Наследственные болезни соединительной ткани. Болезнь Марфана.Мукополисахаридозы.Генотип.

Наследственные дисплазии соединительной ткани – это гетерогенная группа моногенных болезней, обусловленных присутствием мутаций в генах белков внеклеточного матрикса или ферментов их биосинтеза, а также в генах, участвующих в регуляции морфогенеза соединительной ткани. Многие из этих заболеваний наследуются по аутосомно-доминантному типу. Для большинства из них характерен выраженный плейотропизм, то есть вовлечение в патологический процесс нескольких систем, тканей или органов.

Болезнь Марфана. это наследственное заболевание, которое характеризуется поражением соединительной ткани. При этой болезни аномалия развития затрагивает опорно-двигательный аппарат, органы зрения, лёгочную и сердечно-сосудистую систему. Риск осложнений этого заболевания зависит от того, насколько тяжелы аномалии. Главная опасность – это внезапный разрыв аорты, который может быстро вести к летальному исходу. Разрыв аорты более вероятен во время активной физической нагрузки.

 

ПРИЧИНЫ

Причиной развития синдрома Марфана лежит в изменении гена, который отвечает за соединительную ткань. Дефектный ген у различный больных проявляется по-разному и в различной степени. Мутация гена может происходить по следующим причинам:

унаследовать заболевание от родителя;

мутация может произойти во время оплодотворения яйцеклетки;

возможна самопроизвольная деформация гена (около 25% случаев);

при увеличении возраста будущего отца (свыше 35 лет) увеличивается вероятность рождения ребенка с синдромом Марфана.

 

 

СИМПТОМЫ

Клинические проявления синдрома Марфана разнообразны. Симптомы могут носить как легкую форму, так и вплоть до инвалидизирующего течения. В основном, симптомы проявляются с возрастом человека. Признаки синдрома Марфана следующие.

 

1. Скелет. Самыми яркими симптомами для диагностики синдрома Марфана, являются нарушения в развитии опорно-двигательного аппарата. Человек – высокий (удлиненная форма костей туловища, ног и рук, пальцев, могут быть непропорционально длинами) и худой. Человек обычно имеет длинное узкое лицо. Изменения в грудине – грудная кость может выступать или иметь зигзагообразную форму. Также могут быть сколиоз и плоскостопие.

 

2. Глаза. В большинстве случаев происходит смещение хрусталика глаза. Смещение может быть как минимальным, так и ярко выраженным. Как осложнение – возможное отслоение сетчатки. Очень большое количество больных близоруки.

 

3. Сердечно-сосудистая система. При наличии дефекта соединительной ткани стенка аорты ослаблена и может растягиваться, что может привести к аневризме (выпячиванию в стенке кровеносного сосуда). Бывает и расслаивание аорты, тогда между слоями стенки просачивается кровь. Также при синдроме Марфана возможны дефекты сердечных клапанов. Аортальный (находится при выходе из сердца в аорту) и митральный (между левым предсердием и левым желудочком) клапаны могут пропускать кровь, возможен прогиб створок назад.

 

4. Центральная нервная система. При синдроме Марфана твердая мозговая оболочка ослабевает и вытягивается. Сама эта твердая мозговая оболочка представляет собой оболочку, окружающую головной и спинной мозг, представлена она соединительной тканью. Этот процесс ослабевания твердой мозговой оболочки называется дуральная эктазия. Такие нарушения в нервной системе могут привести не только к дискомфорту, но и к болям в брюшной полости или болям в ногах.

 

5. Кожный покров. В основном у больных происходит растягивание кожи без увеличения массы тела. Проявиться этот признак может в любом возрасте. Существует риск развития паховой или брюшной грыжи.

 

6. Лёгочная система. У больных синдромом Марфана возможен спонтанный пневмоторакс – когда в легких разрываются заполненные жидкостью кисты.

 

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение — главным образом симптоматическое, устремлено на облегчение проявлений заболевания. Вылечить болезнь невозможно, поэтому больных избавляют от ее симптомов. При значительных дефектах позвоночника, стоп и грудной клетки проводят ряд сложных поэтапных операций.

 

Прогноз заболевания связан со степенью выраженности кардиоваскулярных расстройств. Необходимо добавить, что формирование аортальной недостаточности может настать у больных старше 50-80 лет. Иногда формируется подострый бактериальный эндокардит.

