Пояснити методи грануляції порошкоподібних матеріалів із зазначенням їх апаратурного оснащення

Гранулювання — цілеспрямоване укрупнення частинок, тобто — процес перетворення порошкоподібного матеріалу в зерна певної величини.

Грануляція необхідна для поліпшення сипкості таблетованої маси, яке відбувається внаслідок значного зменшення сумарної поверхні частинок при їх злипанні в гранули і, отже, зменшення тертя, що виникає між цими частинками під час руху. Розшарування багатокомпонентної порошкоподібної суміші відбувається за рахунок різниці в розмірах частинок і значеннях питомої густини лікарських і допоміжних компонентів, що входять у її склад. Розшарування таблетованої маси — це небезпечний і неприпустимий процес, який спричиняє в деяких випадках майже повне виділення компонента з найбільшою питомою

густиною із суміші і порушення її дозування. Грануляція запобігає цій небезпеці, оскільки в її процесі відбувається злипання частинок різного розміру і питомої густини. Утворений при цьому гранулят, за умови одержання гранул однакових розмірів, набуває досить сталої насипної маси. Важливу роль відіграє також міцність гранул: міцні гранули менше схильні до стирання і мають кращу сипкість.

Існуючі на сьогодні способи грануляції поділяють на такі основні типи: 1) суха грануляція, або гранулювання розмеленням; 2) волога грануляція, або гранулювання продавленням; 3) структурна грануляція.

Метод сухого гранулювання. Полягає в перемішуванні порошків і їх зволоженні розчинами склеювальних речовин в емальованих змішувачах з подальшим висушуванням до грудкуватої маси. Потім масу за допомогою вальців або млина «Ексцельсіор» перетворюють на крупний порошок. Грануляція розмелюванням застосовується в тих випадках, коли зволожений матеріал реагує з матеріалом під час протирання. У деяких випадках, якщо лікарські речовини розкладаються в присутності води, а під час сушіння вступають у хімічні реакції взаємодії або піддаються фізичним змінам (плавлення, пом’якшення, зміна кольору) — їх піддають брикетуванню. З цією метою з порошку пресують брикети на спеціальних брикетованих пресах із матрицями великих розмірів(25—50 мм) під високим тиском. Отримані брикети здрібнюють на вальцях або млині «Ексцельсіор», фракціонують за допомогою сит і пресують на таблеткових машинах таблетки заданої маси і діаметра. Грануляцію брикетуванням можна застосовувати також, коли лікарська речовина має добру здатність до спресовування і для неї не потрібне додаткове зв’язування частинок клейкими речовинами. Зараз при сухому методі гранулювання до складу таблетованої маси порошків уводять сухі клейкі речовини (наприклад мікрокристалічну целюлозу, поліетиленоксид), які забезпечують під тиском зчеплення частинок, як гідрофільних, так і гідрофобних речовин.

Метод вологого гранулювання. На виробництві вологе гранулювання часто проводиться в грануляторах

Стадія вологого гранулювання включає такі операції:

1) змішування порошків;

2)зволоження порошків розчином зв’язувальних речовин і перемішування;

3) гранулювання вологої маси;

4)висушування вологих гранул;

5)обробка сухих гранул.

Змішування порошків. Здійснюється з метою досягнення однорідної маси і рівномірності розподілу діючої речовини таблеток. Для змішування і зволоження порошкоподібних речовин застосовують змішувачі різних конструкцій: 1) з обертовими лопатями;

2) шнекові; 3) змішувальні барабани.

При змішуванні порошків необхідно дотримуватися таких правил:

— до великої кількості додавати меншу;

— отруйні та сильнодіючі речовини, які застосовуються в малих кількостях, попередньо просіювати через сито і додавати до маси окремими порціями у вигляді тритурацій, тобто в розведенні з наповнювачем у концентрації 1:100;

— забарвлені речовини і речовини з великою питомою массою завантажувати у змішувач в останню чергу;

— легколеткі ефірні масла вводяться в суху гранульовану массу перед пресуванням на стадії обпудрювання, щоб уникнути їх вивітрювання.

