Геморрагический васкулит Шенлейна-Геноха

 

Геморрагический васкулит Шенлейна-Геноха – системный некротизирующий васкулит. Характеризуется развитием симмет- ричной пурпуры на наружной поверхности нижних конечностей и стоп, на ягодицах, на наружной поверхности плеч, сопровожда- ется артритом, болями в животе, кишечными кровотечениями и гломерулонефритом.

Причинами геморрагического васкулита являются микроор-

ганизмы (стрептококк, микоплазма, иерсинии, легиоенеллы, ви-

русы), некоторые лекарственные препараты (пенициллин, эрит-

ромицин, сульфаниламидные препараты и др.), вакцины и сыво-

ротки, укусы насекомых, прием определенных продуктов (яиц,

молочных продуктов, рыбы, шоколада).

В основе патогенеза заболевания лежит иммунокомплексное

некротизирующее воспаление сосудов микроциркуляторного

русла, характеризующееся повышением проницаемости стенки

сосудов. Возникает вследствие, чрезмерного образования иммун-

ных комплексов из-за постоянного поступления в кровь антиге-

нов экзогенного или эндогенного происхождения, нарушения ме-

ханизма их удаления из-за малых размеров, вследствие чего они в

недостаточной мере подвергаются фагоцитозу и элиминации,

долго циркулируют в крови и оседают в сосудах различных орга-

нов.

Выделяют следующие клинические формы геморрагическо- го васкулита:

§ простая (кожная), в том числе некротическая;

§ суставная;

§ абдоминальная;

§ почечная;

§ форма с криоглобулинемией, синдромом Рейно;

§ смешанные формы.

 

Различают острое течение (до 2-х мес.), затяжное (до 6 мес.), хроническое (рецидивирующее), а также молниеносное течение заболевания, протекающее по типу септического процесса с при- пухлостью суставов и абдоминальным синдромом.

 

Эссенциальный криоглобулинемический васкулит ха- рактеризуется поражением мелких сосудов вследствие отложения в них криоглобулинемических иммунных комплексов и образо- ванием геморрагической пурпуры. Криоглобулины – это сыворо- точные иммуноглобулины, обладающие способностью образовы- вать преципитаты при температуре ниже 370С. Основные прояв- ления заболевания проявляются впервые или рецидивируют по- сле охлаждения.

 

Разновидностью вазопатий является механическая пурпу- ра, возникающая вследствие чрезмерного давления на кожу (ту- пая травма), что приводит к нарушению целостности сосуда и выходу эритроцитов из сосуда во внесосудистое пространство и характеризующаяся появлением на коже точечных петехий или более обширной геморрагической сыпи.

 

К геморрагическим диатезам сосудистого генеза относят также врожденные и приобретенные заболевания соединительной ткани. Примером таких болезней являются синдром Элерса- Данлоса, синдром Марфана.

Генетической основой синдрома Элерса-Данлоса является

мутация генов, кодирующих различные субъединицы коллагена,

в результате нарушается синтез, структура, посттранстяционная

модификация или стабильность коллагена.

Синдром Марфана характеризуется поражением соедини-

тельной ткани, проявляющимся аномалиями скелета, глаз и сер-

дечно-сосудистой системы. Генетическая основа синдрома – му-

тации гена, кодирующего фибриллин-1, который представляет

собой гликопротеин, входящий в состав микрофибрилл соедини-

тельной ткани.

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ПАТОЛОГИЕЙ ТРОМБОЦИТАРНОГО ЗВЕНА ГЕМОСТАЗА

 

 

К этой группе геморрагических диатезов относятся тромбо-цитопении различного генеза (снижение количества тромбоцитов в периферической крови) и тромбоцитопатии (нарушение функ- ционального состояния тромбоцитов).

 

 

Тромбоцитопении

 

Тромбоцитопенией является уменьшение количества тром- боцитов в периферической крови менее 140×109/л. Нормальное количество тромбоцитов в периферической крови составляет 150-

400×109/л.

При количестве тромбоцитов в крови менее 50×109/л усили- ваются кровотечения при травмах. Однако самопроизвольные

кровотечения возникают при снижении количества тромбоцитов менее 20×109/л и включают внутрикожные кровоизлияния, кро- воточивость десен, меноррагию, петехии. Более тяжелый тром- боцитарный дефицит проявляется носовыми и желудочно- кишечными кровотечениями, геморрагическими пузырьками на слизистых (влажная пурпура), а также резко увеличивается риск массивных спонтанных кровотечений.

