Навести технологічну схему виробництва таблеток з дражованим покриттям із зазначенням апаратурного оснащення кожної стадії, пояснити метод нанесення дражованих покриттів

Дражоване (від франц. dragee — нанесення цукрової оболонки) покриття — це найдавніший тип таблеткових оболонок, що застосовувався ще на початку ХХ століття. Основним призначенням цих оболонок є захист таблеток від дії зовнішніх чинників, маскування неприємного смаку і запаху лікарської речовини, поліпшення зовнішнього вигляду таблеток. Іноді до складу оболонок додають речовини, що захищають таблетку від дії шлункового соку.

Утворення дражованих оболонок здійснюється в дражувальних котлах або обдукторах, які можуть мати такі форми: кулясту, еліпсоїдну і грушоподібну. Найбільш поширена еліпсоїдна фома, переваги її полягають у можливості більшого завантаження таблетками і створенні великого тиску на них. Крім того, у котлах такого типу створюються оптимальні обертальні рухи дражованих таблеток, що прискорюють і поліпшують умови нанесення оболонки. Форма котла, ступінь його завантаження, швидкість обертання, нахил котла до горизонталі, а також площа поверхні дражованих таблеток значно впливають на якість покриття.

Дражована таблетка складається з таблетки-ядра, що містить лікарську речовину, і покриття, яке містить комплекс допоміжних речовин.

Стадії технологічного процесу дражування:

1) обволочення, або ґрунтування;

2) нашаровування, або накатування;

3) згладжування, або полірування;

4) глянсування.

Обволочення, або ґрунтування полягає в тому, що таблетки, рухаючись у дражувальному котлі, зволожуються цукровим сиропом 64—70 %-вої концентрації та обсипаються пшеничним борошном або ж сумішшю його з магнію карбонатом основним. Після обсипання таблетки обертаються 25—30 хв, після чого їх сушать теплим повітрям (40—50 °С) протягом наступних 30—40 хв. Операції зволоження таблеток, обсипання, вільного обертання і висушування повторюють 2—3 рази. Стадія обволочення, якщо в цьому є необхідність, застосовується для ізоляції таблетки-ядра від проникнення вологи, особливо на початку зволоження таблеток.

За стадією обволочення іде стадія нашаровування, або накатування. У цілому технологічному циклі дражування — це найважливіша стадія, оскільки саме тут відбувається в основному утворення всієї оболонки. На цій стадії деякі заводи застосовують цукрово-борошняне тісто для нашаровування, на інших — таблетки зволожують цукровим сиропом і обсипють магнію карбонатом основним або ж сумішшю його з пшеничним борошном в однакових кількостях. Після одноразової подачі цукрово-борошняного тіста таблеткам надають вільного обертання, перемішуючи їх у котлі протягом 30—40 хв. Потім таблетки сушать теплим повітрям протягом 20—30 хв. Операції подавання тіста, вільного обертання, сушіння таблеток повторюють багаторазово до отримання певної ваги таблеток.

За стадією нашаровування іде стадія згладжування, або полірування, яку здійснюють за допомогою цукрового сиропу з додаванням невеликих кількостей желатину (до 1 %) і барвників. Націй стадії відбувається усунення нерівностей, шорсткостей.

Останньою стадією процесу дражування є стадія глянсування, тобто надання таблеткам блиску, гарного товарного вигляду. Їїможна здійснювати двома способами.

Застосовуючи перший спосіб, готують глянсувальну мастику такого складу, %: воску бджолиного — 45; масла вазелінового — 45; тальку — 10.

Глянсувальну мастику в кількості 0,05—0,06 % руками наносять на теплі таблетки, що обертаються, і надають можливість їм вільно обертатися упродовж 30—40 хв. Потім таблетки обсипають невеликою кількістю тальку для прискорення одержання глянсу.

Застосовуючи другий спосіб, відполіровані таблетки вивантажують із котла і поміщають у спеціальний котел, стінки якого вкриті воском. Включають обертання котла на 1,5—2 год та таким чином одержують глянець.

