Природные вспомогательные вещества

Крахмал (Amylum) составляют полисахариды (97,3—98,9%), белковые вещества (0,28—1,5%), клетчатка (0,2—0,69 %), минеральные вещества (0,3— 0,62 %). Крахмал состоит из 2 фракций — амилозы и амилопектина. Молекула амилозы представляет собой длинную частицу, состоящую из гликозидных остатков (до 700). Амилопектин имеет более сложное строение и состоит из разветвленных молекул, содержащих до

2000 остатков D-глюкопиранозы. Чем короче цепи
тем фракция лучше растворяется в воде. Так, амилоза
растворяется в теплой воде, а амилопектин только
I? набухает. Клейстеризация выражается в сильном

!>' набухании крахмальных зерен, их разрыве и образо-

1 вании вязкого гидрозоля.

Крахмал используют в твердых лекарственных
¹ формах, в том числе пилюлях (в смеси с глюкозой

¹ и сахаром), мазях. В качестве стабилизатора суспен-

! зий и эмульсий применяют 10 % раствор.

Альгинаты (Alginata) используются в качест­ве вспомогательных веществ. Особое значение среди них приобретают кислота альгиновая и ее соли. Кисло­та альгиновая представляет собой ВМС, получаемое из морских водорослей (ламинарий). Она благодаря своим физико-химическим свойствам способна обра­зовывать вязкие водные растворы и пасты; обладает гомогенизирующими, разрыхляющими, стабилизиру­ющими свойствами и др. Это послужило основанием для широкого использования их в составе различных фармацевтических препаратов в качестве разрыхля­ющих, эмульгирующих, пролонгирующих, пленкообра­зующих вспомогательных веществ, а также для при­готовления мазей и паст.

Кислота альгиновая и ее натриевая соль практи­чески безвредны. Они являются наиболее перспектив­ными новыми вспомогательными веществами, особенно для производства готовых лекарственных средств. А г а р о и д (Agaroidum) представляет собой ВМС различной степени полимеризации с малой реакцион­ной способностью. В состав полимера входят глюкоза и галактоза, а также минеральные элементы (кальций, магний, сера и др.). Агароид, полученный из водорос­лей, в 0,1 % концентрации обладает стабилизирующи­ми, разрыхляющими и скользящими свойствами. В смеси с глицерином в 1,5% концентрации может также быть использован в качестве мазевой основы. Агароид обладает и корригирующим эффектом.

Пектин (Pectinum) и пектиновые вещества входят в состав клеточных стенок многих растений. Это ВМС, представляющие по структуре полигалак-туроновую кислоту, частично этерифицированную метанолом.

Характерным свойством растворов пектина являет­ся высокая желатинирующая способность. Пектин

представляет интерес для создания детских лекарст­венных форм.

Микробные полисахариды (Polysaccha-rida microbica) составляют важный класс природных полимеров, обладающих разнообразными свойствами (пролонгирующие, стабилизирующие гетерогенные си­стемы и т.п.), благодаря которым они могут приме­няться как основы для мазей, линиментов. В Ленин­градском химико-фармацевтическом институте разра­ботана технология получения ряда новых микробных полисахаридов, которые характеризуются апироген-ностью, малой токсичностью, что определяет возмож­ность использования их в качестве вспомогательных веществ.

Из группы этих веществ наибольшее распростра­нение получил аубазидан — внеклеточный полисаха­рид, получаемый при микробиологическом синтезе с помощью дрожжевого гриба Aureobasidium pullu-lans. Благодаря своему строению, разветвленной структуре, конфигурации и конформации моносахари­дов в молекуле полимера (м.м. 6—9 млн) он обладает хорошей растворимостью в воде, дает вязкие раство­ры, пластичные гели, может взаимодействовать с другими веществами, что определяет его практическое применение. Аубазидан (0,6 % и выше) образует гели, которые могут использоваться как основа для мазей, 1 % — для пленок и губок. В концентрации 0,1—0,3 % аубазидан используется как пролонгатор глазных капель. В данном случае положительным моментом является устойчивость растворов при термической стерилизации до 120 °С. Аубазидан также является эффективным стабилизатором и эмульгатором.