 

 

Выделяют следующие механизмы развития тромбоцито- пений:

§недостаточная продукция тромбоцитов в костном мозге;

§повышенной потребление тромбоцитов;

§повышенное разрушение (секвестрация) тромбоцитов;

§нарушение распределения пулов тромбоцитов.

 

 

Недостаточная продукция тромбоцитов костным мозгом часто сопровождается снижением образования эритроцитов, лей- коцитов и может быть обусловлена: угнетением стволовой крове- творной клетки при лейкозах, при действии ионизирующей ра- диации, алкогольной интоксикации, введении цитостатиков, при аплазии костного мозга, дефиците тромбопоэтина, вирусной ин- фекции, дефиците витаминов B12 и фолиевой кислоты и др.; или

нарушением отшнуровки тромбоцитов от мегакариоцитов под влиянием лекарственных препаратов (левомицетин, антитирео- идные препараты, эстрогены).

Причинами тромбоцитопений может быть лейкоз, лимфо-

гранулематоз, злокачественные миелопролиферативные заболе-

вания, врожденные или приобретенные формы апластических

анемий, проведения химиотерапии у больных с онко-

гематологическими заболеваниями.

 

Повышенное потребление кровяных пластинок отмечается у детей в период разгара инфекционных заболеваний вирусной, бактериальной природы, осложнившихся септическим шоком, диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови.

 

Повышенное разрушение тромбоцитов является самой час- той причиной тромбоцитопении и чаще обусловлено влиянием иммунных механизмов (образование антитромбоцитарных анти- тел). Иммунное разрушение тромбоцитов наблюдается при обра- зовании антител к гликопротеинам мембраны при опухолях, лей- козах, системных аутоиммунных заболеваниях, при приеме неко- торых лекарственных препаратов. Тромбоциты, к которым при- соединились антитромбоцитарные антитела, распознаются мак- рофагами селезенки и фагоцитируются.

Имунное разрушение и активация тромбоцитов лежит в ос- нове синдрома – гепарининдуцированная тромбоцитопения и тромбоз, возникающее под влиянием гепаринотерапии у 1-5% пациентов. Гепарин обладает способностью к связыванию тром- боцитарного фактора – ТФ4, депонирующегося в альфа-гранулах тромбоцитов и высвобождающегося при их активации. Комбина- ция гепарина и ТФ4 является антигенным стимулом для образо- вания IgG, которые встречаются у 5% пациентов леченных гепа- рином и приводят к тромбоцитопении через 4 суток после начала гепаринотерапии. Связывание образующегося комплекса IgG- гепарин-ТФ4 приводит к разрушению тромбоцитов в селезенке или к их активации и потреблению в процессе агрегации. Не- смортя на наличие у гепарина антикоагулянтных свойств, он мо- жет провоцировать тромбообразование. Последнее является следствием взаимодействия выше описанного комплекса с эндо- телиальными клетками, что приводит их к повреждению, высво- бождению тканевого тромбопластина и инициированию коагуля-

ционного каскада. Такие тромбы содержат большее, чем обычно количество тромбоцитов и образуются преимущественно в арте- риях.

 

 

Идиопатическая аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура

 

 

Это хроническое волнообразно протекающее заболевание, представляющее собой первичный геморрагический диатез, обу- словленный количественной и качественной недостаточностью тромбоцитарного звена гемостаза. Впервые болезнь описана не- мецким врачом П. Верльгофом в 1735 году. Встречается чаще всего в молодом возрасте и преимущественно у женщин.

Основным патогенетическим фактором является образова- ние антитромбоцитарных антител или иммунных комплексов, ко- торые взаимодействуют с мегакариоцитами, в результате чего нарушается процесс отшнуровки тромбоцитов. Другой механизм развития заболевания обусловлен образованием антител, направ- ленных против мемебранных тромбоцитарных гликопротеинов IIb/IIIa и Ib/IX. Продолжительность жизни тромбоцитов сокраща- ется до нескольких часов вместо 7-10 дней.

Может встречаться в виде острого спонтанного состояния,

при кори у детей и в виде хронического, индуцированного лекар-

ственными препаратами (хинин, гепарин, сульфаниламиды), при

хронических лимфолейкозах, лимфомах у взрослых. В случае на-

личия антитромбоцитарных антител IgG у беременной женщины

при резус-конфликте возможно развитие тромбоцитопении у но-

ворожденных.

