Этиология и патогенез лейкозов

 

 

Этиология лейкозов многофакторна и до конца не выясне- на. Для объяснения возникновения данной патологии предложе-

ны радиационная, химическая, вирусная и генетическая теории. Каждая из них подтверждается отдельными фактами, но ни одна не может считаться универсальной в отношении всех известных видов лейкозов. В подтверждение радиационной теории свиде- тельствуют факты повышения заболеваемости острым и хрони- ческим миелолейкозом у жителей Хиросимы и Нагасаки, у лиц принимавших участие в ликвидации последствий аварии на Чер- нобыльской атомной станции, у рентгенологов и радиологов, у детей, облученных in utero.

В эксперименте на животных показана возможность инду-

цировать лейкозы метилхлорантреном, диметилбензантраценом и др., что свидетельствует в пользу химической теории лейкогене- за. Повышена частота заболеваний острыми лейкозами у людей, имеющих длительный контакт с бензолом и летучими органиче- скими растворителями, полициклическими углеводородами, мышьяковистыми соединениями, азокрасками, алкилирующими цитостатическими препаратами (циклофосфан, миелосан, хлор- бутин). Среди химических веществ, способных вызывать разви- тие лейкоза, важная роль принадлежит бензолу, широко исполь- зуемому в промышленности. Хроническое действие бензола име-

ет место при длительном курении. Известно, что у мужчин, вы- куривающих 20 пачек сигарет в год, риск заболеть острым мие-

лоидным лейкозом в 3-4 раза выше, чем у некурящих. Кроме то- го, бензол может выступать в роли кокоанцерогена, провоцируя действие других канцерогенов, содержащихся в табачном дыме (уретан, нитрозамины и др.). Химиотерапевтические вещества, использующиеся для лечения злокачественных новообразований, также повышают риск развития лейкозов (хларамбуцил, нитро- зомочевина и др.). Эти же вещества способны вызывать хромо- сомные мутации. В развитии лейкозов человека возможно уча- стие эндогенных химических канцерогенов, в том числе произ- водных ароматических аминокислот, особенно тирозина и трип- тофана.

В основе вирусной теории лежат факты, свидетельствую-

щие о возможности вирусов вызывать лейкозы у животных –

птиц, мышей, крыс, хомячков, кошек, крупного рогатого скота. У

человека доказано вирусное происхождение лимфомы Беркитта

(вирус Эпштейна-Барр), Т-клеточного лимфолейкоза (ретровиру-

сы HTLV-I).У 25 % больных лимфогранулематозом (болезнь

Ходжкина) выделен вирус Эпштейна-Барр. Установлено, что в геноме этих вирусов существуют специфические гены, непосред- ственно отвечающие за транформацию нормальной гемопоэтиче- ской клетки в лейкозную. Эти гены получили название онкоге- нов. Гены клеток, гомологичные вирусным и активирующиеся при контакте с ним, получили название протоонкогенов. На дан- ный момент у человека установлена локализация более 60 прото- онкогенов, после взаимодействия с вирусом в них происходят то- чечные мутации и вызывают развитие лейкозов. В процессах пролиферации большую роль играет продукция онкобелков – факторов роста, кодируемых онкогенами.

Генетическая теория имеет ряд убедительных аргументов.

Значительно увеличивают риск развития опухолей наличие гене-

тических дефектов. У больных с лейкозами часто выявляются

хромосомные и геномные мутации. Среди хромосомных мутаций

имеют наибольшее значение транслокации и делеции. У больных

хроническим миелолейкозом выявляется филадельфийская хро-

мосома, которая образуется в результате транслокации t (9;22)

части длинного плеча (q) хромосомы 22 в хромосому 9 и обрат-

ной транслокации части хромосомы 9 (онкогена abl) на хромосо-

му 22 с формированием химерного (гибридного) онкогена bcr/abl

(химерные гены – это гены, образующиеся на границе хромосом-

ных транслокаций). Продукт этого гена (тирозинкиназа) ведет к

фосфорилированию огромного количества протеинов, участвую-

щих в передаче сигнала с рецепторов клеточной мембраны к ге-

нетическому материалу ядра. Активация большого количества

различных сигнальных путей ведет к независимой от ростовых

факторов пролиферации, уменьшению адгезии клеток к стро-

мальному окружению и недостаточности апоптоза.

Известны случаи семейных лейкозов. При развитии лейкоза

у одного из близнецов у второго близнеца отмечается высокая

вероятность развития лейкозов (25%). К возникновению лейкозов

предрасполагают болезни, связанные с геномными мутациями

(болезнь Дауна, синдром Клайнфельтера, Тернера и др.). При бо-

лезни Дауна (трисомия 21) острый миелоидный лейкоз наблюда-

ется в 20 раз чаще, чем у здоровых лиц.