Практика виробництва таблеток показує, що час, необхідний для змішування простого пропису (дво- і трикомпонентного) у сухому стані, становить 5—7 хв, для більш складного — до 10—12 хв.

Після змішування сухих порошків у масу окремими порціями додають зволожувач, що необхідно для запобігання її грудкування. При вологому змішуванні порошків рівномірність їх розподілу значною мірою поліпшується, не спостерігається розподіл частинок і розшарування маси, поліпшується її пластичність. Перемішування змочених порошків супроводжується деяким ущільненням маси внаслідок витиснення повітря, що дозволяє одержувати щільніші тверді гранули. Час перемішування вологої маси: для простих сумішей 7—10 хв, для складних — 15—20 хв. Оптимальна кількість зволожувача визначається експериментально (виходячи з фізико-хімічних властивостей порошків) і зазначається в регламенті. Помилка може призвести до браку: якщо зволожувача ввести

мало, то гранули після висушування будуть розсипатися, якщо багато — маса буде в’язкою, липкою і погано гранулюватиметься.

Маса з оптимальною вологістю являє собою компактну вологу суміш, яка не прилипає до рук, але розсипається при здавлюванні на окремі грудочки.

Гранулювання вологої маси. Волога маса гранулюється на спеціальних машинах-грануляторах, принцип роботи яких полягає в тому, що матеріал протирається лопатями, пружними валиками або іншими пристроями через перфорований циліндр або сітку. Гранулятори бувають вертикальні і горизонтальні.

Для забезпечення процесу протирання машина повинна працювати на оптимальному режимі без перевантаження так, щоб волога маса вільно проходила крізь отвори циліндра або сітки. Якщо маса досить зволожена і в міру пластична, то вона не заклеює отвору і процес проходить без утруднень. Якщо ж маса в’язка і заклеює отвори, машина працює з перевантаженням і необхідно періодично виключати мотор, промивати лопаті барабана.

Вибір сит для гранулювання має дуже велике значення. Установлено, що вологу масу необхідно пропускати крізь сито з діаметром отворів 3—5 мм.

На сьогодні волога грануляція є основним видом грануляції у виробництві таблеток, однак вона має низку вад:

— тривала дія вологи на лікарські і допоміжні речовини;

— погіршення розпадання (розчинності) таблеток;

— необхідність використання спеціального обладнання;

— тривалість і трудомісткість процесу.

Висушування вологих гранул. Для цього існують різні типии сушарок:

1)полицеві сушарки з примусовою циркуляцією повітря;

2) сушарки із силікагельною колонкою.

У разі потреби регенерувати рідину, яка міститься в матеріалах, що висушуються, використовують сушарки, в яких повітря пропускається через силікагель. При цьому цінні пари адсорбуються, а тепле повітря знову використовується для висушування матеріалу.

Інфрачервоні сушарки. Як термовипромінювач у таких сушарках використовують спеціальні дзеркальні лампи, ніхромові спіралі розжарювання, уміщені у фокусі параболічних відбивачів, металеві і керамічні панельні випромінювачі з електричним, па-

ровим або газовим обігрівом.

Сублімаційні сушарки. Останніми роками набув промислового застосування спосіб висушування матеріалів у замороженому стані в умовах глибокого вакууму. Він дістав назву висушування сублімацією, або молекулярного сушіння. Цей спосіб дозволяє збе-

регти основні біологічні якості матеріалу, що висушується. При цьому відбувається випарювання твердого тіла без плавлення, минаючи рідку фазу.

Сушарки псевдозрідженого шару. З відомих конструкцій таких сушарок на вітчизняних заводах використовується сушарка СП-30. Застосовуються також сушильні апарати фірм

«Мюнстер», «Аероматик» (Швейцарія).