Основные клинические симптомы заболевания – кровоиз-

лияния в кожу и кровотечения из слизистых оболочек, возни-

кающие спонтанно и при незначительных травмах. Характерны

петехии, пурпура, локализованные на нижних конечностях (ло-

дыжках, стопах), что указывает на важность в их возникновении

гидростатического давления. Отмечаются носовые кровотечения,

кровоизлияния в слизистые оболочки желудочно-кишечного

тракта, мочеполового тракта, в зоны головного и спинного мозга,

меноррагии. Острые формы часто преходящи и не нуждаются в

лечении. Для хронических форм применяется иммуносупрессив-

ная терапия (глюкокортикоиды, иногда спленэктомия), эффек-

тивность которых указывает на иммунный генез данного заболе- вания. Главная опасность заболевания заключается в фатальных церебральных кровотечениях.

 

 

Уменьшение продолжительности жизни тромбоцитов также может быть вызвано неиммунным разрушением тромбоцитов. При ДВС-синдроме наблюдается повышенное потребление тром- боцитов, а также их механическое разрушение из-за уменьшения внутреннего диаметра микрососудов, вызванного образованием в них микротромбов и отложением фибрина.

Также тромбоциты могут легко повреждаться при взаимо- действии с патологически измененным эндотелием сосудов (мит- ральный и аортальный стенозы, искусственные клапаны сердца, сосудистые протезы, катетеры, резко выраженный атеросклероз, метастазы рака), при ожоговой болезни, гипотермии, постдеком- прессионной болезни, тяжелом кровотечении, при массивных трансфузиях, тромботической тромбоцитопении/гемолитическом уремическом синдроме, диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови, под влиянием лекарственных веществ.

 

 

Тромбоцитопении, обусловленные повышенным потреблением тромбоцитов

 

 

Тромботический тромбоцитопенический синдром/ гемолитический уремический синдром (ТТП/ГУС)

 

 

Возникает при массивном потреблении тромбоцитов при тромбообразовании в микрососудистом русле, при гемолизе эритроцитов, вызванном диффузным повреждением эндотелия под действием различных этиологических факторов.

Специфическим проявлением ТТП/ГУС являются тромбо- цитарно-гиалиновые тромбы, заполняющие просвет артериол и капилляров. В почках обнаруживаются тромбоцитарные и фиб- риновые тромбы, которые могут приводить к окклюзии просвета гломерулярных капилляров. Характерным является повреждение почечного фильтра и возможно развитие почечной недостаточно- сти. Также может наблюдаться повреждение других органов,

центральной нервной системы. У детей ГУС может носить эпи- демиологический характер, что подтверждается инфекционным происхождением (обнаруживаются токсины, продуцируемые E. coli.

 

 

Тромбоцитопении, обусловленные нарушением распределения пулов тромбоцитов

 

 

В норме примерно 70% всего количества тромбоцитов цир- кулирует в периферической крови, остальные 30% – секвестри- руются в селезенке. При спленомегалии значительно увеличива- ется секвестрация тромбоцитов в селезенке (увеличивается селе- зеночный пул) и уменьшается пул циркулирующих тромбоцитов (тромбоцитопения). Наиболее часто это отмечается при циррозе печени с портальной гипертензией, саркоидозе, лейкозах, лим- фомах, болезни накопления липидов (болезнь Гоше). В наиболее выраженных случаях в селезенке может секвестрироваться до 80-

90% циркулирующих тромбоцитов. Один из возможных меха-

низмов тромбоцитопении – очень медленное прохождение крови

через сосудистую систему селезенки и задержка тромбоцитов в

ее ретикулоэндотелиальной системе. Возможно также ускоренное

разрушение тромбоцитов при патологии селезенки.

 

Тромбоцитопатии

 

 

Тромбоцитопатии – группа геморрагических диатезов, обусловленных нарушением функционального состояния тром- боцитов наследственного или приобретенного генеза, в результа- те которых возникает кровоточивость, несмотря на нормальное содержание тромбоцитов в периферической крови.

Наследственные расстройства функций тромбоцитов могут

наблюдаться вследствие нарушения:

структуры гликопротеинов мембраны тромбоцитов;

структуры гранул и реакции высвобождения содержи- мого гранул тромбоцитов;

коагуляционной активности тромбоцитов;

других генетических аномалий.