Коллаген (Collagenum) является основным белком соединительной ткани, состоит из макромоле­кул, имеющих трехспиральную структуру. Главным источником коллагена служит кожа крупного рогатого скота, в которой содержится его до 95 %. Коллаген получают путем щелочно-солевой обработки спилка. Коллаген применяют для покрытия ран в виде пленок с фурацилином, кислотой борной, маслом обле-пиховым, метилурацилом и также в виде глазных пленок с антибиотиками. Применяются губки гемо-статические и с различными лекарственными вещест­вами. Коллаген обеспечивает оптимальную активность лекарственных веществ, что связано с глубоким про-

никновением и продолжительным контактом лекар­ственных веществ, включенных в коллагеновую основу, с тканями организма.

Совокупность биологических свойств коллагена (отсутствие токсичности, полная резорбция и утили­зация в организме, стимуляция репаративных процес­сов) и его технологические свойства создают возмож­ность широкого использования его в технологии ле­карственных форм.

Желатин (Gelatina) получают при выпарива­нии обрезков кожи. Основной аминокислотой желати­на является гликокол (25,5%), содержится много аланина (8,7 %), аргинина (8,2 %), лейцина (7,1 %), лизина (5,9%) и глютаминовой кислоты. Желатин представляет собой ВМС белковой природы. Он явля­ется активным эмульгатором и стабилизатором, но из-за гелеобразующих свойств весьма редко приме­няется в аптечной практике. Эмульсии получаются густыми, плотными, они быстро подвержены микроб­ной контаминации.

Желатин благодаря высоким гелеобразующим свойствам используют для изготовления мазей, суп­позиториев, желатиновых капсул и других лекарствен­ных форм.

Желатоза (Gelatosa) представляет собой про­дукт неполного гидролиза желатина. Не обладает способностью желатинироваться, но имеет высокие эмульгирующие свойства. Отрицательным свойством является нестандартность вещества, поэтому в ряде случаев растворы желатозы могут обладать высокой вязкостью и упругостью.

Из неорганических полимеров наиболее часто используются бентонит, аэросил, тальк.

Бентонит (Bentonitum) — природный неорга­нический полимер. Встречаются в виде минералов кристаллической структуры с размерами частиц менее 0,01 мм. Имеют сложный состав и представляют в основном алюмогидросиликаты с общей формулой:

В составе глинистых минералов содержится 90 % оксидов алюминия, кремния, магния, железа и воды. Катионами являются К⁺, Na⁺, Ca²⁺, Mg²⁺, поэтому глинистые минералы могут вступать в ионообменные

реакции. Это позволяет регулировать их физико-хими­ческие свойства и получать системы с заданными свойствами, так называемые модифицированные бен­тониты. Бентониты активно взаимодействуют с водой. Вследствие образования гидратной оболочки частицы глинистых минералов способны прочно удерживать воду и набухать в ней, значительно увеличиваясь в объеме. Наибольшей набухаемостью обладают натриевые соли бентонитов (объем увеличивается в 17 раз), кальциевые соли бентонитов увеличиваются в объеме только в 2,5 раза. Еще больше увеличивают­ся в объеме полусинтетические бентониты — триэтано-ламинобентониты (в 20—22 раза).

Бентониты биологически безвредны.

Индифферентность бентонитов к лекарственным веществам, способность к набуханию и гелеобразова-нию позволяют использовать их при производстве многих лекарственных форм: мазей, таблеток, порош­ков для внутреннего и наружного применения, пилюль, гранул. Со способностью бентонитов повышать вяз­кость (особенно натриевых форм) связана возмож­ность использовать их в концентрации 3—5 % для стабилизации суспензий. Бентониты, особенно триэта-ноламиновые формы, обладают и эмульгирующими свойствами.

Бентониты обеспечивают лекарственным препара­там мягкость, дисперсность, высокие адсорбционные свойства, легкую отдачу лекарственных веществ и стабильность.

Аэросил (Aerosilum), как и бентониты, отно­сится к неорганическим полимерам. Аэросил — кол­лоидный кремния диоксид SiCb — представляет собой очень легкий, белый, высокодисперсный, микронизи-рованный, с большой удельной поверхностью порошок, обладающий выраженными адсорбционными свойства­ми. В воде аэросил в концентрации 1—4% образует студнеобразные системы с глицерином, маслом вазе­линовым.

Аэросил широко применяют для стабилизации суспензий с различной дисперсионной средой. Это способствует лучшей фиксации суспензий на коже, усиливая терапевтический эффект. Загущающую спо­собность аэросила используют при получении гелей для мазевых основ. В порошках применяют при изго­товлении гигроскопичных смесей и как диспергатор.