По-видимому, все перечисленные факторы действуют ком-

плексно, приводя к злокачественному перерождению гемопоэти-

ческих клеток.

Патогенез. В настоящее время общепризнанной является клональная теория патогенеза гемобластозов, согласно которой лейкозные клетки являются потомством одной мутировавшей ге- мопоэтической клетки-предшественницы. Ее доказательством яв- ляется обнаружение в кариотипе подавляющего большинства опухолевых клеток одних и тех же хромосомных аберраций.

Все теории развития лейкоза основаны на представлении о

ведущей роли онкогена, или гена, кодирующего фактор роста в

канцерогенезе. Согласно первой концепции вирусы вносят в

клетки ген «роста», вследствие чего последний начинает давать

«ошибочную» программу клетке в виде безудержной пролифера-

ции. Согласно другим представлениям все клетки содержат онко-

ген в заторможенном состоянии (протоонкоген), который активи-

руется вследствие мутаций либо эпигеномных нарушений регу-

ляции активности гена-репрессора под воздействием канцерогена

и коканцерогена, что приводит к безудержной клеточной проли-

ферации.

Изменения генетической регуляции клетки лежат в основе

биохимических особенностей опухолевой ткани. В результате

репрессии одних генов прекращается синтез сопряженных с ними

ферментов, структурных белков и др., дерепрессия других ведет к

тому, что в клетке появляются новые типы белков, изоферментов.

Как правило, репрессируется выработка ферментов и белков, по-

зволяющих клетке выполнять специализированную функцию, и

активируются ферменты, которые обеспечивают клеточное деле-

ние.

Согласно современным представлениям лейкозы в развитии проходят два этапа: первый – образование доброкачественной моноклоновой опухоли и второй – формирование злокачествен- ной опухоли с признаками поликлоновой трансформации.

На первом этапе развития лейкозов появляется мутировав- шая клетка, обладающая способностью интенсивно пролифери-

ровать и давать потомство – клон. На этом этапе отсутствуют признаки полиморфизма, частично сохранена способность к дифференцировке, метастазирование в органы и ткани отсутству- ет.

На втором этапе опухоль становится поликлоновой, приоб- ретает черты злокачественной, утрачивая способность к диффе-

ренцировке.

В формировании опухолевого клона и метастазировании опухоли большую роль играет подавление апоптоза, что обуслов- лено мутацией гена p53, контролирующего его активность. Клет- ки опухолевого клона созревают медленно, лишены способности к программированной гибели, дольше находятся в стадии проли- ферации и имеют преимущества в росте перед нормальными стволовыми элементами.

 

 

 

 

ция);

В патогенезе опухолевого роста различают 3 этапа:

§трансформация здоровой клетки в опухолевую (инициа-

 

 

§ промоция;

§прогрессия.

 

 

Трансформация, или инициация, представляет образование клона мутировавших клеток под действием канцерогенов. Трансформация заключается в приобретении здоровой исходной клеткой способности беспредельно размножаться и ее передаче дочерним клеткам по наследству. Инициация – процесс много- стадийный. Трансформированные клетки могут оставаться в тка- ни длительное время в неактивной форме.

Вторым этапом в механизме канцерогенеза является промо-

ция (активизация). Она происходит под влиянием веществ-

промоторов или коканцерогенов (кротоновое масло и др.). До-

полнительное воздействие коканцерогенами (промоторами) при-

водит к размножению находящихся в латентном состоянии опу-

холевых клеток (моноклоновая стадия). Далее происходит рассе-

ление лейкозных клеток в костном мозге с угнетением нормаль-

ного гемопоэза. Большинство канцерогенов являются полными,

т.е. вызывают трансформации и промоцию.

Прогрессия – третий этап механизма канцерогенеза. Вслед-

ствие возникновения новых мутаций в лейкозных клетках, в том

числе после проведенного лечения (химиотерапия), происходит

формирование множества клонов лейкозных клеток (поликлоно-

вая стадия) и отбор наиболее автономных из них, что ведет к ма-

лигнизации заболевания. На этой стадии опухоли лейкозные

клетки становятся устойчивыми к терапии и метастазируют в

другие органы и ткани.

Лейкозы характеризуются анаплазией, гиперплазией, дис- плазией и метаплазией кроветворной ткани.

