Классификация лекарственных форм на основе строения дисперсных систем (дисперсологическая)

Основой классификации лекарственных форм дол­жен быть не случайный, а существенно важный признак, определяющий весь технологический процесс их получения. С точки зрения технологии все лекар­ственные формы целесообразно рассматривать как физико-химические системы, которые имеют опреде­ленную внутреннюю структуру и требуют для своего создания последовательности технологических опера­ций, т. е. общей схемы технологического процесса.

Э о О. О

U

я ™ о а

S S 6 <и 3 <у х g i в * о

При изготовлении всех сложных лекарственных препаратов решают две основные задачи: оптимальное диспергирование лекарственного вещества или не скольких веществ и равномерное распределение диспер­гированного вещества в массе носителя или других компонентах. Причем эти вопросы приходится решать во всех случаях независимо от агрегатного состояния способа и места применения лекарственного препара­та. Исключениями являются случаи изготовления простых лекарственных препаратов, состоящих из одного компонента, когда не нужно добиваться равномерного распределения диспергированного ве­щества в массе носителя.

Известно, что физико-химические системы в кото­рых измельченное вещество распределено в массе другого, называются дисперсными системами (от лат. dispersius — рассеянный, рассыпанный) Распре­деленное вещество составляет дисперсную фазу систе­мы, а носитель — непрерывную дисперсионную среду Следовательно, все сложные лекарственные формы по своей природе являются разнообразными дисперс­ными системами. Технология лекарственных форм представляет собой разновидность дисперсологии (учение о дисперсных системах). Учение о дисперсных системах разработано акад. П. А. Ребиндером и его школой, дисперсологическая классификация лекар­ственных форм предложена Н.А.Александровым и разработана А. С. Прозоровским.

Таким образом, классификацию лекарственных форм можно создать на основании следующих при­знаков: наличие или отсутствие связи между части­цами дисперсной системы; агрегатное состояние дис-"таблТм ^{СРеДЫ; измельченность} дисперсной фазы

В современной классификации дисперсных систем различают две основные, до известной степени проти­воположные группы: свободнодисперсные системы и связнодисперсные системы.

Свободнодисперсные системы. Эти системы харак­теризуются отсутствием взаимодействия между части­цами дисперсной фазы, благодаря чему они могут свободно перемещаться друг относительно друга под влиянием теплового движения или силы тяжести dro бесструктурные системы. Частицы дисперсной фазы не связаны друг с другом в одну сплошную U6

О о о. о

«С

о

с

I

X

8-

I

X

X X

«

s

М-

СО

га

О. S

Ч я О U О (U m 3 а я

«I

Доя

о и га 3

н S и с;

2 о. о •©• S и

1=1;

я 3 <и я о

I 3

Si'

О.

Га з

С я

SS а. m s о

Я g

я Р¹

Я Я Я Й,

-и с j a"

a

К о

i я" о

1!

х 3

Я 3 й- s

S 3 о m я Н

я >я

^ о

Я я

. §

Ч ■я § о»»s: "I

«я § Я»я И о

S 5

о

га

>я

СО

3* S о

о >я н о

as

ьЯ я

о S

1 £3

О ^. о

g

ihll

Га з со cl

: u ч н н

s о

Ё.1

Э

О. о

с

a §■

СХ

и

а. =я vo о

) со О

: vo

)

: 3

I г з

U g

И g-

я

CJ

о

Й S о л

Is

3 ca a i

IS

|S

С- OJ

з

- я ^ o>

Ч о

117

сетку. Такие системы обладают текучестью и всеми остальными свойствами, характерными для жидкостей. Эти системы называют дисперсными потому, что дисперсная фаза измельчена по трем измерениям: длине, ширине и толщине. В зависимости от наличия или отсутствия дисперсионной среды и ее агрегатного состояния системы подразделяют на несколько под­групп.