Цукрово-борошняне дражування має і деякі суттєві вади. Дослідження показали, що в процесі зберігання в результаті окисних процесів і ензиматичного розщеплення білкових речовин у борошні утворюються вільні органічні кислоти з виділенням газоподібних речовин, що призводить до згіркнення. Унаслідок цього борошно, що входить до складу покриття, погіршує його фізикомеханічні властивості і часто призводить до розтріскування покриття.

Цукрово-борошняне тісто, що застосовується при дражуванні, за своєю консистенцією не гомогенне, і покриття, яке одержують на його основі, не дає рівної однорідної поверхні. Борошняне тісто утруднює можливість механізувати та автоматизувати процес. Крім того, цукрово-борошняне дражування досить трудомісткий і тривалий процес.

У зв’язку з вищевикладеним професором П. Д. Пашнєвим (Харків) розроблений новий спосіб покриття таблеток — суспензійний метод дражування.

Склад суспензії, % Цукор — 58,00 Вода — 24,85 Полівінілпіролідон — 0,75 Аеросил — 1,00 Магнію карбонат основний — 13,40 Титану діоксид — 2,00

Поєднання цукру і води являє собою 70%-вий цукровий сироп, який є носієм суспензії.

Полівінілпіролідон (ПВП) — високомолекулярна сполука вінілпіролідону. У розчині молекули ПВП, приєднуючись одна до одної, утворюють просторову сітку. Молекули цукру, розчинені у воді, опиняються в чарунках сітки.

Аеросил (аморфний силіцію діоксид), що застосовується в суспензії, є її стабілізатором. Магнію карбонат основний — наповнювач. Титану діоксид — барвник (пігмент).

Стадії суспензійного методу дражування таблеток:

1)нанесення на таблетки покриття із знебарвленої суспензії;

2)нанесення на таблетки покриття із забарвленої суспензії або забарвленого сиропу;

3) глянсування таблеток.

Суспензійне дражування таблеток здійснюють як на звичайних дражувальних котлах, так і на автоматичних лініях фірми «Штенберг» (Німеччина) і «Пелегріні» (Італія).

Технологічний режим дражування полягає ось у чому. У дражувальний котел завантажують попередньо обкачані і обезпилені таблетки-ядра в кількості 25—30 % від місткості котла. Включають привід котла і на таблетки, що обертаються, подають 2—2,5 % суспензії методом поливу або ж розбризкування за допомогою форсунки. Таблеткам дають «розкачатися» протягом 4—5 хв. Кут нахилу котла до горизонталі складає 45°, швидкість обертання його 20—25 об/хв. Після цього таблетки сушать теплим повітрям (40—45 °С) протягом 3—4 хв. Операції подачі суспензії, обкачування і сушіння повторюють багаторазово до отримання певної маси таблеток.

Суспензійний метод покриття таблеток дозволив автоматизувати процес, зменшити трудовитрати, підвищити продуктивність праці в 3—5 разів.

Нова технологія поліпшила якість покритих таблеток:

а) знизилася їхня середня вага;

б) покращився товарний вигляд;

в) підвищилася стабільність покритих таблеток — термін придатності препаратів збільшився з 1 року до 4 років;

г) виключено харчовий продукт — борошно, яке призводило до розтріскування покриття.

Вказати фізико-хімічні та технологічні властивості порошків і гранул для таблетування та пояснити їх вплив на технологію виробництва таблеток та їх якість

Властивості вихідних лікарських речовин багато в чому визначають раціональний спосіб таблетування. Як вихідні матеріали застосовують сипучі речовини у вигляді порошкоподібних (розмір частинок 0,2 мм) або гранульованих (розмір частинок від 0,2 до 3 мм) форм, які мають такі властивості:

— фізичні — щільність, форма, розмір і характер поверхні частинок, питома поверхня частинок, сили адгезії (злипання на поверхні) і когезії (злипання частинок усередині тіла), поверхнева активність, температура плавлення і т. ін.;

— хімічні — розчинність, реакційна здатність тощо;

— т ехнологічн і — об’ємна щільність, ступінь ущільнення, сипкість, вологість, фракційний склад, дисперсність, пористість, пресованість та ін.;

— структурно-механічні — пластичність, міцність, пружність, в’язкість кристалічних ґраток тощо.

