Характеристика фізичних методів

Суть фізичних методів мікрокапсулування полягає в механічному нанесенні оболонки на тверді або рідкі частинки лікарської речовини. Вони вигідно відрізняються від інших методів мікрокапсулування тим, що в цьому випадку речовина, що капсулується, і розчин або розплав оболонки не контактує до самого моменту капсулування.

Найпростішим фізичним методом мікрокапсулування є дражування, за якого тверда лікарська речовина у вигляді однорідної твердої фракції завантажується в дражувальний котел, що обертається, і з форсунки покривається розчином плівкоутворювача. Мікрокапсули, що утворюються, висихають у струмені нагрітого повітря, яке подається в котел. Товщина оболонки мікрокапсули залежить від концентрації полімеру, швидкості пульверизації розчину плівкоутворювача і температури. Мікрокапсули з твердим ядром, отримані методом дражування, називаються мікродраже.

При одержанні мікрокапсул із твердим ядром і жировою оболонкою часто використовують метод суспендування ядер у розчині або розплаві жирового компонента (віск, спирт цетиловий, кислота стеаринова, гліцерину моно- і дистеарат тощо), із наступним розпиленням отриманого розчину або суспензії в розпилювальній сушарці за допомогою розпилювальних пристроїв (форсунки, диски). При цьому частинки речовини, що капсулується, покриваються рідкими оболонками, які потім затвердівають в результаті

випаровування розчинника або охолодження. Цей метод дозволяє одержувати сухі мікрокапсули розміром до 30—50 мкм. Основною перевагою цього методу є можливість проведення безперервного процесу мікрокапсулування з мінімальною агломерацією мік-рокапсул і порівняно низькою вартістю їх одержання.

Для капсулування методом розпилення жиророзчинних речовин (наприклад вітамінів) використовують віск і жири з температурою плавлення від 35 до 65 °С. Процес розпилення при низькій температурі вважають зручним, але дорогим. Не виключено, що при цьому способі може утворитися пориста оболонка через проникнення кристалів льоду. Як плівкоутворювальні речовини використовують натуральні і синтетичні високомолекулярні, гідрофільні і гідрофобні речовини. Широко застосовують смоли рослинного походження (гуміарабік, трагакант тощо), естери целюлози, вуглеводи (крохмаль, декстрини, сахароза), гідролізованний желатин. Цим методом фірма «North American Phillips Co» виробляє мікрокапсули з вітамінами, антибіотиками, протеїнами. Вадою методу є втрата летких компонентів лікарської речовини, окиснення, несуцільність покриття, яке іноді може досягати 20 %.

Мікрокапсули з твердим або рідким ядром лікарських речовин дуже часто одержують методом диспергування рідини, яка містить лікарську речовину і речовину оболонки в рідині, що не змішується. Розчин плівкоутворювача (водний, спиртовий, на органічних розчинниках) із лікарською речовиною (гомогенний розчин, суспензія або емульсія) у вигляді тонкого струменя або крапель подається в реактор із працюючою мішалкою і рідиною, що не змішується (найчастіше вазелінове масло). Розчин, що потрапляє в масло, диспергується на дрібні краплі, які охолоджуються і затвердівають. Розмір мікрокапсул, отриманих таким чином, звичайно не менше 100—150 мкм. Мікрокапсули такого з твердим ядром називають мікродраже.

Один із фізичних методів мікрокапсулування, який має велике значення у фармацевтичній промисловості, є вакуумне осадження, або гальванізація. При цьому на тверді частинки речовини, що капсулується, наноситься оболонка з металічного алюмінію, срібла, золота, цинку, кадмію, хрому, нікелю тощо.

Процес нанесення полягає в перетворенні металу в пару у вакуумній камері з наступною його конденсацією на поверхні охолоджених твердих частинок речовини, що капсулується. Метод дозволяє одержувати пористі металеві оболонки з термостабільних твердих речовин, які витримують високу температуру технологічного процесу, розмірами від 10 мкм до 2,5 см.

Застосовуючи метод напилювання в псевдозрідженому шарі, тверді частинки ядра зріджують потоком повітря або іншого газу і напиляють на них розчин або розплав речовини, що утворює плівку, за допомогою форсунок різних конструкцій. Затвердіння

рідких оболонок відбувається в результаті випарювання розчинника або охолодження, або того й другого одночасно. Таким чином можна капсулувати речовини, які у звичайних умовах є рідинами, але замерзають в умовах псевдозрідження, або такі, що заморожуються на стадії підготовки до мікрокапсулування. Оскільки в процесі псевдозрідження відбувається агломерація і винесення дрібних частинок, при мікрокапсулуванні цим способом використовують частинки з розміром понад 200 мкм, а одержувані мікрокапсули звичайно мають ще більші розміри.