Анаплазия – неспособность к дифференцировке (дедиффе- ренцировка), созреванию форменных элементов крови с наруше- нием их функций.

Гиперплазия – избыточная продукция клеток, находящихся

на различных стадиях созревания.

Метаплазия – перерождение нормальных очагов кроветво-

рения в костном мозге.

Дисплазия – вытеснение из красного костного мозга здоро-

вых ростков гемопоэза: эритроцитарного, лейкоцитарного и ме-

гакароцитарного, что приводит к развитию клинических синдро-

мов лейкоза.

 

 

Лейкозная клетка является потомком мутированной клетки II-IV класса развития, которая способна к размножению, но не способна к дифференцировке и выполнению специфических функций. Клетка увеличена в размере (в 2-3 раза больше нормы) либо уменьшена до размера лимфоцита с увеличением ядерно- цитоплазматического соотношения, характерна деформация ядерных контуров, вакуолизация ядра, увеличение количества нуклеол до 8 и более, базофилия цитоплазмы, ее вакуолизация.

 

 

Классификация лейкозов

 

 

По патогенетическому принципу (степени нарушения дифференцировки лейкозных (опухолевых) клеток) лейкозы разделяют на острые и хронические.

К острым лейкозам относят лейкозы с полной остановкой дифференцировки и созревания гемопоэтических клеток на уров- не II-IV классов. Морфологическим субстратом опухоли и клет- ками, циркулирующими в крови, при острых лейкозах являются бластные клетки соответствующего ряда гемопоэза (миелобла- сты, лимфобласты, монобласты и др.).

Гематологическая картина острого лейкоза характеризуется

наличием в крови большого количества бластов и лейкемическим

провалом – «hiatus leucaemicus» (присутствие в крови бластов и в

небольшом количестве зрелых клеток и отсутствии созревающих

форм).

Иногда субстратом опухоли могут быть промиелоциты и промоноциты. При остром недифференцированном лейкозе суб- стратом опухоли являются клетки II и III классов, которые мор- фологическими методами не дифференцируются. При превыше- нии количества клеток лейкозного клона более 30% состава кост- ного мозга, как правило, они появляются в периферической кро- ви.

При хронических лейкозах отмечается частичная задержка способности к дифференцировке и созреванию кроветворных клеток. При хронических лейкозах патоморфологическим суб- стратом опухоли являются бластные клетки (IV класс), созре- вающие клетки (V класс), достигшие определенного уровня диф- ференцировки, и зрелые клетки (VI класс).

Острые и хронические лейкозы развиваются на разной кло- нальной основе. Острые лейкозы не переходят в хронические. При хроническом лейкозе возможна утрата способности диффе- ренцироваться некоторыми клонами.

 

 

Острые лейкозы

 

 

Вариантами острого лейкоза являются миелобластный, лимфобластный, монобластный, промиелоцитарный, плазмобла- стный, мегакариобластный, эритромиелоз, недифференцирован- ный и др.

При острых миелобластных лейкозах число лейкоцитов крови может достигать (100-150) х 109 /л и выше; часто оно держится на уровне (20-30) х 109/л и ниже. В мазке крови наряду с незначительным количеством зрелых сегментированных нейтрофилов нередко все поле зрения усеяно миелобластами (рис. 49).

Для острого миелобластного лейкоза характерно в перифе- рической крови полное отсутствие промежуточных форм (про- миелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов) – «лейкемический провал».

 

 

Рис. 49. Большое содержание бластных клеток в периферической крови

 

 

У детей чаще всего (80 % случаев) встречается острый лим- фобластный лейкоз. Другие формы острых лейкозов наблюдают- ся значительно реже. Хроническим миелолейкозом дети болеют редко (5% лейкозов).

 

 

При остром лимфобластном лейкозе в крови преобладают лимфобласты (рис.50).

 

 

В 1975 г. гематологами Франции, США и Великобритании была предложена классификация (FAB-классификация) острых лейкозов на миелобластные и лимфобластные.

Морфологическая FAB-классификация острых миелобласт-

ных и лимфобластных лейкозов представлена в таблицах 13 и 14.