Адсорбционные свойства используют с целью стабили­зации сухих экстрактов (уменьшается их гигроско­пичность). Добавление аэросила к пилюлям значи­тельно повышает их устойчивость к высыханию в про­цессе хранения. Он усиливает вязкость суппозиторной массы, придает ей гомогенный характер, обеспечивает равномерное распределение лекарственных веществ, позволяет вводить жидкие и гигроскопичные вещества.

5.2.2. Синтетические и полусинтетические вспомогательные вещества

Особое место среди ВМС, используемых в техноло­гии лекарственных форм, занимают эфиры целлюлозы. Физиологическая безвредность, ценные физико-хими­ческие и технологические свойства этих вспомогатель­ных материалов позволяют применять их в качестве стабилизирующих, пролонгирующих, основообразу­ющих средств, а также для повышения качества многих лекарственных форм.

В технологии лекарственных форм используют простые и сложные эфиры целлюлозы. Они представ­ляют собой продукты замещения водородных атомов гидроксильных групп целлюлозы на спиртовые остат­ки — алкиды (при получении простых эфиров) или кислотные остатки — ацилы (при получении сложных эфиров).

Общая формула целлюлозы представлена следу­ющим образом:

М е т и л ц е л л ю л о з у растворимую (Ме-thylcellulosum solubile) удобней использовать в техно­логической практике.

[С₆Н₇О₂ (ОН) ₃-,(ОСНзЫ п,

где х — число замещенных ОН-групп в одном звене; п — число полимеризации.

Относительная м.м. метилцеллюлозы (МЦ) состав­ляет 150—300 тыс. МЦ растворимая представляет собой простой эфир целлюлозы и метанола. Может иметь вид слегка желтоватого порошка, гранулиро­ванного или волокнистого продукта без запаха и вку­са. МЦ растворима в холодной воде, глицерине, нерастворима в горячей воде. Для изготовления вод-

ных растворов МЦ заливают водой, нагретой до температуры 80—90 °С, в количестве ¹/₂ от требуемого объема получаемого раствора. После понижения тем­пературы до комнатной добавляют остальную холод­ную воду. Охлажденные растворы прозрачны. При нагревании до температуры выше 50 °С водные раство­ры МЦ коагулируют, но при охлаждении гель снова переходит в раствор. Растворы обладают выражен­ными поверхностно-активными свойствами. Концентри­рованные растворы МЦ псевдопластичны, почти не имеют тиксотропных свойств. При высыхании раство­ры образуют прозрачную прочную пленку.

Водные растворы МЦ обладают высокой сорбцион-ной, эмульгирующей и смачивающей способностью. В технологии применяют 0,5— 1 % водные растворы в качестве загустителей и.стабилизаторов, для гидро-филизации гидрофобных основ мазей и линиментов, в качестве эмульгатора и стабилизатора при изготов­лении суспензий и эмульсий, а также как пролонги­рующий компонент для глазных капель. 3—8 % вод­ные растворы, иногда с добавлением глицерина, обра­зуют глицерогели, которые применяют как невысы­хающую основу для мазей.

Натрий-карбоксиметилцеллюлоза (Methylcellulosum-natrium) является другим произ­водным метилцеллюлозы. Она представляет собой натриевую соль простого эфира целлюлозы и глико-левой кислоты (Na-КМЦ):

[C₆H7O₂(OH)₃^(OCH₂COONa)4»,

где х — число замещенных ОН-групп в одном звене; п — число полимеризации.

Na-КМЦ (м.м. 75 000—85 000) имеет вид белого или слегка желтоватого порошка, либо волокнистого продукта без запаха, растворима в холодной и горячей воде. Натрий-КМЦ в различных концентрациях (0,5—1—2%) применяют в качестве^дрщонгатора действия лекарственных веществ в глазных каплях и инъекционных растворах, £хабилизаторов, формооб-разователей в эмульсиях и мазях (4—6%). Гели натрий-КМЦ в отличие от гелей МЦ совместимы со многими консервантами. *.

Помимо МЦ и натрий-КМЦ, в технологии готовых лекарственных средств используют оксипропилметил-целлюлозу и ацетилцеллюлозу.

Поливинол (Polyvinolum) — наиболее рас­пространенный синтетический водорастворимый поли­мер винилацетата. Поливинол (поливиниловый спирт — ПВС) относится к синтетическим полимерам алифа­тического ряда, содержащим гидроксильные группы:

-СН2-СН-1 I ОН J п,

где п — число' структурных единиц в макромолекуле полимера. По величине молекулярной массы ПВС де­лят на четыре группы: олигомеры (4000—10 000); низкомолекулярные (10 000—45 000); среднемолеку-лярные (45 000— 150 000); высокомолекулярные (150 000—500 000).