\) Системы без дисперсионной среды. В данном случае частицы твердого вещества не распределены в массе носителя, т. е. дисперсионная среда отсут­ствует (она не вносится в процессе изготовления лекарственной формы). По дисперсности эти системы подразделяют на грубодисперсные (сборы) и мелко­дисперсные (порошки). Получают их путем механи­ческого измельчения и перемешивания. Основными свойствами являются: большая удельная поверхность; соответствующий запас свободной поверхностной энергии; повышенные адсорбционные свойства; под­чиненность действию силы тяжести.

Системы с жидкой дисперсионной средой. Эта подгруппа охватывает все жидкие лекарственные формы. По дисперсности фазы и характеру связи с дисперсионной средой эти системы подразделяются на:

а) растворы — гомогенные системы с максималь­
ным измельчением дисперсной фазы (ионная и моле­
кулярная— 1—2 нм), связанной с растворителем
за счет образования сольватных комплексов при
отсутствии поверхности раздела между фазами;

б) золи или коллоидные растворы (мицеллярная
степень дробления). Размеры поперечника частиц
не превышают 100 мкм, намечается граница раздела
между фазами (ультрамикрогетерогенные системы);

в) суспензии (взвеси) — микрогетерогенные си­
стемы с твердой дисперсной фазой и жидкой диспер­
сионной средой. Граница раздела между фазами
видна невооруженным глазом. Размеры поперечника
частиц не превышают 0,2—100 мкм. В фармацевтиче­
ских суспензиях эти размеры находятся в пределах
30—40—50 мкм, не превышая 100 мкм;

г) эмульсии — дисперсные системы, состоящие из
двух жидкостей, не растворимых или слабораствори­
мых друг в друге, фаза и среда — жидкости взаимо-
несмешивающиеся. Размеры поперечника капель жид­
кой фазы не превышают 20 мкм;

д) комбинации перечисленных систем.

Сущность технологических процессов сводится к растворению, пептизации, суспендированию и эмуль­гированию. К этой подгруппе относятся микстуры, капли для внутреннего и наружного применения, полоскания, примочки, водные извлечения.

Особое место среди этой подгруппы занимают инъекционные лекарственные формы (растворы, золи, суспензии, эмульсии). Такое выделение объясняется спецификой способа применения и в связи с этим необходимостью их стерильности и асептических условий изготовления.

Системы с пластично- или упруговязкой диспер­сионной средой. По агрегатному состоянию диспер­сионная среда занимает среднее положение между жидкостью и твердым телом. В зависимости от дис­персности и агрегатного состояния фазы эти системы подразделяют аналогично системам с жидкой диспер­сионной средой на: а) растворы; б) золи; в) суспен­зии; г) эмульсии; д) комбинированные системы. Их целесообразнее подразделить на следующие группы: 1) бесформенные системы, имеющие вид сплошной общей массы (мази, пасты), которым нельзя придать геометрическую форму; "

2) формированные системы, имеющие определен­ные правильные внешние очертания, т. е. определен­ную геометрическую форму (свечи, шарики, палочки). Они получаются путем выливания и выкатывания.

Технология этих схем аналогична технологии систем с жидкой дисперсионной средой. Свойства этих систем несколько сглажены за счет вязкости дисперсионной среды.

Системы с твердой дисперсионной средой. Дисперс­ная фаза может быть растворенной, взвешенной или эмульгированной. Аналогично предыдущей под­группе системы могут быть бесформенными и форми­рованными (наиболее применяемыми являются литые и прессованные шарики, изготовленные на основе жировых масс и твердых полиэтиленгликолей).

Системы с газообразной дисперсной средой. К этой подгруппе относятся газовые смеси — аналоги раство­ров, аэрозоли — аналоги коллоидных растворов, тума­ны— аналоги эмульсий и пыли — аналоги взвесей (ингаляции, окуривания).

Связнодисперсные системы. Эти системы состоят из

мелких частиц твердых тел, соприкасающихся друг с другом и спаянных в точках соприкосновения за счет молекулярных сил, образуя в дисперсионной среде своеобразные пространственные сетки и каркасы. Час­тицы фазы лишены возможности смещаться и могут совершать лишь колебательные движения. Связнодис-персные системы могут содержать дисперсионную сре­ду или быть свободными от нее.

