканей);

2) поражения эпителиальных тканей (гастроэнтерологические рас­
стройства, трофические нарушения кожи и ее дериватов);

3) гематологического (анемия гипохромного типа и признаки дефици­
та железа).

Кроме этих синдромов, клиническая картина определяется также за­болеванием, на основе которого развилась ЖДА (например, язвенная бо­лезнь желудка или двенадцатиперстной кишки с повторными кровотече­ниями, мено- и метроррагии, какая-либо хроническая инфекция и пр.). Имеет значение стадия течения:

1) скрытого дефицита железа, проявляющегося снижением уровня
сывороточного железа при отсутствии уменьшения содержания гемогло­
бина;

2) тканевый сидеропенический синдром (проявляется гастроэнтеро­
логическими расстройствами, трофическими изменениями кожи и ее дери­
ватов);

3) анемия (снижение уровня гемоглобина).

Схема 25. Патогенез железодефицитной анемии

На I этапе диагностического поиска при достаточно выраженной анемии можно выявить жалобы на слабость, шум в ушах, сердцебиение, одышку при физической нагрузке, ноющие боли в области сердца (прояв­ления циркуляторно-гипоксического синдрома). Очень своеобразны про­явления гастроэнтерологических расстройств в виде извращения вкуса, обоняния, снижения и извращения аппетита (желание есть мел, сухие ма­кароны, зубной порошок), отмечаются затруднение при глотании, неопре­деленные болевые ощущения в эпигастрии. Нередко больные отмечают субфебрильную температуру тела.

При умеренно выраженной анемии и дефиците железа все указанные жалобы могут быть выражены незначительно или отсутствовать. В анам­незе таких больных — сведения о случайном обнаружении снижения уровня гемоглобина (например, во время профилактического осмотра). Больные могут предъявлять разнообразные жалобы, а также сообщать те или иные сведения о фоновом заболевании (или состоянии), обусловив­шем появление дефицита железа и последующей анемии.

На II этапе диагностического поиска следует активно искать симп­томы поражения эпителиальной ткани и трофических расстройств кожи и ее дериватов (волосы, ногти). Так, можно обнаружить сглаженность сосо­чков языка, сухость и шелушение кожных покровов, ломкость ногтей, су­хость и выпадение волос. Циркуляторно-гипоксический синдром проявля­ется тахикардией, систолическим шумом над верхушкой сердца, на круп­ных сосудах (при этом тоны сердца не изменены); на яремных венах может прослушиваться шум «волчка». Кожные покровы и слизистые обо­лочки обычно бледные; размеры селезенки, как правило, нормальные. Умеренное ее увеличение встречается обычно у тех больных, которым проводили многочисленные гемотрансфузии.

На III этапе диагностического поиска проводят исследования, ре­зультаты которых подтверждают не только наличие и выраженность анемии, но также ее патогенетический вариант (обусловленность дефицитом железа).

При исследовании периферической крови выявляют сниженный уро­вень гемоглобина, микроцитоз (увеличение количества эритроцитов мало­го диаметра) и гипохромию эритроцитов, снижение цветового показателя, среднего содержания гемоглобина в эритроците (весовое и процентное). Содержание ретикулоцитов в норме или повышено. Изменяются показате­ли обмена железа: снижается содержание свободного железа в сыворотке крови и насыщение трансферрина железом; повышается ОЖСС (общая железосвязывающая способность сыворотки — общий трансферрин). Это связано с тем, что в организме снижено содержание железа. Для изучения резервов железа в организме применяется десфераловая проба. В норме взрослый человек теряет 0,6—1,3 мг железа с мочой после введения 500 мг десферала; при ЖДА содержание железа в моче после введения десферала значительно ниже (0,2 — 0,4 мг), что указывает на снижение запасов железа в организме. Десферал — продукт метаболизма актиноми-цетов, способный связывать железо. Известное представление о снижении запасов железа в организме можно получить, изучая всасывание радио­активного железа. При ЖДА всасывание радиоактивного железа повы­шается.

В костном мозге при ЖДА отмечается уменьшение количества сиде-робластов — эритрокариоцитов, содержащих железо (как известно, в норме 20 — 40 % эритрокариоцитов костного мозга содержат единичные гранулы железа). В ряде случаев гранулы выявить не удается.

При исследовании пищеварительного тракта достаточно часто выяв­ляют снижение желудочной секреции (базальной и стимулированной), а также атрофические изменения слизистой оболочки пищевода и желудка.

При выраженном гипоксически-циркуляторном синдроме могут на­блюдаться признаки поражения миокарда (миокардиодистрофия вследст­вие анемии) в виде умеренного расширения сердца (определяется при рентгенологическом исследовании) и изменений конечной части ЭКГ (сни­жение амплитуды или негативизации зубцов Т, преимущественно в груд­ных отведениях).

Диагностика. При постановке диагноза ЖДА выделяют два этапа:

1) доказательство дефицита железа в организме (как причины анемии);

2) выявление причин железодефицитного состояния.