Мукополисахаридозы - наследственные заболевания соединительной ткани, в основе которых находятся изменения обмена кислых мукополисахаридов (кислых гликозамингликанов). Клинически характеризуются сочетанным поражением опорно-двигательного аппарата, внутренних органов, глаз и нервной системы. ВЫДЕЛЯЮТ 8 ТИПОВ. Мукополисахаридоз типа I-Н.Признаки болезни появляются уже на первом году жизни, а к 1—2 годам все клинические проявления достаточно выражены. Отмечаются скафоцефалия,грубые черты лица, шумное дыхание ртом, обусловленное аденоидами и пороками развития лица и носа. Постепенно прогрессирует отставание в росте, формируются неправильное телосложение и деформации скелета: шея короткая, нижние ребра выступают, наблюдаются кифоз грудного и поясничного отделов позвоночника, лопатки расположены высоко, кисти широкие, V палец короткий, искривлен. Постепенно развиваются сгибательные контрактуры, сначала плечевых и локтевых суставов,несколько позже суставов нижних конечностей, вследствие чего больные ходят на полусогнутых ногах на цыпочках. За счет слабости брюшной стенки и значительной гепатоспленомегалии живот увеличен в размерах. Поражение соединительной ткани проявляется пупочными и паховыми грыжами, гидроцеле, изменениями со стороны сердца. Выявляются изменения со стороны глаз: помутнение роговицы различной степени выраженности, нередко увеличение размеров роговицы, врожденная глаукома. Наблюдается снижение слуха. Характерно чрезмерное развитие пушковых волос. С возрастом возрастает умственная отсталость вплоть до состояния. напоминающего ювенильную амавротическую идиотию.Мукополисахаридоз типа II (синдром Гунтера). Клинические симптомы появляются позднее, чем при синдроме Гурлер и менее выражены. Чаще болеют мальчики. Характерны грубые черты лица, скафоцефалия,шумное дыхание, низкий грубый голос, частые ОРВИ. Кифоз обычно не развивается; в 3—4 года появляются нарушения координации движений — походка становится неуклюжей, дети при ходьбе часто падают,изменяется поведение характерна.Отмечаются также прогрессирующая тугоухость, узелковые поражения кожи спины, остеоартриты, незначительная гепатоспленомегалия. В более старшем возрасте появляется легкое помутнение роговицы.Мукополисахаридоз 3 типа.После рождения в течение 3—5 лет ребенок развивается нормально, однако в некоторых случаях наблюдаются неуклюжая походка, затрудненное глотание. Первые симптомы болезни в виде нарушений сна появляются у детей старше 3 лет. Постепенно развивается апатия, снижается интерес к игрушкам, отмечается задержка психомоторного развития, нарушения речи, черты лица грубеют. Появляются недержание мочи и кала, дети перестают узнавать окружающих. Отмечаются также задержка роста, контрактуры суставов. IV. Дети рождаются без признаков болезни. Первые симптомы появляются в возрасте 1—3 года, и к 7—8 годам клиника уже полностью выражена. Отмечаются резкая задержка роста, непропорциональное телосложение, грубые черты лица, деформация грудной клетки,кифоз или сколиоз грудного и поясничного отделов.Возникают контрактуры в локтевых, плечевых, коленных суставах, отмечается вальгусная деформация нижних конечностей.. Мышечная сила снижена. Кожа утолщена, эластичность снижены. Часто выявляются пупочные и паховые грыжи, расхождение прямых мышц живота. Нередко отмечается снижение слуха, дистрофические процессы в роговице. Почти у всех больных, доживших до 20 лет, развивается глухота. Интеллект не снижен.Мукополисахаридоз типа 6 типа.Первые симптомы появляются у детей старше 2 лет. Характерно отставание в росте, грубые черты лица, малые размеры верхней челюсти, короткая шея, укороченные ключицы. Отмечаются сгибательные контрактуры суставов верхних конечностей, с возрастом появляются контрактуры в суставах нижних конечностей, нарушается.Диагноз основывается на клинических проявлениях, данных рентгенологического исследования, определении экскреции с мочой гликозаминогликанов, исследовании активности специфических ферментов культуре клеток (фибробластах кожи и лейкоцитах), амниотической жидкости.Лечение симптоматическое. При этом больных наблюдают разные специалисты — хирурги (удаление грыж), ортопеды (ортопедическая коррекция нарушений опорно-двигательного аппарата), педиатры (в связи с частыми острыми респираторными вирусными инфекциями, сердечно-сосудистой недостаточностью), оториноларингологи (в связи с нарушениями слуха, хроническими отитами и синуситами), офтальмологи, нейрохирурги и невропатологи.Использование для лечения гормональных препаратов (кортикотропина, глюкокортикоидов, тиреоидина), витамина А, переливаний препаратов крови плазмы, введения декстрана-70 приводит лишь к временному улучшению.Прогноз при всех формах неблагоприятный, т.к. с возрастом нарастают изменения скелета, нарушения функций различных органов и систем.

