Навести технологічну схему виробництва очних крапель із зазначенням апаратурного оснащення кожної стадії, пояснити особливості виробництва очних лікарських форм

очні лікарські засоби — це стерильні рідкі, м’які або тверді препарати, призначені для нанесення на очне яблуко і (або) кон’юнктиву чи для введення в кон’юнктивальний мішок.

Очні лікарські засоби класифікують таким чином:

— очні краплі;

— очні примочки;

— очні м’які лікарські засоби;

— очні вставки.

Крім того, до них також належать:

— офтальмологічні ін’єкції:

а) субкон’юнктивальні, які вводять в кон’юнктивальний мішок, звідки лікарська речовина дифундує через склеру в око;

б) ретробульбарні, які вводять за очне яблуко;

— очні спреї;

— мазі для повік, призначені для застосування на зовнішній поверхні очної повіки;

— рідини для обробки контактних лінз — стерильні, зволожувальні і дезінфікувальні водні розчини для зберігання, очищення та полегшення аплікації контактних лінз або контактних стекол офтальмологічних приладів, які використовуються для досліджень ока.

Лікарські засоби для очей мають бути: стерильні, стабільні, ізотонічні (осмолярні або осмоляльні), містити точне дозування лікарської речовини, не мати видимих неозброєним оком механічних забруднень, деякі повинні мати пролонговану дію, зручні в застосуванні.

Очні краплі (Guttal ophtalmicfe) є розчинами лікарських речовин і призначені для введення в конъюнктивальный мішок ока.

Інстілліруємі лікарські форми можуть бути представлені:

1. водними розчинами;

2. масляними розчинами;

3. суспензіями з розміром частинок 10-12 мкм.

Очні краплі частіше за все є багатокомпонентними сумішами лікарських речовин. В сучасній офтальмології для лікування і профілактики захворювань органу зору застосовується близько 100 лікарських речовин і величезна кількість всіляких їх сполук. Основні групи лікарських речовин, вживаних в очній практиці:

1. антибіотики (Пеніцилін, неомицин);

2. вітаміни (аскорбінова кислота, рибофлавін);

3. антисептичні речовини різної структури (сульфацил-натрій, цинку сульфат, кислота борна);

4. солі різних алкалоїдів (пілокарпіну гiдрохлорид, атропіну сульфат);

5. гормональні препарати (суспензії, що містять кортизон, гідрокортизон). Причому останні проводяться тільки в заводських умовах, в аптеках дозволено їх розведення стерильними розчинниками.

Окрім основних груп лікарських речовин, до складу очних крапель можуть додаватися стерильні розчинники (вода очищена, жирні масла, ізотонічні розчини з буферними і консервуючими властивостями), а також різні допоміжні речовини (консерванти, стабілізатори, пролонгаторb, ізолюючі).

За вимогами Державної фармакопеї України найважливіші показники якості очних крапель:

- стерильність;

- відсутність механічних включень;

- комфортність (изотонічність, оптимальне значення рН);

- хімічна стабільність;

- пролонгація дії ЛР

- певні умови і методи зберігання і упаковки, що гарантують збереження стерильності, стабільності, а також зручність застосування.

Забезпечення стерильності. Це одна з головних вимог. Особливо небезпечна забрудненість очних крапель синегнойною паличкою і золотистим стафілокком. Був ряд випадків сліпоти, яка наступала в результаті використання нестерильних очних крапель. Мікробна контамінація обумовлює також нестійкість очних крапель при зберіганні. Через декілька днів після виготовлення в нестерильних очних краплях виявляються видимі ознаки мікробної контамінації - муть, цвіль, осад. Стерильність очних крапель досягається такими ж методами, як і стерильність розчинів для ін'єкцій - приготуванням в асептичних умовах і використовуванням того або іншого способу стерилізації.

Спосіб стерилізації очних крапель залежить від стійкості ЛР в розчинах до температурної дії. У зв'язку з цим очні краплі можна розділити на три групи:

- До 1-ої групи входять очні краплі, які можуть бути простерилізовані парою під тиском протягом 8 - 12 хв без додавання стабілізаторів. Це розчини атропіну сульфату, кислоти борної, калія йодиду, кальцію хлориду, натрію хлориду, кислоти нікотинової та ін.

- До 2-ої групи входять очні краплі з додаванням стабілізаторів, які можуть бути простерилізовані парою під тиском або текучою парою. Краплі цієї групи розглянемо нижче, при розгляді хімічної стабілізації очних крапель.