Критериями дефицита железа и анемии являются: гемоглобин ниже 120 г/л у мужчин и ниже 116 г/л у женщин, снижение цветового показа­теля (ниже 0,86), среднего содержания гемоглобина в эритроцитах (24 пг), средней концентрации гемоглобина в эритроцитах (ниже 30 %), повышение количества микроцитов (эритроцитов диаметром менее 6 мкм) более 20 %, снижение сывороточного железа — менее 11,6 мкмоль/л; по­вышение свободного трансферрина — более 35,8 мкмоль/л и общего трансферрина (ОЖСС) — более 71,6 мкмоль/л; снижение насыщения трансферрина железом (менее 25 %); повышение всасывания радиоактив­ности железа; положительная десфераловая проба (уменьшение содержа­ния железа в моче после введения десферала).

Чтобы установить причину железодефицитного состояния, прежде всего необходимо найти источник кровотечения. Для этого наряду с тща­тельным клиническим исследованием необходимо проведение эндоскопи­ческих (эзофагогастродуоденоскопия, ректоромано- и колоноскопия, бронхоскопия) и других методов исследования. Женщин обязательно дол­жен осмотреть гинеколог.

Обнаружить скрытые (оккультные) кровотечения очень трудно. Если не удалось выявить источник кровотечения, то применяют пробу с введением больному его собственных эритроцитов, предварительно меченных ⁵¹Сг, а в последующем определяют радиоактивность кала. Высокая радиоактивность свидетельствует об источнике кровотечения в пищеварительном тракте.

При хронических инфекциях важное значение имеет определение уровня свободного трансферрина сыворотки (латентная железосвязываю-щая способность сыворотки), который в отличие от постгеморрагических анемий остается нормальным.

Дифференциальная диагностика.ЖДА следует отличать от сидеро-ахрестической анемии и талассемии (один из видов наследственной гемо­литической анемии). При сидероахрестической анемии вследствие генети­ческого или приобретенного нарушения обмена порфиринов железо не по­ступает в эритроидные клетки. В результате этого развивается анемия с резким снижением цветового показателя при повышенном содержании же­леза сыворотки. В костном мозге — раздражение красного ростка, повы­шенное содержание эритроидных клеток с включением железа. Терапия препаратами железа при сидероахрестической анемии безуспешна.

При талассемии (более подробно см. «Гемолитические анемии») от­мечается умеренное снижение гемоглобина при значительном снижении цветового показателя, уровень сывороточного железа повышен. Характер­но наличие мишеневидных эритроцитов. Одновременно выявляются все признаки гемолитического синдрома.

Формулировка развернутого клиническогодиагноза ЖДАучиты­вает следующие компоненты: 1) определение характера анемии (в данном случае железодефицитная); 2) указание этиологии заболевания; 3) опре­деление стадии процесса (ремиссия — рецидив; рецидив может характери­зоваться скрытым дефицитом железа).

Лечение.Воздействуют на этиологические факторы (удаление источ­ника кровотечения, борьба с инфекцией, противоопухолевая терапия, про­филактика врожденного дефицита железа) и проводят патогенетическую терапию (ликвидация дефицита железа, при резких расстройствах гемоди­намики — борьба с ними).

Диета больных ЖДА должна содержать продукты, богатые железом, однако следует учитывать не только содержание железа в том или ином про­дукте, но и степень всасывания из него железа. Наибольшее количество же­леза содержится в мясных продуктах (говядина, телятина). Содержащееся в них так называемое гемовое железо всасывается на 25 — 30 %. Всасывание железа из рыбы ниже (до 10 %), из растительных продуктов — всего 3 — 5 %. Таким образом, ликвидация дефицита железа осуществляется приемом лекарственных препаратов железа внутрь (или парентерально). Необходи­мо, чтобы суточная доза двухвалентного железа (всасывается только двух­валентное железо) составляет 100 — 300 мг. В связи с этим при выборе пре­парата железа и определении его суточной дозы необходимо ориентировать­ся не только на общее содержание в нем железа, но и на количество двухва­лентного железа. Естественно, что предпочтительнее назначать препараты с высоким содержанием двухвалентного железа в связи с удобством приема для больных (1—2 раза в сутки). Входящие в состав многих лекарственных форм аскорбиновая и янтарная кислоты, фруктоза, цистеин усиливают вса­сывание железа. Для лучшей всасываемости препараты железа следует при­нимать до еды.

Основное положение терапии железом - длительное лечение и в до­статочных дозах. Только при этом можно получить стойкий результат. Достаточно давно применяется препарат ферроплекс — драже, содержа­щее двухвалентное железо и аскорбиновую кислоту; применять следует 15-20 драже в сутки. В настоящее время появились препараты железа, содержащие двухвалентное железо в существенно большем количестве, что позволяет обойтись одно-двукратным приемом препарата. Феррогра-думет, сорбифор дурулес принимают по 1—2 таблетки в день, тардифе-рон — по 2 таблетки в день, конферон — по 1 —2 капсулы (3 раза в день), актиферрин — по 1 капсуле 2 — 3 раза в день или в виде сиропа (1 чайная ложка на 12 кг массы тела); сироп нельзя назначать больным сахарным диабетом, так как в сиропе содержится много сахара. Представляет инте­рес препарат, в котором железо находится в микродиализных капсулах — фенюльс, что обеспечивает постоянство скорости высвобождения железа в течение суток (обеспечивается постоянство плазменной концентрации пре­парата). Для парентерального лечения используют феррум-лек, ферби-тол, эктофер. Феррум-лек для внутримышечного введения выпускается в ампулах по 2 мл, содержащих 100 мг железа (это соединение окиси трех­валентного железа с полиизомальтозой), а для внутривенного введения — по 5 мл, в которых также содержится 100 мг железа (но это коллоидный раствор, в котором железо связано с натрий-сахаратным комплексом).