Ці властивості часто поділяють на дві великі групи: фізико-хімічні і технологічні.

 

ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

Форма і розмір частинок. Порошкоподібні лікарські субстанції є грубо дисперсійними системами і складаються з частинок різних форм і розмірів. Більшість із них є кристалічними системами; аморфний стан зустрічається рідше.

У багатьох лікарських препаратів частинки анізодіаметричні (несиметричні, різноосні). Вони можуть бути подовженої форми, коли довжина значно перевищує поперечні розміри (палички, голки і т. п.), або пластинчастими, коли довжина і ширина значно більші за товщину (пластинки, лусочки, таблички, листочки тощо). Менша частина порошкоподібних речовин має частинки ізодіаметричні (симетричні, рівноосні) — це кулеподібні утворення, брилки, багатогранники і т. ін.

Розмір частинок порошків визначають за їх довжиною і шириною, які вимірюють за допомогою мікроскопа, оснащеного мікрометричною сіткою, при збільшенні в 400 або 600 разів. Форму частинок установлюють за відношенням середньої довжини частинок до середньої ширини.

Існує шість кристалічних систем: кубічна, гексагональна, тетрагональна, ромбічна, моноклінічна, триклінічна.

Відомо, що тільки речовини, які належать до кубічної системи, пресуються безпосередньо в таблетки, тобто прямим пресуванням, без грануляції і допоміжних речовин (натрію хлориду, калію броміду). Звичайно порошки, які мають форму частинок у вигляді па-личок, характеризуються дрібнодисперсійністю, добрим ущільненням і достатньою пористістю (анальгін, норсульфазол, акрихін та ін.).

Порошки з рівноосною формою частинок — крупнодисперсні, із малим ступенем ущільнення, незначною пористістю (лактоза, гексаметилентетрамін, салол). Чим складніша поверхня частинок порошку, тим більша зчіплюваність і менша сипкість, і навпаки.

Фізичні властивості порошків визначаються питомою і контактною поверхнею і дійсною щільністю.

Питома поверхня — сумарна поверхня, яку займає порошкоподібна речовина, а контактна поверхня — поверхня, яка утворюється при зіткненні між собою частинок порошку.

Дійсна щільність порошку визначається відношенням маси препарату до його об’єму при нульовій пористості порошку. Як порівняння використовують будь-яку рідину, яка змочує, але не розчиняє порошок.

Для таблетування важливе значення мають також хімічні властивості вихідних речовин, такі як: наявність кристалізаційної води, розчинність, змочуваність і гігроскопічність.

Змочуваність. Під змочуваністю порошкоподібних лікарських речовин мається на увазі їхня спроможність взаємодіяти з різними рідинами (ліофільність) і насамперед із водою (гідрофільність). На поверхні твердих частинок лікарських субстанцій міститься та або інша кількість гідрофільних груп (–ОН, –СООН і т. под.) або кисневих атомів, що є структурними елементами їхніх кристалічних ґраток, тому змочуваність поверхні порошків має різну величину залежно від інтенсивності взаємодії міжмолекулярних сил. Візуально схильність поверхні порошків до змочування водою виявляється: а) повним змочуванням — рідина цілком розтікається по поверхні порошку; б) частковим змочуванням — вода частково розтікається по поверхні; в) повним незмочуванням — крапля води не розтікається, зберігаючи форму, близьку до сферичної. Гідрофобні (незмочувані водою) речовини можуть добре змочуватися іншими рідинами — наприклад органічними розчинниками.

Практичне значення змочування полягає в тому, що в таблетку, отриману пресуванням добре змочуваних водою речовин, легко проникає вода, і це прискорює розпадання таблетки.

Гігроскопічність. Якщо пружність парів у повітрі більша, ніж їхня пружність на поверхні твердих частинок, то порошкоподібна маса, підготовлена до таблетування, почне вбирати пару з повітря і розпливатися в поглиненій воді Якщо субстанція дуже гігроскопічна, то це зумовлює застосування допоміжних речовин — вологостимуляторів.

Кристалізаційна вода. Молекули кристалізаційної води визначають механічні (міцність, пластичність) і термічні (залежність від температури повітряного середовища) властивості кристала, суттєво впливають на поведінку кристала під тиском. Явище «цементації» також тісно пов’язане з наявністю кристалізаційної води в таблетованих субстанціях.