 

84.Наследственные синдромы(Ретта, Мартина-Белл, Карнеги де Ланге, Прадера-Вилли, Ангельмана)

Синдром Ретта -

Прогрессирующее дегенеративное заболевание ЦНС предположительно генетического происхождения, встречается преимущественно у девочек

 

Симптомы Синдрома Ретта:

В анте- и перинатальном периодах, в первом полугодии жизни развитие оценивается как нормальное. Однако во многих случаях наблюдаются врожденная гипотония, незначительное отставание в становлении основных двигательных навыков. Начало заболевания от 4 мес. до 2,5 лет, но наиболее часто оно проявляется в возрасте от 6 мес. до 1,5 года. Описывая психопатологический процесс при синдроме Ретта, одни авторы говорят о «дементировании», другие - о неравномерности психических нарушений.

 

В течении заболевания выделяют 4 стадии:

 

I стадия (возраст ребенка 6-12 мес.): слабость мышечного тонуса, замедление роста в длину кистей, стоп, окружности головы.

 

II стадия (возраст 12-24 мес.): атаксия туловища и походки, машущие и подергивающие движения рук, необычные перебирания пальцами.

 

III стадия: утрата ранее приобретенных навыков, способности к игре, коммуникациям (в том числе визуальным).

 

IV стадия: распад речи, возникновение эхолалий (в том числе ретардированных), неправильное употребление местоимений.

 

Первая стадия - стагнация. Включает замедление психомоторного развития ребенка, замедление роста головы, потерю интереса к играм, диффузную мышечную гипотонию.

 

Вторая стадия - регресса нервно-психического развития - сопровождается приступами беспокойства, «безутешного крика», нарушениями сна. В течение нескольких недель ребенок утрачивает ранее приобретенные навыки, перестает говорить. Что часто ошибочно интерпретируется как аутизм. Появляются стереотипные движения - «мытье рук», их сжимание, стискивание, сосание и кусание рук, постукивание ими по груди и лицу, атаксия и апраксия. Нарушается равновесие при ходьбе, теряется способность ходить. Больше чем у половины детей отмечается аномальное дыхание в виде апноэ до 1-2 мин, чередующееся с периодами гипервентиляции. Дыхательные нарушения отмечаются в период бодрствования и отсутствуют во время сна. У 50-80% девочек с синдромом Ретта возникают эпилептические припадки различных типов, плохо поддающиеся терапии антиконвульсантами. Чаще всего это генерализованные тонико-клонические припадки, комплексные и простые парциальные судороги, дроп-атаки.

 

После фазы регресса наступает третья стадия - псевдостационарная, охватывающая длительный период дошкольного и раннего школьного возраста. Состояние детей относительно стабильно. На первый план выступают глубокая умственная отсталость, судорожные припадки, экстрапирамидные расстройства по типу мышечной дистонии, атаксии, гиперкинезов. Приступов беспокойства не отмечается.

 

В конце первого десятилетия жизни начинается четвертая стадия - прогрессирования двигательных нарушений. Больные становятся обездвиженными, нарастают спастичность, мышечные атрофии, вторичные деформации - сколиоз, появляются вазомоторные расстройства преимущественно в нижних конечностях. Характерно отставание в росте без задержки полового созревания. Имеется тенденция к развитию кахексии. Судорожные приступы редкие. У больных с синдромом Ретта на фоне тотального распада всех сфер деятельности наиболее длительно сохраняются эмоциональное общение и привязанности, соответствующие уровню их психического развития. Лечение Синдрома Ретта: В большей степени симптоматическая. Препаратом выбора является бромокриптин или перлодел. При наличии судорожных приступов рекомендованы антиконвульсанты. Уместна терапия семьи. Требуется широкий воспитательный подход, помогающий развить адаптивные навыки.

 

Синдром Мартина-Белл- наследственное заболевание.

Развитие синдрома связано с экспансией единичных тринуклеотидов (ЦГГ) в Х хромосоме и приводит к недостаточной экспрессии белка FMR1, который необходим для нормального развития нервной системы.