- 3-а група включає очні краплі, що містять термолабільні речовини, які не можуть стерилізуватися термічними методами, (бензилпеніцилін, стрептоміцину сульфат, колларгол, протаргол, резорцин та ін.). Для стерилізації таких очних крапель може бути використано фільтрування через мікропористі стерильні фільтри.

Очні краплі, виготовлені асептично, або краплі стерильні, можуть забруднюватися мікроорганізмами в процесі використовування. У зв'язку з цим виникає необхідність додавання до очних крапель консервантів, які перешкоджають зростанню і розмноженню мікроорганізмів, що потрапили в очні краплі, і сприяють збереженню їх стерильності протягом всього часу застосування. Використовуються наступні консерванти: хлорбутанола гідрат (0,5%), спирт бензиловий (0,9%), складні ефіри параоксiбензойної кислоти (нипагин і нипазол), солі четвертних амонієвих основ (бензалконія хлорид, 0,1%), кислота сорбінова (0,05 - 0,2%), суміш 0,2% левоміцетину та 2% кислоти борної.

Сьогодні багато фірм випускають очні краплі не тільки в місткостях по 5 - 10 мл з консервантом, але і в малих місткостях по 0,5 - 1 мл без консервантів. Причиною тому є алергічні кон'юнктивіти, які може розвинутися не тільки на лікарську субстанцію, але і на консервант очних крапель.

Забезпечення відсутності механічних включень. По аналогії з ін'єкційними розчинами очні краплі фільтруються через мембранні фільтри з одночасною стерилізацією.

Забезпечення комфортності. В більшості випадків дискомфортні явища при використовуванні очними краплями обумовлені невідповідністю осмотичного тиску і значення рН очних крапель таким в слізній рідині. В нормі слізна рідина має осмотичний тиск, таке ж як плазма крові і як ізотонічний (0,9%) розчин натрію хлориду. Бажано, щоб і очні краплі мали такий осмотичний тиск. Допускаються відхилення від концентрації, але встановлено, що очні краплі викликають неприємні відчуття при концентраціях від 0,7 до 1,1%.

Іноді лікарі виписують гіпертонічні очні краплі, оскільки вони надають більш швидку, особливо антимікробну дію. Але гіпертонічні очні краплі погано переносяться дітьми. На комфортність очних крапель великий вплив надає значення рН. Більшість очних крапель має рН в межах 4,5 - 9. Оптимальне значення - 7,4. При значеннях рН > 9 і < 4,5 очні краплі викликають при закопуванні сильну сльозотечу, відчуття паління, різі.

Забезпечення хімічної стабільності. Основними способами стабілізації очних крапель є регулювання значень рН і введення до складу розчинів, що містять легко окислюючи речовини, антиоксидантів. Для регулювання значення рН використовуються буферні розчинники. Частіше за все як буферний розчинник застосовується борна кислота 1,9 - 2%. Як антиоксиданти: натрію сульфіт, натрію метабисульфит і трилон Б.

Забезпечення пролонгованої дії. Недоліком очних крапель є короткий період терапевтичної дії. Це обумовлює необхідність їх частої інстілляції, а також представляє небезпеку для ока. Часті інстилляції водного розчину змивають слізну рідину, що містить лізоцим, і тим самим створюють умови для виникнення інфекції. Скоротити частоту истилляций очних крапель і одночасно збільшити час контакту з тканинами ока можна шляхом пролонгації, тобто включення до складу очних крапель в'язких розчинників, які уповільнюють швидке вимивання ЛР з конъюктивального мішка.

Вимоги до речовин, що виконують роль пролонгаторов:

- забезпечувати необхідний контакт лікарської речовини з тканинами ока;

- не дратувати слизисту оболонку ока;

- не спотворювати зорові відчуття;

- бути сумісними з лікарською речовиною і консервантами;

- прискорювати эпителизацию эрозированной рогівки по можливості;

- добре стерилізуватися;

- зберігати свої властивості при зберіганні.

Як пролонгатори раніше використовували масла (соняшникове рафіноване, персикове або абрикосове). Проте більш ефективними пролонгаторами для очних крапель виявилися синтетичні гідрофільні ВМС, такі, як МЦ (0,5% - 2%), Nа - сіль КМЦ (0,5 - 2%) полівінол (1,5%), поліглюкин і ін. Ці речовини не дратують слизисту оболонку ока, а також сумісні з багатьма ЛР і консервантами. Посилення терапевтичної дії і пролонгація пояснюється збільшенням тривалості знаходження речовин в конъктивальному мішку, повільним, але повним всмоктуванням їх через рогівку.