При назначении препаратов железа в достаточной дозе на 7 —10-й день после начала терапии наблюдается увеличение количества ретикуло-цитов в периферической крови (ретикулоцитарный криз). Прирост уров­ня гемоглобина начинается через 3 — 4 нед после начала лечения, однако в ряде случаев это может произойти на 6 —8-й неделе. Лечение следует про­водить не менее 3 мес. По достижении ремиссии у больных с продолжаю­щимися кровотечениями (например, при меноррагиях) следует рекомендо­вать поддерживающую терапию тем же препаратом (ежемесячно по 7 — 10 дней).

У ряда больных приходится применять парентеральные препараты железа; показаниями являются:

• тошнота, рвота (непереносимость препаратов железа при приеме
внутрь, что не позволяет продолжать дальнейшее лечение);

• нарушение всасывания при патологии кишечника (энтериты, резек­
ция тонкого кишечника, синдром недостаточного всасывания);

• нежелательность назначения внутрь препаратов железа больным с
патологией желудочно-кишечного тракта (обострение язвенной бо­
лезни желудка или двенадцатиперстной кишки, болезнь Крона, не­
специфический язвенный колит);

• необходимость более быстрого насыщения организма железом (осо­
бенно в ситуациях, когда планируется оперативное вмешательство
по тому или иному поводу).

При аллергических реакциях на парентеральное вве­дение препаратов железа и непереносимости пероральнои терапии следует проводить трансфузии эритроцитной массы. Переливание крови быстро увеличивает содержание гемоглобина, но утилизация при этом значитель­но ограничена. Кроме того, имеется опасность заражения больных инфек­ционным мононуклеозом, сывороточным гепатитом и др. В связи с этим гемотрансфузии проводят лишь по жизненным показаниям (при подготов-

ке к оперативному вмешательству, выраженных гемодинамических нару­шениях, связанных с анемией). В последнем случае следует стремиться не к нормализации уровня гемоглобина путем гемотрансфузий, а к улучше­нию общего состояния больного.

Прогноз.Ликвидация причины потери крови, а также систематичес­кая ферротерапия приводят к полному выздоровлению. У лиц с обильны­ми маточными кровопотерями необходимо систематически контролировать уровень гемоглобина (таких больных ставят на диспансерный учет).

Профилактика.Лица, подверженные опасности дефицита железа (недоношенные дети, дети от многоплодной беременности, девушки в пе­риод полового созревания при быстром росте, женщины с обильными мен­струациями, беременные) должны употреблять пищу с достаточным со­держанием железа (прежде всего говядину). У них следует периодически исследовать кровь для выявления скрытого дефицита железа и анемии.

СИДЕРОАХРЕСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ

Сидероахрестическая анемия (САА) — железонасыщенная или сидеробластная анемия, при которой эритроциты содержат мало же­леза (гипохромны) вследствие неиспользования его костным мозгом для синтеза гемоглобина.

Этиология и патогенез.В основе развития сидероахрестических ане­мий лежит нарушение синтеза гема. Железо, белок, необходимые для син­теза гемоглобина, имеются, однако отсутствует достаточное количество протопорфирина. Вследствие этого не осуществляется синтез гема — ос­новного компонента молекулы гемоглобина. Гем — соединение порфири-новых колец (протопорфирина) с атомом железа. Гем, соединяясь с гло­бином, образует молекулу гемоглобина.

При САА уменьшается образование порфиринов и возникает избыток железа. Уменьшение образования порфиринов обусловлено врожденным или приобретенным дефицитом ряда ферментов. Накопление железа в ор­ганизме приводит к отложению его во внутренних органах.

Выделяют две основные наследственные формы САА: пиридоксинза-висимую (имеется дефицит пиридоксаль-фосфата, поэтому назначение пи-ридоксина — витамина Be — дает эффект) и пиридоксинрезистентную (эта_чформа встречается крайне редко).

Приобретенные формы чаще наблюдаются в пожилом возрасте, забо­левание не носит семейного характера. Непосредственный ферментный де­фект не всегда ясен. САА чаще возникает при лечении туберкулостатичес-кими препаратами вследствие истощения запасов пиридоксаль-фосфата, при свинцовой интоксикации. Могут быть также идиопатические формы САА.

Клиническая картина.При наследственных формах заболевание на­чинается уже в раннем детстве. На I этапе диагностического поиска выявляются жалобы, обусловленные гипоксически-циркуляторным син­дромом. В анамнезе — указания на бледность, слабость, увеличение пече­ни и селезенки. Дети быстро устают, плохо учатся, у них плохая память; у взрослых — слабость, снижение толерантности к физической нагрузке, возникающие после длительного лечения основного заболевания (туберку­леза), профессиональных вредностей (контакт со свинцом). Можно обна-

15 - 540

ружить сведения о выявлении низких показателей гемоглобина и неуспеш­ном лечении препаратами железа.