Этиология

Синдром ломкой Х хромосомы развивается в результате мутации гена FMR1 в Х хромосоме. Мутация в этом гене встречается приблизительно у одного из 2000 мужчин и у одной из 259 женщин. Распространённость непосредственно заболевания приблизительно 1 из 4000 мужчин и 6000 женщин^[2].Экспансия повторяющихся ЦГГ кодонов приводит к гиперметилированию ДНК в промоторе гена FMR1 и, как следствие, фактическому прекращению его экспрессии.Как предполагают, аномальное метилирование промотора гена FMR1 в локусе Хq27.3 является причиной формирования сайта ломкости Х хромосомы. По этому цитогенетическому признаку синдром Мартина — Белл получил своё второе название — синдром ломкой Х-хромосомы.Мутация гена FMR1 приводит к подавлению транскрипции белка FMR1. У здоровых индивидов FMR1, считают, регулирует значительную популяцию мРНК: FMR1 играет важную роль в обучении и запоминании, а также принимает участие в развитии аксонов, формировании синапсов, появлении и развитии нервных связей^. Наследование Синдром ломкой Х хромосомы — сцепленное с полом доминантное заболевание с редуцированной пенетрантностью^.Мужчины имеют одну Х хромосому, соответственно, если она содержит мутантный аллель, у носителя развивается заболевание. Женщины несут две Х хромосомы, таким образом, их шанс получить нормальный аллель удваивается. Женщина с мутантным геном FMR1 может иметь симптомы болезни или быть здоровой. Несмотря на то, что вторая Х хромосома может служить резервной копией, только одна Х хромосома активна в каждой отдельной клетке, вследствие Х инактивации.Мужчина с ломкой Х хромосомой не может передать её ни одному из сыновей, только всем дочерям. Женщина с одной мутантной хромосомой имеет одинаковые шансы передать её как дочерям, так и сыновьям с 50 % вероятностью. Наследование синдрома ломкой Х хромосомы обычно увеличивается с каждым новым поколением, это явление получило название парадокса Шермана. Патогенез Это заболевание относится к болезням экспансии (экспансия — резкое увеличение числа копий повторяющихся участков молекулы ДНК (повторы) у индивидов в последующих поколениях родословной). Феномен экспансии числа тринуклеотидных повторов (ЦГГ) был впервые обнаружен как раз при молекулярно-генетическом исследовании этого синдрома.Ранее диагноз синдрома Мартина-Белл основывался на данных клинико-генеалогического анализа и результатах цитогенетического исследования клеток больного, выращенных на специальной среде с дефицитом фолиевой кислоты. В случае обнаружения поломок X-хромосомы в локусе Xq27.3 диагноз синдрома не вызывает сомнений.Клиническая картинаМальчики рождаются с большой массой тела — от 3,5 до 4 кг. Первым признаком, который заставляет заподозрить заболевание — является макроорхизм при отсутствии эндокринной патологии. Также есть определённые фенотипические признаки: большая голова с высоким и широким лбом, длинное лицо с увеличенным подбородком, несколько уплощённая средняя часть лица, тупой, слегка клювовидно загнутый кончик носа. Уши большие, иногда оттопыренные, низко расположенные. Кисти и стопы широкие, дистальные фаланги пальцев также широкие, суставы имеют повышенную подвижность. Кожа нередко гиперэластична. Часто встречаются светлоокрашенные радужные оболочки, светлые волосы. Не обязательно встречаются все признаки — могут быть один или несколько.Неврологическая симптоматика неспецифична, определяется как и у всех детей с умственной отсталостью. Наблюдается некоторая мышечная гипотония, дискоординация движений. Также могут быть глазодвигательные, пирамидные и экстрапирамидные нарушения.Главным симптомом синдрома является интеллектуальное недоразвитие и своеобразная речь. Такие больные говорят быстро, сбивчиво, имеются выраженные эхолалии и персеверации (бормочущая речь). Также могут быть нарушения поведения в виде агрессивности, двигательной расторможенности. В качестве одной из частых психопатологических особенностей отмечена шизофреноподобнаясимптоматика, включающая в себя подпрыгивания, похлопывания руками, повороты вокруг своей оси, встряхивание кистями, «манежный» бег, разнообразные гримасы, монотонное хныканье.Кроме вышеописанного у таких детей могут быть признаки раннего детского аутизма. Диагностика Синдром хрупкой Х хромосомы диагностируется путём определения количества ЦГГ повторов и их статуса метилирования с помощью эндонуклеазной рестрикции и саузерн блоттинга.ЛечениеЛечения для синдрома ломкой Х хромосомы не существует, однако есть надежда, что дальнейшие исследования причин заболевания предоставят новые возможности терапии. В настоящее время, симптомы можно облегчить с помощью когнитивно-поведенческой терапии, специфического обучения, медикаментов и, при необходимости, лечения физических аномалий. Лица, имеющие случаи синдрома ломкой Х хромосомы в семье, должны получить генетическое консультирование при планировании беременности.Поскольку в эксперименте обнаружение ломкости удалось обнаружить в среде, бедной фолатами, было предложено лечить таких детей фолиевой кислотой.Эффект от лечения у детей выражен больше, чем у взрослых: пропадает агрессия, повышается внимание, улучшается моторика и речь.Также пробуют лечить таких больных психостимуляторами.