Електричні властивості. Явище електризації порошкоподібних лікарських речовин при їх обробці і пресуванні дають підставу зробити висновок, що, розглядаючи природу зв’язку частинок у таблетках, окрім деформаційних, необхідно брати до уваги також діелектричні характеристики. При механічній дії до поляризації будуть схильні всі асиметричні кристали, які містять полярні групи у своїй структурі або в адсорбційній водяній плівці. Для неполярних речовин утворення поверхневих зарядів неможливе.

ТЕХНОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

Технологічні властивості порошкоподібних лікарських речовин залежать від їхніх фізико-хімічних властивостей.

Фракційний (гранулометричний) склад, або розподіл частинок порошку за розмірами, впливає на ступінь його сипкості, а отже, на ритмічну роботу таблеткових машин, стабільність маси одержуваних таблеток, точність дозування лікарської речовини, а також на якісні характеристики таблеток (зовнішній вигляд, розпадання, міцність тощо).

Найбільш швидким і зручним методом визначення дисперсності є ситовий аналіз. Дослідження фракційного складу фармацевтичних порошків, що підлягають таблетуванню, показали: більшість із них містить в основному дрібну фракцію (менше 0,2 мм) і тому мають погану сипкість. Вони погано дозуються за об’ємом на таблеткових машинах, таблетки утворюються неоднаковими за масою і міцністю. Фракційний склад порошків можна змінити за допомогою спрямованого гранулювання, що дозволяє одержати певну кількість великих фракцій.

Важливим є визначення таких об’ємних показників порошків, як насипна щільність, насипний об’єм. Ці показники визначають за методиками ДФУ (п. 2.9.15).

При таблетуванні найважливішими технологічними властивостями є плинність, спресовуваність і ковзання, що дозволяє легко виштовхувати таблетку з матриці.

Плинність (текучість, сипкість) — здатність порошкоподібної системи висипатися з лійки або «текти» під дією сили власної ваги і забезпечувати рівномірне заповнення матричного каналу. Матеріал, що має погану сипкість у лійці, прилипає до її стінок і порушує ритм його надходження в матрицю. Це призводить до того, що задана маса і щільність таблеток будуть коливатися. Сипкість визначають за методикою ДФУ(п. 2.9.16).

Плинність порошків є комплексною характеристикою, зумовленою дисперсністю і формою частинок, вологістю мас, гранулометричним складом. Ця технологічна характеристика може бути використана при виборі технології таблетування. Порошкоподібні суміші, які містять 80—100% дрібної фракції (розмір частинок менше 0,2 мм), погано дозуються, тому необхідно проводити спрямоване укрупнення частинок таких мас, тобто гранулювання. Якщо дрібної фракції міститься до 15%, можливе використання методу пресування.

Спресовуваність — здатність частинок порошку до когезії під тиском, тобто здатність частинок під дією сил електромагнітної природи (молекулярних, адсорбційних, електричних) і механічних зачеплень до взаємного притягання і зчеплення з утворенням стійкого міцного спресованого продукта. Безпосередніх методів визначення спресовуваності немає. Спресовуваність характеризується міцністю модельної таблетки після зняття тиску. Чим краще спресовуваність порошку, тим вища міцність таблетки. Якщо спресовуваність погана, таблетка утворюється неміцною, а іноді й зовсім руйнується при виштовхуванні з матриці.

Сила виштовхування таблеток із матриці. Для виштовхування запресованої таблетки з матриці потрібно прикласти силу, щоб перебороти тертя і зчеплення між бічною поверхнею таблетки і стінкою матриці. Враховуючи величину сили виштовхування, прогнозують добавки антифракційних (ковзних або мастильних) речовин.

Природа зв’язку частинок у таблетках. Таблетування засноване на використанні властивостей порошкоподібних лікарських речовин ущільнюватися та зміцнюватися під тиском. При цьому слабкоструктурний матеріал перетворюється у зв’язнодисперсійну систему з певною величиною пористості. Така система багато в чому близька за своїми властивостями до компактного тіла, в якому діють певні сили зчеплення.