На II этапе диагностического поиска в периоды обострения воз­можно выявление бледности кожных покровов и видимых слизистых обо­лочек, у части больных — увеличение печени и селезенки в умеренных пределах. В связи с этим у таких больных предполагают хроническое за­болевание печени (чаще всего хронический гепатит).

Отложение железа во внутренних органах может привести к ряду своеобразных симптомов. Так, отложение железа в поджелудочной железе ведет к сахарному диабету, в печени — к циррозу печени, в сердце — к сердечной недостаточности, в половых железах — к евнухоидизму.

Для постановки диагноза основным является III этап диагности­ческого поиска. Лабораторные исследования выявляют снижение гемо­глобина в сочетании с низким цветовым показателем, ретикулоцитопе-нию. В сыворотке крови определяют высокое содержание железа, а в пунктате костного мозга — сидеробласты (клетки костного мозга с вклю­чениями железа в виде гранул). Дефицит ферментов, участвующих в об­мене порфиринов, уточняют путем определения продуктов порфиринов в моче. Повышенное содержание железа в организме доказывается также с помощью десфераловой пробы (после введения десферала с мочой выде­ляется увеличенное количество железа). При биопсии печени, селезенки можно обнаружить признаки гемосидероза. ОЖСС у таких больных сни­жена.

Лечение.Назначение препаратов железа неэффективно, но еще боль­ше увеличивает содержание железа в крови и способствует гемосидерозу органов. Точно так же не показаны и гемотрансфузии. Применяется пири-доксин (витамин В₆) в дозах 50 — 200 мг/сут внутрь или по 100 мг внутри­мышечно 2 раза в неделю в течение 2 мес. Наиболее эффективен кофер-мент пиридоксаль-фосфат, так как иногда бывает блокирована возмож­ность перехода пиридоксина в пиридоксаль-фосфат. При наследственных формах лечение витамином Вб надо повторять периодически. В случае ре-зистентности к терапии пиридоксином применяют анаболические и андро-генные гормоны.

Для уменьшения гемосидероза органов и снижения уровня сыворо­точного железа назначают десферал (внутривенно по 500 — 1000 мг) с перерывами, ориентируясь на уровень железа и присутствие сидероблас-тов в костном мозге.

В12-ДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ

Сущность Biz-дефицитной анемии (В12ДА) состоит в нарушении образования дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в связи с нехват­кой в организме витамина Bi2 (цианокобаламина), что приводит к наруше­нию кроветворения, появлению в костном мозге мегалобластов, внутри-костномозговому разрушению эритрокариоцитов, снижению количества эритроцитов и гемоглобина, лейкопении, нейтропении и тромбоцитопении, а также к изменению ряда органов и систем (пищеварительный тракт, ЦНС).

Этиология.В12ДА встречается значительно реже, чем ЖДА, и может быть вызвана следующими причинами:

1) нарушением секреции гастромукопротеина («внутренний фактор»)
при наследственно обусловленной атрофии желез желудка (пернициозная
анемия, или болезнь Аддисона — Бирмера), при органических заболева­
ниях желудка (полипоз, рак), после гастрэктомии;

2) повышением расхода витамина Bi2 (инвазия широкого лентеца, ак­
тивация кишечной микрофлоры при дивертикулезах тонкой кишки);

3) нарушением всасывания витамина Bi2 (органические заболевания
кишечника — спру, илеит, рак, состояние после резекции кишки, наслед­
ственное нарушение всасывания — болезнь Имерслунд—Гресбека);

4) нарушением транспорта витамина Вп (дефицит транскобаламина);

5) образованием антител к «внутреннему фактору» или комплексу
«внутренний фактор» + витамин В12-

Сходную с В12ДА гиперхромную анемию вызывает дефицит фолиевой кислоты, который возникает при: 1) повышенном расходе (беременность); 2) вскармливании детей козьим молоком; 3) нарушении всасывания (орга­нические заболевания кишечника, алкоголизм); 4) приеме некоторых ле­карственных препаратов (противосудорожные, противотуберкулезные препараты, фенобарбитал, контрацептивы и др.).

Патогенез.Витамин В₍2 состоит из двух коферментов — метилкоба-ламина и дезоксиаденозилкобаламина. Дефицит первого кофермента обу­словливает нарушение синтеза ДНК, вследствие чего деление и созрева­ние клеток красного ряда нарушаются, они избыточно растут, не утрачи­вая ядра. Большие клетки, содержащие ядра, называются мегалобласта-ми, они не созревают до мегалоцитов (гигантские эритроциты без ядер), легко гемолизируются, еще находясь в костном мозге. Дефицит витамина В₍2 вызывает нарушение роста клеток лейкоцитарного и тромбоцитарного рядов, но это не так заметно сказывается на морфологии и количестве кле­ток, как нарушения эритропоэза.

При недостатке второго кофермента нарушается обмен жирных кислот, вследствие чего в организме происходит накопление токсичных продуктов пропионовой и метилмалоновой кислот: развивается поражение заднебоко-вых канатиков спинного мозга — фуникулярный миелоз (схема 26).