Системы без дисперсионной среды. Это твердые пористые тела, полученные путем сжатия или склеива­ния порошков (гранулы, прессованные таблетки). К этой подгруппе относятся также твердые микрокрис­таллические сплавы, состоящие из спаянных друг с другом твердых кристаллитов (масло какао, твердый парафин).

Пропитанные связнодисперсные системы. В на­стоящее время эта подгруппа не является лекарствен­ными формами. Она включает основы, которые исполь­зуют для изготовления мазей, суппозиториев Это раз­нообразные твердые или упругие гели, представляющие собой твердый каркас, образованный переплетением тонких нитевидных образований (оподельдоки, глице­риновые свечи, мягкие сплавы жиров и различных углеводородов).

Классификация лекарственных форм на основе строения дисперсных систем соответствует технологи­ческим процессам, облегчает обобщения и дает анало­ги и помогает решить основной вопрос при изготовле­нии лекарственных форм. Структурный тип лекарст­венных форм определяет технологическую схему, т. е. сущность и последовательность технологических опе­раций, необходимых для их изготовления. Дисперсоло-гическая классификация позволяет также предвидеть стабильность лекарственных форм в процессе хране­ния как гомогенных (длительно устойчивых), гак и гетерогенных (нестабильных) систем. Классификация дает возможность первично (визуально) оценивать ка­чества приготовленного препарата. Например, извест­но, что растворы должны быть прозрачными (гомоген­ные системы), суспензии — равномерномутными (гете­рогенные системы).

Таким образом, дисперсологическая классификация лекарственных форм имеет большее значение по срав­нению с другими видами классификаций.

Лекарственное лечение неразрывно связано с ле-

карственной формой. В связи с тем что эффективность лечения зависит от лекарственной формы, к ней предъ­являют следующие общие требования:

1) соответствие лечебному назначению, биодоступ­
ность лекарственного вещества в данной лекарствен­
ной форме и соответствующая фармакокинетика;

2) равномерность распределения лекарственных
веществ в массе вспомогательных ингредиентов и от­
сюда точность дозирования;

3) стабильность в процессе срока хранения;

4) соответствие нормам микробной контаминации,
при необходимости консервирование;

5) удобство приема, возможность корригирования
неприятного вкуса;

6) компактность;

7) наличие отечественных ресурсов.

Кроме отмеченного, к каждой лекарственной форме предъявляют специфические требования, отраженные в ГФ или другой нормативно-технической документа­ции. Требования к лекарственным формам и их реали­зация нашли отражение в соответствующих главах учебника.

Контрольные вопросы

1. В чем заключается необходимость классификации лекарствен­
ных форм?

2. С какой целью используют классификацию лекарственных форм
по агрегатному состоянию?

3. Каково значение классификации лекарственных форм по путям
введения?

4. На какие группы делятся лекарственные формы в зависимости
от путей введения?

5. Перечислите положительные стороны и недостатки классифика­
ции лекарственных форм по путям введения.

6. В чем заключается сущность дисперсологической классификации
и каково ее значение для технологии лекарственных форм?

7. Каковы основные принципы дисперсологической классификации?

8. В чем состоит отличие свободных дисперсных от связнодисперс-
ных систем?

9. Как подразделяются лекарственные формы — дисперсные си­
стемы в зависимости от агрегатного состояния дисперсионной
среды?

 

10. На какие дисперсные системы подразделяются лекарственные
формы в зависимости от измельченное™ дисперсной фазы?

11. Каковы общие требования к лекарственным формам?

Глава 7

ДОЗИРОВАНИЕ В ТЕХНОЛОГИИ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Приготовление любого лекарственного препарата предусматривает обязательное дозирование состав­ляющих его ингредиентов. Фармакологическое дейст­вие лекарственных веществ является не только след­ствием их физических и физико-химических свойств, но и зависит от величины дозы. В аптечной практике применяют три способа дозирования: по массе, объ­ему, каплями.