Синдром Карнеги- наследственное заболевание, проявляющееся умственной отсталостью и множественными аномалиями развития. Частота заболевания — примерно 1 на 10000[1].Микроцефалия (уменьшение размеров черепа более чем на 10 % возрастной нормы);Брахицефалия (укорочение черепа в сагиттальном направлении, в результате чего поперечный размер головы увеличивается, а продольный уменьшается);Тонкие сросшиеся брови; длинные загнутые ресницы; деформированные ушные раковины; маленький нос, открытые вперед ноздри, атрезия хоан; тонкая верхняя губа;Микрогения; высокое нёбо или расщелина нёба; нарушение прорезывания зубов;Миопия, косоглазие, астигматизм, атрофия зрительных нервов, колобома зрительного нерва;Маленькие кисти и стопы, отсутствие или значительное недоразвитие проксимальных отделов конечностей, вследствие чего кисти и стопы кажутся прикрепленными непосредственно к туловищу, уменьшение количества пальцев;Мраморная кожа;Гипоплазия сосков;Гипертрихоз;Судороги;Врожденные пороки внутренних органов (сердца, почек, пилоростеноз, крипторхизм) и др.[5]У всех больных отмечаются отставание в росте, глубокая умственная отсталость; типичны рецидивирующие респираторные инфекции. Выделяют два варианта синдрома: первый (классический) с выраженной пренатальной гипоплазией, значительной задержкой физического и интеллектуального развития, грубыми пороками развития; второй — с аналогичными лицевыми и малыми скелетными аномалиями, но пограничной задержкой психомоторного развития и отсутствием грубых пороков развития

Синдром Пра́дера — Ви́лли — редкое наследственное заболевание, причиной которого является отсутствие отцовской копии участка хромосомы 15q11-13. В этом участке хромосомы 15 находятся гены, в регуляции которых задействован геномный импринтинг. Большинство случаев является спорадическими, для редких описанных семейных случаев характерно неменделевское наследование. Частота встречаемости — 1: 12 000-15 000 живорождённых младенцев.

Особенности до рождения: низкая подвижность плода;

часто — неправильное положение плода;

дисплазия тазобедренных суставов

ожирение; склонность к перееданию (чаще проявляется к 2-м годам);

пониженный мышечный тонус (гипотонус); пониженная координация движений;

маленькие кисти и стопы, низкий рост;

повышенная сонливость;

страбизм (косоглазие);

сколиоз (искривление позвоночника);

пониженная плотность костей;

густая слюна; плохие зубы;

сниженная функция половых желёз (гипогонадизм); в результате, как правило, бесплодие;

речевая задержка, задержка психического развития; отставание в освоении навыков общей и мелкой моторики.

более позднее половое созревание.

Внешние признаки: у взрослых выражена переносица; лоб высокий и узкий; глаза, как правило, миндалевидные; губы узкие.

Как правило, у больных встречается не более пяти вышеуказанных признаков.

Синдром Ангельмана индром Ангельмана (СА) - это нейро-генетическое заболевание, характеризующееся интеллектуальной и физической задержкой развития, нарушениями сна, приступами судорог, резкими движениями (особенно рукоплескания), частым беспричинным смехом или улыбкой и, как правило, больные СА люди, выглядят очень счастливыми.СА является классическим примером геномного импринтинга, ведь он, как правило, возникает вследствие делеции или инактивации генов на унаследованной от матери копии 15 хромосомы, в то время как, деятельность родительской копии (последовательность которой может быть нормальной), не влияет на процесс функционирования организма.