Технологія очних крапель.

Технологія виготовлення очних крапель практично повністю повторює загальну технологію виробництва ін’єкційних розчиніві має такі основні стадії: одержання або попередня підготовка розчинника й інґредієнтів сполуки; розчинення (у разі необхідності стабілізація, ізотонування, уведення консервантів) і фільтрація; наповнення й закупорювання первинної упаковки; стерилізація; упаковка, маркування готової продукції.

Очні краплі є водними або масляними розчинами, якнайтоншими суспензіями і емульсіями для інстилляції в конъюктивальный мішок. Розчинниками служать стерильні розчинники: вода очищена, жирні масла - персикове, мигдалеве і парафін рідкий. Розробки останніх років – очні краплі, які представляють собою водні суспензії полімерних лікарських форм субмікроскопічного розміру (10-1000 нм): наносфери (сферичні суцільні полімерні частинки, в масу яких введена лікарська речовина) і нанокапсули (сферичні полімерні оболонки включаючі лікарську речовину.

Особливостями промислового виробництва очних крапель є застосування, окрім антиоксидантів, газового захисту для легкоокислювальних речовин (морфіну гідрохлориду, натрію сульфацила, кислоти аскорбінової), вдосконалення упаковки (тюбік - крапельниці). Однією з очевидних переваг тюбіка-крапельниці перед скляними флаконами є можливість використовування його для розфасовки ЛР без додаткової санітарної обробки. Крім того, застосування флаконів-крапельниць для дозування лікарських препаратів дозволяє використовувати їх (на відміну від скляних) без застосування піпеток і інших дозаторів. Розчини в тюбік- крапельницях готуються в приміщеннях класу С в умовах асептики. Розчинення проводять в реакторах з мішалками, розчин звільняють від механічних включень шляхом стерильного фільтрування і збирають в стерилізований апарат для подальшого наповнення тюбик - крапельниць. Паралельно з цим виготовляють корпусы і ковпачки тюбик - крапельниць. Корпус місткістю 1,5 мл одержують на автоматі в декілька стадій видуванням і штампуванням з гранул поліетилену високого тиску. Ковпачки з штирем для проколювання виливаються під тиском з розплавлених гранул ПЕ низького тиску. Після виготовлення їх промивають водою очищеною, сушать і піддають газовій стерилізації при 40 - 50⁰С сумішшю етіленоксида і 10% СО2 протягом 2 годин. Етіленоксид видаляють з виробів витримкою їх протягом 12 годин в стерильному приміщенні. Далі в асептичних умовах в герметично закритій автоматичній лінії в умовах надмірного тиску стерильного повітря відбувається нагвинчування ковпачків на корпус, наповнення його розчином ЛР за допомогою дозуючих насосів і запаювання термосварюванням. Наповнені тюбик - крапельниці контролюють візуально на відсутність механічних включень на чорному і білому фоні при освітленні електролампою в 60 Вт.

Очні краплі (ОК) у вигляді суспензій можуть утворювати осад, який має швидко ресуспендуватися при збовтуванні, утворюючи суспензію, досить стабільною, щоб забезпечити необхідну дозу при введенні. Випробування: розмір часток.

Випробування для всіх ОК: опис, ідентифікація, прозорість, кольоровість, рН (за винятком масляних розчинів), однорідність дозованих одиниць або однорідність вмісту/однорідність маси, об’єм вмісту (для багатодозових контейнерів), супроводні домішки, стерильність, механічні включення, кількісне визначення. Для очних крапель у вигляді масляних розчинів – кислотне та перекисне число. Для очних крапель, що містять речовини, які забезпечують в’язкість, додатково контролюють в’язкість.

Маркування очних крапель – на етикетці багатодозових контейнерів – термін зберігання ЛЗ після розкриття контейнера., але не більше 4-х тижнів (якщо немає інших зазначень в окремій статті).

Загальна технологія виробництва очних розчинів в тюбик-крапельницях складається з таких стадій:

— підготовка виробничих приміщень, повітря, обладнання, персоналу та одягу;

— формування захисних ковпачків;

— виготовлення полімерних стерильних корпусів;

— приготування розчину та його стерильна фільтрація;

— наповнення корпусів і герметизація їх;

— маркування корпусів крапельниці;

— зборка корпусів та ковпачків;

— пакування готової продукції.

Упаковують тюбик-крапельниці в одномісні футляри, у картонні коробки або в поліхлорвінілову плівку. Крім цього для упаковки очних крапель рекомендовані скляні флакони з пробкою-піпеткою з нестабілізованого поліетилену