Растворы высокомолекулярных соединений (вмс)

Как указывалось выше, ВМС можно использовать в технологии лекарственных форм в качестве лекар­ственных и вспомогательных веществ. Из лекарствен-

8* 227

Рис. 15.1. Растворение в воде ВМС со сферической (а) и линейной формой молекул (б).

ных веществ готовят, как правило, растворы, являю­щиеся истинными, так как структурной единицей дис­персной фазы этих растворов являются макромоле­кулы. Особенности технологии растворов ВМС зависят от строения молекул. ВМС по форме молекул разделя­ют на две группы: со сферической (белки) и линейной (крахмал, производные целлюлозы и т. д.) структурой. Растворение веществ со сферической формой молекул мало отличается от процесса растворения низкомоле­кулярных веществ. Дисперсионная связь между таки­ми молекулами невелика. Молекулы легко гидрати-руются и переходят в раствор. Подобные ВМС называ­ют неограниченно набухающими, стадия набухания непосредственно переходит в растворение. Растворение ВМС со сферической (на примере пепсина) и линейной формой молекул представлено на рис. 15.1.

ВМС, имеющие линейную структуру макромолекул, состоят, из большого количества последовательно соединенных химическими связями мономеров. Такие молекулы гибки, они могут свертываться, образуя гло­булы (спирали) или вытянутые цепи (фибриллярные пучки). Растворение веществ этой группы протекает в две стадии: набухание и растворение.

Полярные группы обладают способностью гидрати-роваться, т. е. ориентировать молекулы воды и удер­живать их. Ориентировочно карбоксильная группа удерживает 4 молекулы воды, гидроксильная — 3, кето- и альдегидная группа — по 2 и т. д. При тепло­вом движении макромолекул между ними образуются

щели (зазоры), в которые легко проникает вода. Мо­лекулы воды более подвижны, поэтому сначала проис­ходит диффузия молекул воды внутрь ВМС. При этом молекулы воды ориентируются вокруг полярных групп, гидратируя их и образуя мономолекулярный слой. ВМС набухают, увеличиваясь в объеме в 10—15 раз. Когда связь между молекулами ВМС ослабляется, они диффундируют в воду, образуя истинный раствор. Набухание далеко не всегда завершается растворе­нием. Во многих случаях, после достижения известной степени набухания, процесс прекращается, так как высокомолекулярные вещества и растворитель (вода) способны смешиваться ограниченно. Примером послед­него является набухание в воде при комнатной темпе­ратуре желатина и производных целлюлозы. При из­менении условий, чаще всего нагревании, желатин, например, ограниченно набухающий в холодной воде, переходит в раствор.

Пепсин — протеолитический фермент, получае­мый из слизистой оболочки желудка свиньи. Применя­ют 2%, 3%и4% растворы в сочетании с кислотой хлороводородной. Активность пепсина проявляется при значении рН раствора, равном 1,8—2,0.

Rp.: Pepsini 3,0

Solutionis Acidi hydrochlorici 2 % 200 ml M.D.S, По 1 столовой ложке 3 раза в день во время еды

По распоряжению аптечного управления № 279/а от 08.08.69 г. (Москва) в технологии растворов пепси­на рекомендуют использовать разведение кислоты хло­роводородной 1: 10 во избежание ее передозировки и отравления. Пепсин легко инактивируется в сильно­кислой среде, поэтому сначала готовят раствор кисло­ты, т. е. смешивают в подставке 160 мл воды дистилли­рованной и 40 мл концентрата кислоты хлороводород­ной 1: 10, затем растворяют пепсин. Процеживать раствор пепсина (при необходимости) следует через рыхлый тампон из ваты. Бумагу для фильтрования не используют, так как в кислой среде белок (амфо-терное соединение) приобретает положительный заряд, а бумага, гидролизуясь, заряжается отрицательно, вследствие чего возможна адсорбция белка на бумаге.

К ограниченно набухающим ВМС относятся желатин, крахмал, производные целлюлозы — МЦ и

КМЦ, поливинол и др. В качестве примера представ­лено приготовление растворов желатина и крахмала, наиболее часто изготовляемых в экстемпоральной ре­цептуре аптек. Раствор желатина — продукта частич­ного гидролиза коллагена — как кровоостанавливаю­щее средство применяют внутрь, для инъекций, а так­же в качестве основы для мазей и суппозиториев.

Технология растворов желатина характерна для ограниченно набухающих ВМС.