Тромбоцитопатии развиваются при приеме лекарственных препаратов (аспирин, высокие дозы пенициллина, дипиридамол), при обменных нарушениях (недостаточность печени), при почеч- ной недостаточности, у больных с миелопролиферативными за- болеваниями (эритремии, эссенциальной тромбоцитемии), болез- нями плазматических клеток (IgА-миеломой и макроглобулине- мией Вальденстрема), при экстракорпоральном кровообращении.

Аспирин блокирует фермент циклооксигеназу, необходи- мый для образования проаггрегантного тромбоксана. Возникают средней выраженности кровоподтеки в кожу, кровоточения после операций. Желудочные кровотечения из слизистой оболочки уг- рожают жизни. При уремии, печеночной недостаточности нару- шается взаимодействие тромбоцитов с субэндотелием и кровоте- чение может быть более тяжелым. При миелопролиферативных заболеваниях, при миеломе тромбоциты покрыты иммуноглобу- линами, которые блокируют поверхностные рецепторы, что пре- пятвует их агрегации.

К первичным (наследственным) тромбоцитопатиям относят- ся угрожающие жизни геморрагические состояния (тромбастения

Гланцмана, болезнь Виллебранда, синдром Бернарда-Сулье), яв- ляются чрезвычайно редкими заболеваниями.

 

 

Дефект адгезии тромбоцитов – синдром Бернара-Сулье – нарушение преимущественно адгезивной функции тромбоцитов, обусловленное наследственным дефицитом гликопротеинового комплекса Ib-IX тромбоцитарной мембраны. Этот комплекс явля- ется рецептором для фактора Виллебранда, связывающегося с коллагеном.

 

 

Дефект агрегации тромбоцитов – тромбастения Гланцманна

– наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, характе-

ризующееся нарушением агрегации тромбоцитов и пожизненной

наклонностью к кровотечениям, обусловленное количественным

и качественным дефектом мембранного тромбоцитарного глико-

протеинового комплекса GP IIb/IIIa. Этот гликопротеиновый

комплекс является рецептором для фибриногена. Данная анома-

лия приводит к нарушению образования тромбоцитарного тром-

ба, снижению адгезии тромбоцитов к субэндотелию, снижению

доступности 3 фактора тромбоцитов.

Болезнь Виллебранда – вид гемостазиопатий, обусловлен- ных нарушением синтеза или качественными аномалиями факто- ра Виллебранда. Фактор Виллебранда вырабатывается эндотели- альными клетками и мегакариоцитами, выполняет две функции:

1) связывает в крови фактор VIII; 2) обеспечивает адгезию тром- боцитов к коллагену, так как связывается с гликопротеинами Ib/IX и IIb/IIIa.

Болезнь Виллебранда развивается вследствие сложного ге- мостатического дефекта: нарушение сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза. Клинически болезнь обыч- но проявляется кровоточивостью слизистых оболочек, характер- ны носовые кровотечения, экхимозы, меноррагии, послеродовые кровотечения, чрезмерные кровотечения после незначительной травмы или хирургического вмешательства – тонзилэктомия, удаление зуба.

 

 

 

Рис. 81. Молекулярная биология фактора Виллебранда

(Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 2002)

 

 

Нарушение секреции внутритромбоцитарных субстанций – может быть обусловлено дефектом или дефицитом α-, плотных гранул или патологией передачи рецепторно-медиаторных сигна- лов:

§ патология α-гранул – синдром серых тромбоцитов, сни- жение количества β-тромбоглобулина, фибриногена, фибронектина, фактора Виллебранда и др., что имеет

значение в изменении плотной тубулярной системы и на- рушении агрегации тромбоцитов;

§ патология плотных гранул – дефицит плотных телец, бо- лезнь пула накопления, в тромбоцитах снижено содержа- ние серотонина, кальция и пирофосфата. Характерно от- сутствие второй волны агрегации агрегатограммы;

§патология передачи рецепторно-медиаторных сигналов

отмечается при синдроме Чедиака-Хигаси, синдроме

Вискотта-Олдрича, нарушении высвобождения арахидо-

новой кислоты, дефиците циклооксигеназы, дефиците

тромбоксансинтетазы, нарушении мобилизации кальция

и др.

 

 

Качественные аномалии тромбоцитов отмечены у детей по- сле приема салицилатов, стероидных противовоспалительных препаратов (гидрокортизона), сульфаниламидных препаратов, барбитуратов, антигистаминных препаратов, транквилизаторов, местных анестетиков, отдельных антибиотиков, диуретиков (фу- росемида и гипотиазида), ингибиторов фосфодиэстеразы.