Клиническая картина.Проявления В^ДА, как это вытекает из схемы патогенеза, складываются из следующих синдромов: 1) циркуляторно-ги-поксического (при достаточной выраженности анемии и кислородного го­лодания тканей); 2) гастроэнтерологического; 3) неврологического; 4) ге­матологического (анемия гиперхромного типа).

Кроме этих синдромов, клиническая картина будет определяться также заболеванием, на основе которого развилась В^ДА.

На I этапе диагностического поиска при достаточно выраженной анемии могут наблюдаться симптомы, обусловленные циркуляторно-ги-поксическим синдромом (слабость, повышенная утомляемость, одышка при физической нагрузке, болевые ощущения в области сердца, сердце­биения). В случае нерезкого кислородного голодания тканей эти жалобы могут отсутствовать. Снижение аппетита, отвращение к мясу, боли в кон­чике языка и жжение, чувство тяжести в эпигастрии после еды, чередова­ние поносов и запоров обусловлены поражением пищеварительного тракта и, в частности, выраженной секреторной недостаточностью желудка. При поражении ЦНС больные жалуются на головную боль, неустойчивую по­ходку, зябкость, чувство онемения в конечностях, ощущение «ползания

Схема 26. Патогенез В12-дефицитной анемии

мурашек». Выраженность этих жалоб не всегда соответствует степени ане­мии, в период ремиссии заболевания жалобы могут отсутствовать. Весьма существенно, если все перечисленные жалобы предъявляет немолодой че­ловек, в этих случаях вероятность В12ДА повышается.

В семейном анамнезе у больных с предполагаемой В12ДА могут быть больные с данным заболеванием. Злоупотребление алкоголем может быть одной из причин развития анемии.

Данные анамнеза могут помочь в предположении патогенетического ва­рианта анемии. Развитие анемии после пребывания больного возле больших водоемов и употребления в пищу сырой или недостаточно обработанной рыбы заставляет предположить в качестве возможной причины дифилло-ботриоз. Если заболевание возникло у пожилого человека, страдающего хроническим гастритом, и развивается медленно, то можно думать о В12ДА. В случае, если симптомы со стороны пищеварительного тракта сочетаются со снижением массы тела и быстро прогрессируют, следует предположить в качестве причины заболевания злокачественное новообразование.

Наконец, сведения об успешном лечении больного витамином B_f2 по­зволяют с большой уверенностью рассматривать имеющуюся симптомати­ку как проявление В^ДА.

На II этапе диагностического поиска симптомы могут быть обу­словлены поражением пищеварительного тракта и ЦНС. Кроме того, ряд неспецифических признаков повышает вероятность предположения о на­личии у больного В12ДА. Так, бледность кожных покровов в сочетании с небольшой иктеричностью склер и одутловатостью лица наблюдается при В12ДА. Масса тела таких больных, как правило, нормальная или повы­шенная. Однако снижение массы тела может указывать на злокачествен-

ную опухоль как возможную причину ВпДА. Аналогичное значение имеет обнаружение увеличенного плотного лимфатического узла (метастаз опу­холи?). Циркуляторно-гипоксический синдром проявляется так же, как и при ЖДА (расширение границ сердца влево, тахикардия, систолический шум, шум «волчка» на яремных венах).

Несомненное диагностическое значение имеет обнаружение при ис­следовании пищеварительного тракта признаков глоссита: сглаженные со­сочки вплоть до полной их атрофии («полированный» язык). Печень не­сколько увеличена, может прощупываться селезенка. Однако все эти симптомы не являются обязательными для В12ДА. Отмечаются нарушения глубокой чувствительности, нижний спастический парапарез (картина псевдотабеса). Следует заметить, что изменения нервной системы наблю­даются далеко не во всех случаях, так что их отсутствие не исключает диа­гноза В12ДА.

Таким образом, данные II этапа в сочетании с анамнестическими дан­ными и жалобами больного, хотя и выявляют ряд основных симптомов В12ДА, но дают основание лишь заподозрить эту форму болезни. Окон­чательный диагноз ставят после проведения серии лабораторных исследо­ваний.

На III этапе диагностического поиска при исследовании перифе­рической крови выявляют следующие признаки: снижение количества эритроцитов (менее 310¹²/л), повышение цветового показателя (более 1,1), среднего содержания гемоглобина в эритроците (более 34 пг) и сред­него объема эритроцита (более 120 мкм³). Эритроцитометрическая кривая сдвинута вправо — увеличено количество макроцитов, появляются мега-лоциты — эритроциты диаметром более 12 мкм. Форма эритроцитов изме­нена — пойкилоцитоз. Встречаются единичные мегалобласты.

Дополнительный признак — появление нейтрофилов с гиперсегмен-тированными ядрами.

Если в картине периферической крови не обнаруживают характерных признаков, то производят стерналъную пункцию. Последняя позволяет выявить в костном мозге мегалобластический тип кроветворения.

Важным является определение содержания сывороточного железа: при ВпДА оно может быть в норме или повышено в связи с усиленным ге­молизом эритроцитов. В этих случаях увеличено содержание непрямого билирубина. При исследовании желудочного сока часто выявляется гиста-миноустойчивая ахилия (характерный признак анемии Аддисона — Бирме-ра), эндоскопически — атрофия слизистой оболочки желудка.