ДОЗИРОВАНИЕ ПО МАССЕ

Из всех способов дозирования наиболее часто ис­пользуют дозирование по массе, так как взвешивать можно как твердые, так и жидкие вещества. Дозиро­вание по массе проводят обычно на рычажных весах, которые относятся к группе технических весов 2-го класса и показывают массу тела в сравнении с эта­лонными массами (гирями). Это аптечные ручные ве­сы, тарирные технические весы и в некоторых случаях используют настольные обыкновенные, или весы Бе­ранже. Пружинные весы в аптечной практике не при­меняют, так как на точность их показаний оказывают влияние географическая широта, а также изнашивае­мость пружин.

Весы ручные аптечные. Эти весы, предназначенные для взвешивания сыпучих материалов (ВСМ), долж­ны соответствовать ТУ 64-1. Эти весы предназначены для измерения массы преимущественно порошкообраз­ных лекарственных веществ и их смесей, а также дру­гих сыпучих материалов в аптеках, контрольно-анали­тических и других лабораториях. ВСМ изготовляют четырех типоразмеров: ВСМ-1, ВСМ-5, ВСМ-20 и ВСМ-100. Технические характеристики ВСМ приведе­ны в табл. 7.1.

Комплект ВСМ состоит из весов (рис. 7.1), шта­тива и совка. Весы представляют собой равноплечее коромысло, закрепленное в щеках (4), к которому по­средством подвесок крепятся чашки (15). Подвеска состоит из дужки (14), крестовины (16) и серьги (13). Коромысло состоит из полотна коромысла (8), ука-

Таблица 7.1. Технические характеристики ВСМ

 

	Нагрузка, г	Допустимая погрешность, мг
Типоразмеры
ВСМ	максималь-	минималь-	при '/,о пре-	при макси-
	ная	ная	дельной на-	мальной
			грузки	нагрузке
	1,0	0,02
	5,0	0,1
	20,0	1,0
10 0	5,0	100,0

зателя равновесия (5), хвостовика (11) с грузом (12), державок (10), крепящихся к полотну коромысла с помощью винтов (18) и штифтов (19). В полотне ко­ромысла запрессована опорная призма (7), опираю-

Рис. 7.1. Весы для сыпучих материалов (ВСМ). Объяснение в тек­сте.

шаяся на подушечку (6). Полотно коромысла имеет пазы, в которых закреплены грузы (17). В держав­ки (10) запрессованы грузоприемные призмы (9). Грузы (17) служат для компенсации тары и представ­ляют собой винт и гайку. Гайки грузов (17) отверты­ваются на неполный оборот, а грузы (17) передвига­ются по пазам таким образом, чтобы указатель равно­весия (5) полностью находился в пределах щек (4). Грузы (17) закрепляются в пазах коромысла. Груз (12) служит для регулирования положения центра массы весов. Положение груза (12) на хвостовике (11) зафиксировано и при эксплуатации.не меняется. Весы во время работы держат за кольцо (1), укрепленное с помощью винта (3) к распорке (2).

Штатив предназначен для установки весов, кото­рые подвешивают на крючок стойки.

Весы тарирные на колонке (ВКТ), ил к весы Мора. Кроме весов ВСМ, для дозирования по массе широко применяют тарирные технические весы. Они имеют марки: ВКТ — весы тарирные технические на колонке (рис. 7.2); Т-2 — весы технические 2-го класса. При

Рис. 7.2. Весы тарирные на колонке (ВКТ), или весы Мора. 124

изготовлении лекарственных препаратов для дозирова­ния по массе сухих, густых и жидких веществ обычно используют тарирные весы с пределами допустимых нагрузок от 50 г до 1 кг. Тарирными их называют по­тому, что дозированию по массе всегда предшествует операция тарирования — уравновешивание массы та­ры равноценной тарой (флакон с флаконом, напри­мер).