ПВС представляет собой порошок белого или слег­ка желтоватого цвета, растворимый в воде при нагре­вании. Обладает высокой реакционной способностью благодаря наличию гидроксильных групп.

В технологии лекарственных форм 1,4—2,5 % раст­воры ПВС применяют в качестве эяульхатор,ац загусти­теля и стабилизатора суспензий; 10 % растворы — мазевых основ и глазных пленок.

Поливинилпирролидон (Polyvinyl pyrro-lidonum) представляет собой полимер N-винилпирро-лидона. Поливинилпирролидон (ПВП) получают при полимеризации мономера — винилпирролидона:

Н₂С—СН—

Н₂С

-сн2

н₂с-

_1 п

Поливинилпирролидон

где п — степень полимеризации.

ПВП — бесцветный и прозрачный, гигроскопичный полимер (м.м. 10 000—100 000). Наиболее широко применяется ПВП, имеющий молекулярную массу 12 600—35 000. Он растворим в воде, спиртах, глице­рине, легко образует комплексы с лекарственными соединениями (витаминами, антибиотиками).

ПВП используется в медицине и фармацевтиче-

ской технологии как стабилизатор эмульсий и суспен­зий, ЩНШШГ.Щ2ХЮЩИЙ ^компонент,. наполнитель для таблеток и драже. Он~также входит в состав цлазмо-заменителей, аэрозолей,, глазных лекарственных пле­нок. Гели на основе ПВП используют для приготовле­ния мазей, в том числе предназначенных для нанесе­ния на слизистые оболочки.

Полиакриламид (Polyacrilamidum). В пос­ледние годы получили очень широкое распространение, полиакриламид (ПАА) и его производные.

— СН2 —СН —

I 0 = С — NH2ln,

ПАА — полимер белого цвета, без запаха, раство­рим в воде, глицерине. Водные растворы являются типичными псевдопластическими жидкостями. Получен и биорастворимый полимер, он широко используется для лекарственных биорастворимых хдазных пленок, которые обеспечивают максимальное время контакта с поверхностью конъюнктивы. 1 % растворы ПАА используют для пролонгирования, действия глазных капель. Успешно применяют и другие виды лекарст­венных пленок — тринитролонг. Водные растворы ПАА совместимы со многими электролитами, ПАВ и консервантами.

ПАА перспективен для создания новых лекарст­венных форм.

Полиэтиленоксиды (Polyaethylenoxyda) представляют собой полимеры этиленоксида:

Н(—ОСН₂—СН₂—)„ОН

Полиэтиленоксиды (ПЭО) или полиэтиленгликоли (ПЭГ) получают путем полимеризации этиленоксида в присутствии воды и калия гидроксида.

Консистенция ПЭО зависит от степени полимери­зации. В нашей стране выпускают ПЭО с различной степенью полимеризации (м.м. 400—4000). ПЭО-400 представляет собой вязкую прозрачную бесцветную, жидкость, ПЭО-1500 — воски (температура плавления 35—41 °С), ПЭО-4000 — твердое вещество белого цве­та с температурой плавления 53—61 °С.

Характерной особенностью ПЭО является хорошая растворимость в воде, этаноле. Они не смешиваются

с угле водородами и жирами, образуя с ними эмуль­сию; малочувствительны к изменению рН, стабильны при хранении.

ПЗО обладают крайне малой токсичностью что обусловливает весьма широкое применение в фарма­цевтической практике — в технологии мазей, эмульсий суспензий, суппозиториев и других лекарственных форм. Основы для мазей чаще всего представляют Собой композицию жидких и твердых ПЭО, имеющих вязкопластичную консистенцию. Однако они оказыва­ют высушивающее действие на слизистые оболочки.

ПЭО удобно использовать также для суппозитор-ных основ.

Производными сополимеров этиленоксида являются спены и твины.

С пены (Spans)—эфиры сорбитана с высшими жирными кислотами.

Н2С <| но—cv

С—СН₂—О—С—R

' -н II

он °

с

/\

Н он

Спен

Наиболее часто применяются спены — эфиры выс­ших жирных кислот: спен-20 — эфир лауриновой кислоты СпНззСООН; спен-40 — эфир пальмитиновой кислоты С15Н31СООН; спен-60 — эфир стеариновой кислоты С17Н35СООН; спен-80 — эфир олеиновой кис­лоты С17Н33СООН.