Другие инструментальные методы исследования помогают обнару­жить признаки миокардиодистрофии (развивается на фоне выраженной анемии), а также уточнить этиологию заболевания.

Диагностика. В диагностике В12ДА выделяют два этапа: 1) доказа­тельство дефицита витамина Вп как причины анемии; 2) выявление при­чин дефицита витамина Bi2.

Критериями ВпДА являются: 1) снижение содержания эритроцитов (менее 3,0-10¹²/л); 2) повышение цветового показателя (более 1,1); 3) по­вышение содержания гемоглобина в эритроцитах (более 34 пг); 4) увеличе­ние среднего объема эритроцита (более 120 мкм³); 5) сдвиг эритроцитомет-рической кривой вправо (увеличение количества макроцитов, появление ме-галоцитов — эритроцитов диаметром более 12 мкм); 6) появление в мазках пунктата костного мозга элементов мегалобластного кроветворения; 7) по-

вышение содержания сывороточного железа (более 30,4 мкмоль/л); 8) сни­жение радиоактивности мочи после приема витамина Bi₂, меченного радио­активным кобальтом.

Для выявления причины анемии следует проводить рентгенологичес­кое и эндоскопическое исследование пищеварительного тракта (опухоль желудка, дивертикулез тонкой кишки), гельминтологическое исследова­ние (инвазия широким лентецом), функциональное исследование печени с биопсией (хронический гепатит, цирроз), исследование нейтрального жира в кишечнике (спру).

В12ДА следует дифференцировать от фолиеводефицитной анемии. При дефиците фолиевой кислоты наблюдается макроцитарная гиперхром-ная анемия, а в костном мозге могут обнаруживаться мегалобласты. Сле­дует отметить, что дефицит фолиевой кислоты встречается значительно реже. В отличие от В12ДА при фолиеводефицитной анемии содержание фолиевой кислоты в сыворотке, а также в эритроцитах снижено. Кроме того, при окраске препарата костного мозга ализарином красным окраши­ваются только мегалобласты, связанные с дефицитом В^, и не окрашива­ются мегалобласты, связанные с дефицитом фолиевой кислоты.

Течение. Заболевание может резко обостриться. В таких случаях развивается коматозное состояние: потеря сознания, снижение температу­ры тела и АД, одышка, рвота, арефлексия, непроизвольное мочеиспуска­ние. Между развитием коматозного состояния и падением уровня гемогло­бина нет четких коррелятивных отношений (у больных с резко снижен­ным содержанием гемоглобина не наблюдается комы). Главную роль в па­тогенезе комы играют быстрый темп и степень снижения гемоглобина, рез­кая ишемия и гипоксия ЦНС.

Формулировка развернутого клинического диагнозаучитывает: 1) этиологию В12ДА (отдельно следует выделять такую форму анемии, как болезнь Аддисона — Бирмера); 2) стадию процесса (рецидив — ремис­сия); 3) выраженность отдельных синдромов (обычно при наличии невро­логических расстройств, обусловленных фуникулярным миелозом).

Лечение.Комплекс лечебных мероприятий при В12ДА следует прово­дить с учетом этиологии, выраженности анемии и наличия неврологичес­ких нарушений. При лечении следует ориентироваться на следующие по­ложения:

• Непременным условием лечения В12ДА при глистной инвазии явля­
ется дегельминтизация (для изгнания широкого лентеца назначают
фенасал по определенной схеме или экстракт мужского папоротни­
ка).

• При органических заболеваниях кишечника и поносах следует при­
менять ферментные препараты (панзинорм, фестал, панкреатин), а
также закрепляющие средства (карбонат кальция в сочетании с дер-
матолом).

• Нормализация кишечной флоры достигается приемом ферментных
препаратов (панзинорм, фестал, панкреатин), а также подбором
диеты, способствующей ликвидации синдромов гнилостной или
бродильной диспепсии.

• Сбалансированное питание с достаточным содержанием витаминов
белка, безусловным запрещением алкоголя — непременное условие
лечения Bir и фолиеводефицитной анемии.

• Патогенетическая терапия осуществляется с помощью парентераль­ного введения витамина Bi2 (ликвидация его дефицита), а также нормализации измененных показателей центральной гемодинамики и нейтрализации антител к гастромукопротеину («внутреннему фактору») или комплексу гастромукопротеин + витамин В^ (корти-костероидная терапия). Цианкобаламин (витамин Вп) вводят еже­дневно внутримышечно в дозе 200 — 500 мкг 1 раз в день в течение 4 — 6 нед до наступления гематологической ремиссии. Критериями гематологической реакции являются резкое увеличение количества ретикулоцитов в периферической крови — ретикулоцитарный криз, трансформации мегалобластического кроветворения в нормобласти-ческое. Появление ретикулоцитарного криза на 5 —б-й день лечения является ранним критерием эффективности его. В процессе лечения цианкобаламином количество эритроцитов нарастает быстрее, чем содержание гемоглобина, в связи с этим цветовой показатель обыч­но снижается. После нормализации костномозгового кроветворения и состава крови (обычно через 1,5 — 2 мес) витамин вводят 1 раз в неделю в течение 2 — 3 мес, затем в течение полугода 2 раза в месяц в тех же дозах, что и в начале курса). В дальнейшем больных ста­вят на диспансерный учет; профилактически им вводят витамин Bi2 1 — 2 раза в год короткими курсами по 5 — 6 инъекций или ежеме­сячно по 200 — 500 мкг (пожизненно).