Принцип роботи сушарки СП-30: потік повітря, усмоктуваного вентилятором у верхню частину каркаса, нагрівається в калорифері до заданої температури, очищається у фільтрі і потрапляє безпосередньо в сушильну камеру, де проходить через резервуар із продуктом знизу вгору, псевдозріджуючи шар продукту. Далі зволожене повітря проходить через рукавний фільтр, очищається від дрібних частинок продукту і викидається в атмосферу.

Основна перевага таких сушарок — висока продуктивність: час сушіння ма-

теріалу в залежності від його фізичних властивостей і форми триває від 20 до 50 хв; вони споживають мало енергії і займають невелику робочу площу.

Висушені гранули перед пресуванням повинні мати незначну вологість, яка називається залишковою. Залишкова вологість для кожного таблетованого препарату індивідуальна

і повинна бути оптимальною, тобто такою, при якій процес пресування відбувається щонайкраще, якість таблеток відповідає вимогам ДФУ, а міцність їх найвища в порівнянні з таблетками, одержаними з гранул цього ж самого препарату з іншим ступенем вологості.

Недосушені гранули прилипають до пуансонів, нерівномірно заповнюють матрицю і вимагають підвищеної кількості антифрикційних речовин. Пересушені гранули важко пресуються і таблетки можуть утворюватися з пошкодженими краями.

Обробка гранул. У процесі сушіння гранул можливе їх злипання в окремі грудки. Для забезпечення рівномірного фракційного складу висушені гранули пропускають через гранулятори, що значною мірою забезпечує сталу масу таблеток. Після цього гранули опудрюють, додаючи антифрикційні речовини, і передають на стадію таблетування.

Структурна грануляція певним чином діє на зволожений матеріал, забезпечуючи утворення округлих, а при дотриманні певних умов і досить однорідних за розміром гранул.

На сьогодні існують три способи грануляції цього типу, які застосовуються у фармацевтичному виробництві: грануляція в дражувальному котлі, грануляція розпилювальним висушуванням і структурна грануляція.

Для грануляції в дражувальному котлі завантажують суміш порошків і при обертанні його зі швидкістю 30 об/хв зволожують подачею розчину зв’язувальної речовини через форсунку. Частинки порошків злипаються між собою, висушуються теплим повітрям і внаслідок тертя набувають приблизно однакової форми. Наприкінці процесу до висушеного грануляту додають ковзні речовини.

Грануляцію розпилювальним висушуванням доцільно застосовувати в разі небажаного тривалого контактування продукту, що гранулюється, з повітрям, по можливості безпосередньо з розчину (наприклад, у виробництві антибіотиків, ферментів, продуктів із сировини тваринного і рослинного походження). Готують розчин або суспензію з допоміжної речовини та зволожувача і подають їх через форсунки в камеру розпилювальної сушарки, що має температуру 150 °С. Розпилені частинки мають велику поверхню, внаслідок чого відбувається інтенсивний масо- і теплообмін. Вони швидко втрачають вологу та утворюють всього за декілька секунд сферичні пористі гранули. Отримані гранули змішують із лікарськими речовинами і, якщо необхідно, додають допоміжні речовини, не введені раніше до складу суспензії. Гранули мають гарну сипкість і здатність до спресовування, тому таблетки, отримані з такого грануляту, досить міцні і пресуються при незначному тиску.

Якщо питома вага грануляту відрізняється від питомої ваги лікарської речовини, то можливе розшарування таблетованої маси. Унаслідок надмірного висушування суспензії також можливе відшарування верхньої частини таблетки («кеппінг») при пресуванні.

Гранулювання в умовах псевдорозрідження. Для гранулювання таблеткових сумішей при підготовці їх до таблетування останніми роками у вітчизняній і закордонній хіміко-фармацевтичній промисловості широкого застосування набув метод псевдозрідження. Його особливість полягає в тому, що оброблюваний матеріал, а потім і утворений гранулят безперервно знаходяться в русі. Основні процеси — змішування компонентів, зволоження суміші розчином клейкої речовини, грануляція, сушіння грануляту і внесення опудрювальних речовин — відбуваються в одному апараті. Грануляція у псевдозрідженому шарі здійснюється двома способами:

— розпиленням розчину, що містить допоміжні і лікарські речовини в псевдозрідженій системі;

— гранулюванням порошкоподібних речовин із використанням псевдозрідження.