Rp.: Solutionis Gelatinae 4 % 50 ml

D.S. По 2 десертные ложки через 2 ч

2,0 г желатина заливают 4—10-кратным количест­вом воды и оставляют набухать на 30—40 мин. Затем добазляют остальную воду и нагревают на водяной бане при температуре 60—70 °С до полного растворе­ния. Теплый раствор процеживают через рыхлый там­пон из ваты или двойной слой марли.

Крахмал состоит из двух основных фракций (частей): 10—20% растворимой в воде амилозы и 90—80 % не растворимого в воде, но набухающего в ней амилопектина. В холодной воде крахмал не рас­творим, в горячей — зерна его набухают и образуют густую жидкость — крахмальный клейстер. Для внут­реннего употребления и для клизм готовят 2 % рас­твор крахмала по массе по прописи ГФ VIII: 1 часть крахмала; 4 части воды дистиллированной холодной; 45 частей воды дистиллированной горячей.

В выпарительной чашке кипятят 45 мл воды и вли­вают при тщательном перемешивании взвесь 1,0 г крахмала в 4 мл холодной воды. В случае необходи­мости массу раствора доводят до 50,0 г.

Изготовление растворов других ВМС см. в главе 5.

На устойчивость растворов ВМС оказывает влия­ние введение электролитов, действие факторов окру­жающей среды. При добавлении к растворам ВМС солей электролитов следует помнить о совместимости, явлении высаливания, которое объясняется уменьше­нием растворимости ВМС. При высаливании главную роль играет не валентность ионов соли, а их гидрати-руемость, характеризующаяся главным образом анио­нами. По убывающей активности высаливающего дей­ствия их можно расположить следующим образом: сульфат — цитрат — ацетат — хлорид — нитрат. В ана-• логичный ряд располагаются катионы: литий — нат-

рий — калий — рубидий — цезий. Пример приведен, чтобы обратить внимание на значительное высали­вающее действие катионов натрия и калия. Однако для высаливания ВМС требуется большое количество электролитов, вплоть до насыщенных растворов. Рас­творимость ВМС понижается и при добавлении этано­ла, глицерина.

Высаливание ВМС в растворах наблюдается и при низкой температуре.

Под действием перечисленных выше факторов наблюдается также коацервация — разделение систе­мы на два слоя. От высаливания коацервация отли­чается тем, что вещество дисперсной фазы не отделя­ется от растворителя в виде хлопьев, не уплотняется в осадок, а система в целом расслаивается на два слоя — концентрированный слой полимера в раствори­теле и разбавленный раствор того же полимера.

Под действием некоторых факторов, в основном низких температур, возможно желатинирование (за­студневание) растворов ВМС. Это переход раствора из свободнодисперсного состояния в связнодисперсное (гель) сопровождается полной утратой текучести. Процесс застудневания может продолжаться и в са­мом геле, при этом происходит своеобразное разделе­ние на две фазы — «синерезис» — в результате чего из студня выделяется вода.

Эти явления необходимо учитывать при хранении растворов. Например, при нагревании растворов ВМС (желатина) с"^л™чу можно восстановить, придать ей текучесть.

Контрольные вопросы

1. Какова зависимость растворения ВМС от структуры их молекул?

2. Как обосновать особенности фильтрования раствора пепсина?

3. Как обосновать особенности технологии растворов желатина?

4. Чем объяснить особенности технологии растворов крахмала?

5. Какова связь между стабильности пчстворов ВМС и особен­
ностями их хранения?

Глава 16

РАСТВОРЫ ЗАЩИЩЕННЫХ КОЛЛОИДОВ. СУСПЕНЗИИ. ЭМУЛЬСИИ (SOLUTIONES COLLOIDALES. SUSPENSIONES. EMULSA)

В коллоидной химии понятие дисперсности вклю­чает широкую область частиц: от больших, чем моле_: кулы, до видимых невооруженным глазом, т. е. от 10"' до 10~² см. Системы с размерами частиц менее 10~⁷ см не относятся к коллоидным и образуют истинные рас­творы. Высокодисперсные или собственно коллоидные системы включают частицы размером от 1СГ~⁷ до 10~⁴см (от 1 мкм до 1 нм). В общем случае высоко­дисперсные системы называют золями (от лат. So-lutio — коллоидный раствор, гидрозоли, органозоли, аэрозоли) в зависимости от характера дисперсионной среды. Грубодисперсные системы носят название сус­пензий или эмульсий — размер их частиц более 1 мкм (от 1СГ⁴ до 1СГ² см).