 

Рис. 50. Картина крови при остром лимфобластном лейкозе. В периферической крови присутствует большое количество бластных клеток

 

 

Таблица 13. Морфологическая FAB-классификация острых миелобластных лейкозов

 

Обозначение	Морфологический подтип острого миелобластного лейкоза	Распространенность, %
М0	острый малодифференцированный лейкоз
М1	острый миелобластный лейкоз без со- зревания
М2	острый миелобластный лейкоз с со- зреванием
М3	острый промиелоцитарный лейкоз
М4	острый миеломонобластный лейкоз
М5а	острый монобластный лейкоз	10-15
М5в	острый монобластный лейкоз с диф- ференцировкой
М6	острый эритромиелоз	3-5
М7	острый мегакариобластный лейкоз	редкий вариант

Таблица 14. Морфологическая FAB-классификация острых лимфобластных лейкозов

 

Обозначение	Морфологический подтип острого лимфобластного лейкоза
L1	микролимфобластный острый лимфобластный лейкоз
L2	острый лимфобластный лейкоз с типичными бластами
L3	макролимфобластный острый лимфобластный лейкоз

 

В настоящее время требованиям клиницистов больше удов- летворяет иммунологическая классификация острых лимфобла- стных лейкозов (EGIL, 1995), согласно которой выделяют острый лимфобластный лейкоз В-клеточной линии и Т-клеточной линии.

 

 

Хронические лейкозы

 

Среди хронических лейкозов выделяют миелолейкоз, лим- фолейкоз, моноцитарный и миеломную болезнь (плазмоцитома) и др.

При хроническом миелолейкозе наряду с резким повышени- ем общего количества лейкоцитов (до 600х109/л крови) наблюда- ется появление в периферической крови огромного количества гранулоцитов на ранних стадиях развития: миелобластов, про- миелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов (рис.51).

 

 

 

Рис. 51. Картина крови при хроническом миелолейкозе

 

1 – нейтрофильный промиелоцит; 2 – миелоциты; 3 – метамиелоцит;

4 – палочкоядерный лейкоцит; 5 – сегментоядерный лейкоцит

Процентное содержание зрелых и созревающих нейтрофи- лов в лейкоцитарной формуле становится преобладающим. При хронических миелолейкозах в крови имеет место также повы- шенное количество эозинофильных и базофильных миелоцитов (эозинофильно-базофильная ассоциация).

В редких случаях миелолейкоза лейкемическая картина кро-

ви может наблюдаться при нормальном и даже пониженном об-

щем количестве лейкоцитов в крови. В других случаях картина

крови может быть нормальной, а диагноз лейкоза ставится лишь

при исследовании пунктата костного мозга (алейкемический

миелолейкоз).

«Обострение» хронического лейкоза характеризуется значи-

тельным увеличением в периферической крови большого количе-

ства (более 30%) бластных клеток («бластный криз»).

 

 

 

Рис. 52. Бластный криз при хроническом миелолейкозе

 

 

При хроническом лимфолейкозе преобладают зрелые лим- фоциты, присутствуют единичные лимфобласты, тени Боткина- Гумпрехта, представляющие собой разрушенные при приготов- лении мазка лимфоциты (рис. 53).

 

 

Рис. 53. Картина крови при хроническом лимфолейкозе

 

* – тени Боткина-Гумпрехта

 

 

Классификация хронических лейкозов (Новицкий В.В., Гольдберг Е.Д., Уразова О.И., 2009):

1. Хронические миелопролиферативные лейкозы:

хронический миелолейкоз

хронический моноцитарный (миеломоноцитарный)

лейкоз

хронический нейтрофильный лейкоз

хронический эозинофильный лейкоз / гиперэозино-

фильный синдром

эссенциальная тромбоцитопения

эритремия (истинная полицитемия)

идиопатический миелофиброз (сублейкемический мие-

лоз)

2. Хронические лимфопролиферативные лейкозы:

хронические В-клеточные лейкозы:

- хронический лимфолейкоз

- В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз

- парапротеинемические гемобластозы:

множественная миелома (миеломная болезнь)

макроглобулинемия Вальденстрема болезнь тяжелых цепей

- волосатоклеточный лейкоз

хронические Т/NK-клеточные лейкозы:

- Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз

- Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лим-

фоцитов

- агрессивный NK-клеточный лейкоз

 

 

По изменению количества лейкоцитов и их качественной характеристике в периферической крови различают лейкемиче-скую (лейкоцитоз более 50 109/л, бласты составляют основную массу клеток крови), сублейкемическую (количество лейкоцитов выше нормы, но до 50 109/л, со значительным количеством бла- стных клеток), лейкопеническую (количество лейкоцитов ниже нормы, в крови небольшое количество бластных клеток) и алей-кемическую (содержание лейкоцитов близко к норме с отсутст- вием в периферической крови патологических форм лейкоцитов) формы лейкоза. Лейкопенические формы составляют 40-50% всех случаев острого лейкоза.

 

 

Рис. 54. Частота встречаемости различных видов лейкозов в зависимости от возраста