При екструзії (продавлювання) частинок речовини, що капсулується, через плівку плівкоутворювального матеріалу, відбувається обволікання частинок оболонкою. Мікрокапсулування цим способом здійснюють за допомогою спеціальних пристроїв для дискретної подачі ядра і формування плівки обволікаючого матеріалу — трубок, обладнаних вібратором або клапаном, що періодично відчиняє їх отвір, центрифуг з окремою подачею матеріалів, що капсулуються, і тих які капсулують, на перфоровану стінку ротора.

Крім перелічених методів варто сказати про метод аерозольного мікрокапсулування, що може бути віднесений і до хімічного методу, оскільки в його основі мають місце як хімічні процеси, так і явища фізичної коалесценції речовини.

Метод за допомогою центрифугування. Під впливом відцентрової сили частинки лікарських речовин (твердих або рідких) проходячи через плівку розчину плівкоутворювача, покриваються нею, утворюючи мікрокапсулу. Як пленкоутворювачі застосовуються розчини речовин із значним поверхневим натягом (желатин, натрію альгинат, полівиниловий спирт і ін.)

Назвати методи бактеріального контролю стерильних розчинів

Бактеріальний контроль

а) Пірогени. Випробуванню на наявність пірогенів мають підлягати всі лікарські засоби для парентерального застосування незалежно від дози, об’єму і шляхів введення, використовуваних у клініці. Випробування на наявність пірогенів проводять відповідно до вимог статті «Пірогени» ДФУ (вид. І, п. 2.6.8) або «Бактеріальні ендотоксини» ДФУ (вид. І, п. 2.6.14). Якщо зазначено випробування на бактеріальні ендотоксини, то випробовування на пірогени не проводять, якщо відсутні інші зазначення в окремій статті.

Для практичних цілей поряд із методами видалення пірогенних компонентів велике значення мають і методи їх виявлення, що поділяються: на хімічні, фізичні і біологічні.

Хімічні методи ґрунтуються на проведенні певних кольорових реакцій.

Фізичн і методи базуються на вимірюванні електропровідності і полярографічних максимумів.

Через низку вад перших двох методів найчастіше застосовують методи біопроб, що введені у фармакопеї різних країн світу.

Біологічні методи. Дотепер основним і офіційно прийнятим у всіх країнах методом дослідження лікарських засобів на наявність пірогенних домішок є метод, побудований на трикратному вимірюванні температури тіла кролика після внутрішньовенного введення досліджуваного препарату. Підвищення температури на 0,6 °С або більше, відповідно до вимоги фармакопей, вважається доведенням наявності пірогенів.

б) Бактеріальні ендотоксини. Крім зазначених пірогенних речовин, ДФУ виділяє бактеріальні ендотоксини, джерелом яких є грамнегативні мікроорганізми. Ендотоксини є найбільш розповсюдженою причиною пірогенних токсичних реакцій, їх активність набагато вища за активність більшості інших пірогенних речовин.

Останнім часом помітного поширення одержує метод дослідження лікарських засобів на пірогенність in vitro з використанням лізату амебоцитів мечохвоста Лімулюс. Цей метод (ЛАЛ-тест) має ряд переваг: він чутливіший в 5—10 разів, результат отримується швидше, можливе кількісне визначення пірогену. Крім того, з його допомогою став можливим контроль препаратів, які не можна випробовувати на кроликах. Однією із вад цього методу є його специфічність по відношенню до ендотоксинів грамнегативних мікроорганізмів, тобто небезпека не виявити присутності у лікарських засобах пірогенів іншого походження.

Тест на бактеріальні ендотоксини (ЛАЛ-тест) заснований на їх здатності викликати згортання крові. Для кількісного або напівкількісного визначення вмісту бактеріальних ендотоксинів в цьому тесті використовують кров, точніше - лізат клітин крові рачків-мечохвостів Limulus polyphemus. В результаті реакції між бактеріальними ендотоксинами і лизатом, останній згортається з утворенням згустку у вигляді гелю.

ЛАЛ-тест характеризується високою специфічною чутливістю і дозволяє виявляти ендотоксини в кількості в 100 разів нижча їх мінімальної пірогенний дози на кроликах. Так як саме бактеріальні ендотоксини є причиною пірогенних реакцій, контроль на пірогени може бути поширений на більшу частину асортименту парентеральних препаратів і субстанцій для них.

ЛАЛ-тест в даний час є фармакопейним і, за рідкісним винятком, замінив альтернативний йому метод - визначення пірогенів на кроликах. Широке використання тесту на бактеріальні ендотоксини за кордоном обумовлена його високою надійністю і універсальністю, можливістю спростити і стандартизувати контроль на наявність бактеріальних ендотоксинів в лікарських засобах,що в умовах виробництва за правилами GMP стає одним із кроків підвищення конкурентоспроможності продукції. Одночасно ці випробування тягнуть за собою часові та фінансові витрати для виробників, відбиваючись на ціні препарату і його рентабельності.