Коллоидный раствор как лекарственная форма представляет собой ультрамикрогетерогенную систе­му, структурной единицей которой является комплекс молекул, атомов, называемых мицеллами.

Суспензия — жидкая лекарственная форма, пред­ставляющая дисперсную систему, в которой твердое вещество взвешено в жидкости. Суспензия предна­значена для внутреннего, наружного и инъекционно­го' применения.

Эмульсия — однородная по внешнему виду лекар­ственная форма, состоящая из взаимно нераствори­мых тонко диспергированных жидкостей, предназна­ченных для внутреннего, наружного и парентерального применения.

В ГФ XI представлены общие статьи Suspensiones и Emulsa.

Суспензии образуются в следующих случаях: про­писаны лекарственные вещества, не растворимые в жидкой дисперсионной среде (воде), например сера, камфора; завышен предел растворимости веществ, например, в воде — кислота борная в концентрации

¹ Суспензии и эмульсии для инъекций готовят в условиях завода и в данном курсе специфика их технологии не рассматрива­ется.

более 5 %, натрия гидрокарбонат — более 8 %; назна­чены лекарственные вещества, порознь растворимые, но образующие при взаимодействии нерастворимые соединения, например при взаимодействии кальция хлорида с кислотой глицирризиновой в растворе элик­сира грудного — в осадке образуется кальциевая соль кислоты глицирризиновой; в результате замены рас­творителя, например добавление в микстуры экстрак ционных препаратов.

Применение лекарственных веществ в форме «Сус­пензии» имеет ряд преимуществ:

1) введение нерастворимых веществ в мелкораз­
дробленном состоянии в жидкую дисперсионную среду
дает возможность получить большую суммарную по­
верхность твердой фазы и обеспечить тем самым
Лучший терапевтический эффект (по сравнению с
порошками и таблетками);

2) лекарственные вещества в форме суспензий
обладают, как правило, пролонгированным действием
по сравнению с растворами. Это важно для такого,
например, вещества, как цинк-инсулин. Суспензия
цинк-инсулин оказывает действие в течение 24—36 ч
по сравнению с растворами, действие которых прояв­
ляется приблизительно в течение 6 ч.

Эмульсии в зависимости от концентрации дисперс­ной фазы могут быть разбавленные и концентрирован­ные. В разбавленных эмульсиях концентрация диспер­сной фазы от 0,01 до 0,1 %. Они образуются, напри­мер, при приготовлении вод ароматных (мятной, ук­ропной), добавлении к микстурам капель нашатырно-анисовых. Эмульсии разбавленные — стойкие системы без добавления эмульгатора. В концентрированных эмульсиях концентрация дисперсной фазы может до­стигать 75 %. Для придания устойчивости такой эмульсии необходимо введение эмульгатора, а при из­готовлении — использование специальных технологи­ческих приемов;

3) измельчение масла в эмульсии имеет также
определенное положительное значение, поскольку его
вязкость уменьшается. Это особенно важно в эмуль­
сиях, предназначенных для парентерального питания,
когда требуется очень тонкое измельчение дисперсной
фазы, чтобы избежать эмболии при введении эмульсии
в кровяное русло. При тонком диспергировании масла
маскируются также его неприятный запах и вкус (на-

пример, касторового масла), увеличивается биологи­ческая, доступность;

4) в некоторых случаях при назначении суспензий и эмульсий снижается отрицательное воздействие же­лудочного сока на лекарственные вещества, находя­щиеся в виде мелких частиц, по сравнению с истинны­ми растворами, где лекарственные вещества находятся в форме ионов и молекул.

Значение для технологии лекарственных форм об­щих свойств гетерогенных систем заключается в сле­дующем. Растворы защищенных коллоидов, суспензии и эмульсии — мутные системы не только при боковом освещении, но и в проходящем свете. Для них характе­рен конус Тиндаля. Для технологии это свойство важ­но с точки зрения внешнего вида и оценки качества лекарственных форм, которые представляют собой мутные, непрозрачные системы. Осмотическое давле­ние в них отсутствует, вследствие чего колларгол и протаргол применяют в качестве местных антисепти­ческих средств. Броуновское движение выражено сла­бо, диффузия не обнаруживается. От наличия броу­новского движения зависит устойчивость системы. Гетерогенные системы неустойчивы.