Весы состоят из основания с вертикальной стойкой, на которой размещено коромысло с центральной опор­ной и двумя боковыми грузоприемными призмами. К грузоприемным призмам подвешены серьги с держа­телями пластмассовых съемных чашек. Стальные приз­мы опираются на подушки, изготовленные из закален­ной инструментальной стали. Острие опорной призмы обращено вниз, грузоприемных — вверх. На концах коромысла укреплены два винта (регуляторы тары) с навинчивающимися на них гайками, предназначен­ными для уравновешивания ненагруженных весов. В коромысле укреплена длинная указательная стрел­ка, которая показывает отклонение весов от нулевого положения по отсчетной шкале, прикрепленной у осно­вания вертикальной стойки (колонки). Весы имеют арретир, при нерабочем состоянии которого призмы от­деляются от подушек для предотвращения излишнего истирания. Для приведения весов в рабочее состояние арретир опускают.

Для обеспечения точного дозирования, независимо от конструкции, весы должны обладать 4 основными метрологическими свойствами: устойчивостью; чувст­вительностью; верностью; постоянством показаний.

Устойчивость — способность весов, выведенных из состояния равновесия, возвращаться после 4—6 коле­баний к первоначальному положению. Устойчивость прямо пропорциональна расстоянию от точки опоры до центра тяжести весов. Устойчивые весы обеспечи­вают быстроту дозирования по массе.

Чувствительность — способность весов показывать наличие минимальной разницы между грузами, лежа­щими на чашках. Чувствительность весов прямо про­порциональна длине плеча коромысла и обратно про­порциональна массе коромысла, нагрузке весов (мас­са чашек, груза, перегруза), величине прогиба коро­мысла, расстоянию от точки опоры до центра тяжести коромысла.

Чувствительность весов определяют по формуле: L_______ 2_ + R ' х •

о __.

где S — чувствительность, мм/мг; L — длина плеча коромысла, мм; Р — масса чашки с грузом, мг; р — масса перегруза, выводящего весы из состояния рав­новесия, мг; h — расстояние от точки опоры до линии, соединяющей острия грузоприемных и опорной призм (величина прогиба коромысла), мм; R — масса коро­мысла, мг; т — расстояние от точки опоры до центра тяжести коромысла, мм; Z — длина стрелки, мм; х — цена деления шкалы, мм.

нимает вид S =

Величины L, R, m, Z, х зависят от конструкции ве­сов. В наибольшей степени на величину чувствитель­ности весов влияет величина прогиба коромысла (/г). Весы с прямолинейным коромыслом характеризуются тем, что острия опорной и грузоприемных призм нахо­дятся на одной прямой линии (прямолинейность ве­сов). В этом случае величина h = 0, а уравнение при- L

R-m

т. е. чувствительность весов

становится независимой от величины нагрузки весов. Это возможно лишь при взвешивании минимальных навесок. На практике определение даже незначитель­ной массы вызывает прогиб коромысла и влияет на чувствительность весов. С увеличением нагрузки ве­сов, как следует из формулы, их чувствительность уменьшается. Прогиб коромысла при этом может быть недопустимо большим, а коромысло необратимо дефор­мироваться, т. е. весы выйдут из рабочего состояния. Во избежание этого необходимо во время взвешива­ния не превышать величины предельной допустимой нагрузки, обозначаемой на коромысле весов.

Чувствительность весов зависит от ряда факторов, которые не учтены в формуле. К ним относятся: вели­чины трения между призмами и подушками — чем тре­ние больше, тем меньше чувствительность; острие призмы — чем острее острие, тем чувствительность больше. Поэтому призмы делают острыми из закален­ной стали. Износ — затупление призм приводит к уве­личению трения и, следовательно, к уменьшению чув­ствительности весов. Ручные и тарирные весы счита­ются чувствительными, если при нахождении весов в состоянии равновесия при нагрузках, равных макси-

малъной и '/ю максимальной, а также при ненагру-женных весах груз, соответствующий величине допус­тимой погрешности, прибавленной на одну из чашек весов, выведет весы из состояния равновесия настоль­ко, что стрелка у ручных весов выйдет за пределы обоймицы не менее чем на половину своей длины, а у тарирных весов отклонение от среднего деления будет не менее 5 мм.