Застосовуючи перший спосіб, гранули утворюються під час нанесення гранулювального розчину або суспензії на поверхню спочатку введених у колону ядер (ядром може бути лікарська або індиферентна речовина, наприклад цукор). У цілому, цей спосіб є розпиленням гранулювального розчину у псевдозріджену систему із введених у колону ядер, які є штучними «зародками» майбутніх гранул.

Інший спосіб одержання гранул — безпосередня грануляція порошків у киплячому шарі. Для здійснення цього способу розроблено апарат, у верхній частині якого відбувається процес гранулювання, у нижній — висушування та обробка гранул (наприклад, апарат СМК). Нині у виробництві використовують апарати СГ-30, СГ-60.

Гранули, отримані в псевдозрідженому шарі, відзначаються значною міцністю і кращою сипкістю, що є наслідком більш правильної геометричної форми гранул, наближеної до кулястої. При цьому утворюються більш м’які і пористі агломерати, ніж при одержанні гранул вологою грануляцією, де утворюються великі агломерати, які підлягають подальшому здрібнюванню.

При гранулюванні таблеткових сумішей у псевдозрідженому шарі змішування є першою технологічною операцією, що впливає на якість грануляту. Рівномірність змішування залежить від аеродинамічного режиму роботи апарата, відношення компонентів у суміші, форми і густини частинок.

При додаванні гранулювальної рідини, відбувається грудкування частинок гранульованої маси за рахунок склеювальних сил як самої рідини, так і розчину, що утворюється при змочуванні цією рідиною поверхневого шару оброблюваного матеріалу. У процесі висушування грудки перетворюються на тверді агломерати, які частково руйнуються в результаті тертя між собою і зі стінками апарата.

Процес гранулювання у псевдозрідженому шарі відбувається одночасно із сушінням одержуваних гранул гарячим повітрям.

Сушіння готового грануляту є фактично додатковим для забезпечення необхідного значення залишкової вологості. Якщо після припинення гранулювання таблеткова суміш має необхідну для пресування залишкову вологість, то додаткове висушування не потрібне.

Опудрювання висушеного грануляту здійснюється в цьому ж самому апараті додаванням антифрикційних речовин у гранулят і повторного перемішування в псевдозрідженому шарі. Гранулят, отриманий у псевдозрідженому шарі, має багато переваг перед гранулятом, отриманим механічним гранулюванням із зволоженням: більш округла форма гранул, краща сипкість, більш збалансований фракційний склад.

Апарат для гранулювання таблеткових сумішей у псевдозрідженому шарі СГ-30 працює таким чином. У продуктовий резервуар 3 згідно з рецептурою завантажується 30 кг таблеткової суміші, що підлягає гранулюванню. Резервуар із візком 1 закочується в апарат. Переключенням тумблера на пульті керування резервуар із продуктом піднімається. На логометрі встановлюється температура повітря, необхідна для гранулювання. На пульті керування задається час перемішування, гранулювання і висушування, а також циклічність і періодичність струшування. Включається вентилятор, за допомогою шибера встановлюється необхідний ступінь псевдозрідження оброблюваної маси. Через задані проміжки часу закривається заслінка перед вентилятором, включається привід, що струшує рукавні фільтри. Через певні проміжки часу автоматично включається форсунка і насос, що подає гранулювальну рідину; здійснюється гранулювання таблеткової суміші; потім система розпилювання відключається; і починається сушіння грануляту. По закінченні всього циклу гранулювання автоматично виключається вентилятор і припиняється подача пари в калориферну установку. Опускається продукто-

вий резервуар, гранулят надходить на таблетування (за необхідності він може бути просіяний).

Апарат СГ-30 обслуговує одна людина. Серійне виготовлення його освоєно дослідним заводом СПКБ «Медпром» об’єднання «Прогресс» Санкт-Петербурга.