При симптомах фуникулярного миелоза витамин Вп вводят в зна­чительных дозах — 500 — 1000 мкг ежедневно в течение 10 дней, а затем 1—3 раза в неделю до исчезновения неврологической симптома­тики.

Гемотрансфузии проводят лишь при значительном снижении гемогло­бина и проявлении симптомов коматозного состояния. Рекомендуется вво­дить эритроцитную массу по 250 — 300 мл (5 — 6 трансфузий).

Преднизолон (20 — 30 мг/сут) рекомендуется при аутоиммунной при­роде заболевания.

Прогноз.В настоящее время применение витамина B_t2 сделало про­гноз В12ДА благоприятным. При адекватной терапии больные живут дли­тельное время.

Профилактика.Мер первичной профилактики не существует. У лиц, имеющих перечисленные ранее этиологические факторы, следует периоди­чески исследовать кровь для своевременного выявления анемии.

ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Гемолитические анемии (ГА) составляют обширную группу за­болеваний, значительно различающихся по этиологии, патогенезу, клини­ческой картине и лечению. Основным патологическим процессом, объеди­няющим эти заболевания в одну группу, является повышенный гемолиз. Гемолиз может происходить внутриклеточно (в селезенке как обычный физиологический), так и непосредственно в сосудах (внутрисосудистый или внеклеточный). В норме продолжительность жизни эритроцита со­ставляет 100—120 дней, а при гемолитических анемиях она сокращается до 12—14 дней.

Повышенный гемолиз, происходящий в клетках мононуклеарно-фаго-цитарной системы (главным образом в селезенке) проявляется следую­щими симптомами:

■ в крови увеличивается содержание свободного (непрямого) билиру­
бина, с чем связано желтушное окрашивание кожи и слизистых обо­
лочек, выраженное в различной степени;

■ избыточное количество непрямого билирубина перерабатывается ге-
патоцитами в прямой билирубин, вследствие чего желчь интенсивно
окрашивается (плейохромия) и возникает склонность к образова­
нию камней в желчном пузыре и протоках;

■ в кишечнике, куда поступает желчь, образуются в увеличенном ко­
личестве стеркобилиноген и уробилиноген, в связи с чем каловые
массы интенсивно окрашены;

■ в моче увеличивается содержание уробилина;

■ общее количество эритроцитов уменьшается, увеличивается ретику-
лоцитоз в периферической крови, а также содержание эритроблас-
тов и нормоцитов в костном мозге.

Проявления повышенного гемолиза, происходящего в сосудах:

■ в крови увеличивается количество свободного гемоглобина;

■ свободный гемоглобин выделяется с мочой в неизмененном виде
или в виде гемосидерина (моча при этом имеет красный, бурый или
почти черный цвет);

■ гемосидерин может откладываться во внутренних органах (гемоси-
дероз).

Классификация.Все ГА делятся на две большие группы — наследст­венные и приобретенные. Наследственные ГА обусловлены генетическими дефектами эритроцитов, которые становятся функционально неполноцен­ными и легко разрушаются. Приобретенные ГА являются следствием воз­действия на нормальные эритроциты различных факторов, приводящих их к разрушению (образование антител, гемолитических ядов, механичес­кие воздействия и пр.).

Наследственные ГА: 1) связанные с нарушением мембраны эритроци­тов (гемолитическая микросфероцитарная анемия или болезнь Минков-ского — Шоффара, овалоцитоз, стоматоцитоз);

2) связанные с нарушением активности ферментов в эритроцитах
[глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (Г-6-ФД), пируваткиназа, глутатион-ре-
дуктаза и др.];

3) связанные с нарушением структуры или синтеза цепей глобина (та-
лассемия, серповидно-клеточная анемия и др.).

Приобретенные ГА: 1) связанные с воздействием антител (изоиммун-ные, аутоиммунные);

2) связанные с изменением структуры мембраны эритроцитов вслед­
ствие соматической мутации (пароксизмальная ночная гемоглобинурия
или болезнь Маркиафавы — Микели);

3) связанные с механическим повреждением мембраны эритроцита
(протезы клапанов сердца, маршевая гемоглобинурия);

4) обусловленные химическими повреждениями эритроцитов (гемо­
литические яды, свинец, тяжелые металлы, органические кислоты);

5) обусловленные недостатком витамина Е;

6) связанные с воздействием паразитов (малярия).

Частота тех или иных ГА весьма различна. Так, наследственный мик­росфероцитоз в Европе встречается с частотой 0,03 %, а в Японии и Афри­ке значительно реже; частота анемии, обусловленная дефицитом Г-6-ФД, высока в странах Средиземноморского бассейна, на Ближнем Востоке и на Кавказе; ночная пароксизмальная гемоглобинурия представляет собой редкое заболевание. Далее рассматривается диагностический поиск при трех видах ГА, встречающихся наиболее часто: наследственном микросфе-роцитозе, талассемии и аутоиммунной ГА.