Спены являются липофильными соединениями. Они растворимы в маслах, а также этаноле, образуют эмульсии типа вода/масло. В связи с неионогенным характером совместимы со многими лекарственными веществами.

Твины (Twins) представляют собой моноэфиры полиоксиэтилированного сорбитана (спена) и высших жирных кислот. Твины получают путем обработки спенов этиленоксидом в присутствии натрия гидрокси­да (катализатор). Этерификация происходит по месту свободных гидроксидов. Твины хорошо растворяются в воде и органических растворителях. К медицинскому

Н2С' НО(ОСН2—СН2)п—С.

применению разрешен твин-80, представляющий собой моноэфир олеиновой кислоты.

-С— CH₂OCOR,С—(ОСН₂—CH₂)nOH ^(ОСН₂—CH₂)_nOH

н

Твин-80

Твин-80 является неионогенным ПАВ. Он хорошо растворим в воде, маслах растительных и минераль­ных. Служит хорошим эмульгатором с высоким зна­чением ГЛБ (15—16), поэтому применяется и как солюбилизатор. Как эмульгатор и стабилизатор твин-80 применяют для стабилизации эмульсий и су­спензий, в том числе и для инъекционного введения.

Жиросахара (Adiposacchara) — неполные сложные эфиры сахарозы с высшими жирными кис­лотами (стеариновая, пальмитиновая, лауриновая и др.) общей формулы:

Нремнийорганические соединения

R

R

R I

Линейные------- Si—О----- Si---- О----- Si— ■•

R R R

R R R

I I I

о

Сетчатые ------ Si---- О----- Si---- О----- Si—•••

Г

О

I

•f?---- -Si — О----- Si----- О—^-Si---------

I I I

О о о

R R

\/

/Si

Циклические О О

L I

 

АОСН2

СН₂ОВ

I— I

H ОН НС

Моноэфир сахарозы: А⁼ —С—R; В—Н

О

II

Диэфир сахарозы: А= В = —С—R

Жиросахара — новый класс ПАВ твердой, вязкой и жидкой консистенции с весьма ценными свойствами. Они не имеют запаха и вкуса, в организме распа­даются на жирные кислоты, фруктозу и сахарозу, индифферентны для кожи. Применяются в качестве солюбилизаторов, дыуль_гаторов (при изготовлении эмульсий для парентерального введения), стабили­заторов.

Силиконы (Siliconum) представляют собой кремнийорганические полимеры. По структуре под­разделяются на линейные, сетчатые и циклические.

Среди кремнийорганических полимеров наиболь­ший интерес с фармацевтической точки зрения пред­ставляют полиорганосилоксаны с линейными цепями молекул, выпускаемые в виде олигомеров (кремний-органические жидкости). Основу силиконов состав­ляет силоксановый скелет — цепь чередующихся ато­мов кремния и кислорода. Свободные связи кремния заполнены органическими радикалами (метальным, этильным, фенильным и др.). Наиболее широкое применение получили диэтилполиорганосилоксановые жидкости:

С2Н5 I Si —О I с2н5

■ с₂н₅ I

— Si — О -

I

с₂н₅

Полимер со степенью полимеризации 5 получил название эсилон-4, а полимер со степенью конденса­ции 15—эсилон-5. Они представляют собой бесцвет­ные, прозрачные, вязкие, гигроскопичные жидкости без запаха и вкуса.

Силиконы обладают рядом ценных свойств, обу­словливающих возможность их применения. В связи с отсутствием химически активных групп они харак­теризуются высокой химической инертностью: не окис­ляются, не подвергаются действию агрессивных сред, обладают гидрофобными свойствами, термостойки, не смешиваются с водой, этанолом, глицерином. Силиконы совместимы с компонентами мазей и лини­ментов (вазелином, парафином, маслами раститель­ными). В эсилонах хорошо растворяются полярные и семиполярные вещества (ментол, камфора, фенол

и др.).

Биологическая инертность силиконов свидетель­ствует об их перспективности для применения в каче­стве носителей в лекарственных препаратах при раз­личных путях введения. Они также используются для силиконизирования стеклянной тары с целью повышения химической и термической стойкости, снижения гигроскопичности сухих экстрактов. Силико­новые жидкости используют для защиты кожи в ка­честве кремов, лосьонов и мазей. Хорошая переноси­мость кожей (не нарушают тканевое дыхание, тепло­обмен), тканями и слизистыми оболочками, длитель­ная стабильность и совместимость со многими лекар­ственными веществами послужила основанием для их использования в качестве растворителей или носителей в лекарственных формах для внутримышечного и на­кожного применения.