Метрологическая характеристика весов тарирных представлена в табл. 7.2.

Таблица 7.2. Метрологическая характеристика весов тарирных

 

Типораз-	Нагрузка, г	Допустимая погрешность, мг
меры весов	макси-	минималь-	ненагру-	при 7io	при мак-
	мальная	ная	женных	предель-	симальной
			весов	ной на-	нагрузке
				грузки
ВКТ-1000		50,0
Т-1000		50,0

Помимо абсолютной чувствительности, характери­зующей абсолютное значение груза, вызывающего стандартное отклонение стрелки-указателя, на прак­тике большое значение имеет относительная чувстви­тельность (точность дозирования). Она определяется отношением перегруза, вызвавшего стандартное откло­нение (т. е. абсолютная чувствительность — р), к гру­зу, массу которого определяют — Р, выраженную в процентах.

So,,, = -—• ЮО % или S_OI,,; = -i^~ 100 %.

Из приведенных уравнений следует, что наиболь­шей чувствительностью обладают весы при определе­нии массы, близкой к максимальной нагрузке. Не пре­вышая предельно допустимой нагрузки, следует вы­брать весы возможно малого типоразмера — они, как правило, позволяют достичь наибольшей точности оп­ределения массы.

Верность весов — способность весов показывать правильное соотношение между массой взвешиваемого

тела и массой стандартного груза-разновеса. Весы верны при условии равноплечести коромысла, симмет­ричности плеч коромысла, равенстве массы чашек. Но верность весов ограничена из-за невозможности обеспечить точное равенство плеч коромысла и трения в опорных деталях коромысла при его колебаниях. Поэтому для всех весов Государственными общесоюз­ными стандартами (ГОСТ) установлены значения до­пустимых погрешностей. Поверку верности весов про­водят следующим образом: на одну из чашек весов помещают гирю, равную '/ю максимальной нагрузки, на другую — тарирный стакан с дробью и добиваются равновесия. Затем гирю и груз меняют местами. Если весы не приходят в состояние равновесия, добавляют груз-допуск, равный величине погрешности, на соот­ветствующую чашку весов. Это должно привести весы в состояние равновесия или отклонить стрелку в про­тивоположную сторону. Если этого не произойдет, то весы неверны.

Постоянство показаний весов — способность пока­зывать одинаковые результаты при многократных оп­ределениях массы тела, проводимых на весах в одних и тех же условиях. На постоянство показаний весов влияет расположение граней призм (они должны быть строго параллельны), а также наличие трения в под­вижных контактах весов.

В некоторых случаях, когда не требуется большой точности отвешивания, применяют весы настольные обыкновенные (ВНО), которые иначе называют веса­ми Беранже.

Гири и разновесы. При определении массы используют миллиграммовые и граммовые гири, кото­рые для удобства пользования комплектуют в специ­альные наборы, называемые разновесами.

Миллиграммовые гири изготавливают из мельхиора или аллюминия в виде разной формы пластинок: тре­угольников, квадратов, шестиугольников. Граммовые гири изготавливают из стали или латуни в форме ци­линдров с головками. Для предохранения от окисления их обычно покрывают слоем никеля или хрома. Поверх­ность гирь должна быть гладкой, без трещин, царапин и т. п. На гирях обозначают их массу и ставят повери-тельное клеймо. Разновес необходимо тщательно обе­регать от возможного изменения массы, содержать в чистоте и порядке, брать только пинцетом.

Гири и весы подвергают поверке и клеймению один раз в год. Метрологическую службу осуществляют главные метрологи Минздрава СССР и союзных рес­публик. Головной организацией метрологической служ­бы в СССР является Всесоюзный научно-исследова­тельский и испытательный институт медицинской тех­ники Минздрава СССР.