В основе гемолитической микросфероцитарной анемии (на­следственный микросфероцитоз) лежит дефект оболочки эритроцита, на­следуемый аутосомно по доминантному типу. Эритроциты сферические и не могут менять форму при продвижении по узким капиллярам, особенно в синусах селезенки. При продвижении в узких частях сосудистого русла часть оболочки эритроцита теряется и происходит гемолиз. Мембрана эритроцита пропускает внутрь повышенное количество ионов натрия, ко­торые, накапливаясь в эритроците, способствуют повышенной трате АТФ и глюкозы для своего последующего выведения из клетки. Это также ведет к укорочению продолжительности жизни эритроцита.

Клиническая картина.Проявления болезни определяются гемоли­тическим синдромом и наличием часто сопутствующих врожденных ано­малий скелета и внутренних органов. Болезнь течет волнообразно: «спо­койные» периоды прерываются гемолитическими кризами, во время ко­торых гемолиз резко интенсифицируется и все симптомы болезни усили­ваются.

На I этапе диагностического поиска можно получить информацию о жалобах больного на периодически возникающую легкую желтушность кожных покровов, преходящую слабость. При тяжелом течении заболева­ния наблюдаются гемолитические кризы, возникающие обычно спонтанно либо под влиянием переутомления, травмы, переохлаждения; отмечаются озноб, повышение температуры тела, боли в мышцах, области печени и се­лезенки. Резко усиливается желтуха, моча и кал темнеют. Если симптомы криза выражены не столь резко, но желтуха выражена вполне отчетливо, то таких больных часто госпитализируют в инфекционные больницы с по­дозрением на вирусный гепатит (диагноз не подтверждается). Постоянная желтушность у таких больных вне кризов может явиться основанием для предположения о хроническом гепатите.

На II этапе диагностического поиска выявляется лимонно-желтое окрашивание кожи, усиливающееся до более интенсивной желтухи в пери­од гемолитического криза. У части больных можно отметить врожденные аномалии (башенный череп, заячья губа, пороки сердца). При выражен­ной анемии выявляют циркуляторно-гипоксический синдром (анемичес­кий систолический шум, тахикардия, снижение АД, шум «волчка» на яремных венах и пр.). Гемолиз происходит в селезенке, поэтому со време­нем выявляется ее увеличение. В целом данные II этапа скорее исключают ряд заболеваний печени, могущих быть причиной желтухи, а не подтверж­дают наследственный микросфероцитоз.

Решающим является III этап диагностического поиска, во время которого выявляют синдром гемолиза и его особенности у больных на­следственным микросфероцитозом.

Общий анализ крови помогает установить снижение содержания гемо­глобина, эритроцитов. Основной морфологический признак болезни — на­личие в крови большого количества мелких круглых эритроцитов (микро-сфероцитов). Диаметр их уменьшен, осмотическая резистентность значи­тельно понижена (начало гемолиза при концентрации хлорида натрия 0,6 — 0,8 %, а при 0,4 % происходит полный гемолиз; в норме гемолиз начинается при концентрации 0,42 — 0,46 %, а полный гемолиз — при 0,30 — 0,32 %).

Повышен аутогемолиз: при инкубации эритроцитов в течение 48 ч при температуре 37 °С гемолизируется не менее 30 %, тогда как в норме — лишь 3 —4 %. Положительны пробы с АТФ и глюкозой: их добавление к эритроцитам уменьшает аутогемолиз. Продолжительность жизни эритро­цита, определяемая с помощью эритроцитов, меченных ⁵¹Сг, при наследст­венном микросфероцитозе укорочена.

В крови определяются и другие признаки гемолиза: ретикулоцитоз, увеличение непрямого бирубина. В кале повышено содержание стеркоби-лина, а в моче — уробилина. При длительном течении болезни холецисто-графия, а также эхография могут выявить в желчном пузыре и протоках конкременты.

Диагностика.Распознавание болезни основывается, как и при других видах анемии, преимущественно на данных III этапа диагностического по­иска: желтуха гемолитического типа и микросфероцитоз. Сниженная ос­мотическая резистентность эритроцитов в сочетании с повышением аутоге-молиза и ингибиции его путем добавления к крови АТФ или глюкозы окончательно подтверждают диагноз. Отсутствие органных изменений не влияет значительно на диагноз (увеличение селезенки, обнаружение холе-литиаза, врожденные нарушения строения тела и пр.), но их обнаружение подтверждает достоверность диагноза.

Формулировку развернутого клинического диагнозаосуществляют в следующей последовательности: 1) наименование ГА; 2) фаза обостре­ния (гемолитический криз) или ремиссии; 3) состояние внутренних орга­нов (спленомегалия, желчнокаменная болезнь, возможные аномалии ске­лета, других органов).

Лечение.Единственным эффективным методом является спленэкто-мия, после чего патологический гемолиз прекращается, хотя эритроциты и имеют дефектную оболочку. Спленэктомия показана при тяжелом течении болезни и частых гемолитических кризах. При резкой анемии допустимо переливание эритроцитной массы.

Препараты железа, витамин Bi2, а также кортикостероидные препара­ты применять не следует вследствие их неэффективности (механизмы ане­мии не связаны с дефицитом железа и витамина В12), а механизм гемолиза не связан с наличием противоэритроцитарных антител).