Основные структурные детерминанты фармакологической активности СГ.

Все используемые сердечные гликозиды (карденолиды) состоят из:

1) агликона - стероидного ядра с ненасыщенным пятичленным лактонным кольцов в семнадцатом положении

2) гликона - сахаров, связанных с агликоном через углерод в третьем положении.

Для проявления активности в равной мере необходимы лактонное кольцо и стероидное ядро. Другие заместители, особенно сахара в третьем положении, влияют на фармакокинетические показатели (всасывание, период полувыведения, метаболизм).

Механизм положительного инотропного действия сердечных гликозидов.

Ингибирование SH-групп Na⁺/K⁺-АТФазы мембраны кардиомиоцитов → снижение уровня ионов калия внутри кардиомиоцита → увеличение внутриклеточного уровня натрия → повышение в клетке кальция из внешней среды за счет Na⁺/Ca²⁺-обмена → освобождение дополнительных ионов кальция из саркоплазматического ретикулума → взаимодействие кальция с тропонининовым комплексом и устранение тормозящего влияния тропонинового комплекса на сократительные белки миокарда → взаимодействие актина с миозином → быстрое и сильное сокращение миокарда.

Кардиальные эффекты сердечных гликозидов.

1) положительный инотропный эффект (усиление сокращений сердца)

2) укорочение систолы

3) удлинение диастолы

4) размеры сердца приближаются к норме (т.е. уменьшаются)

5) ударный объем (УО) и минутный обьем (МОК) увеличивается

6) отрицательный хронотропный эффект (уменьшение ЧСС).

7) отрицательный дромотропный эффект (замедление проведения импульсов по проводящей системе).

8) положительный батмотропный эффект (увеличение возбудимости миокарда).

9) повышение автоматизма сердца

10) противоаритмический эффект (увеличение рефрактерности АВ узла препятствует возникновению re-entry аритмий)

11) улучшают кровоснабжение сердца (увеличивая МОК без влияния на коронарные сосуды)

12) снижение преднагрузки на сердца (вследствие снижения ЦВД)

13) энергетический обмен миокарда нормализуется (повышение уровня гликогена и снижение уровня молочной кислоты, понижение потребления глюкозы, повышение мобилизации жирных кислот, обмен макроэргов дозозависимо сначала повышается, затем снижается)

14) понижает потребление кислорода, повышает содержание нуклеиновых кислот

Экстракардиальные эффекты сердечных гликозидов.

1) изменение кровообращения:

а) ЦВД снижается т.к. улучшается функция сердца как насоса (т.е. снижается преднагрузка на сердца)

б) артериальное давление приближается к норме у больных (у здоровых снижается)

в) кровоснабжение сердца приближается к норме (т.е. улучшается)

г) объем циркулирующей крови снижается (за счет увеличения диуреза)

д) повышение тонуса сосудодвигательного центра

е) дозозависимое снижение свертывания крови

2) изменения функции органов и тканей, связанные с состоянием кровообращения:

а) исчезновение отеков за счет ухода экстрацеллюлярной жидкости из тканей

б) мочеотделение приближается к норме (повышается за счет повышения фильтрации в почках)

в) функции ряда других органов (ЖКТ, печень и др.) приближается к норме.

г) понижение активности ренина

д) седативный эффект (за счет центрального действия)

Изменения ЭКГ под влиянием сердечных гликозидов.

1) укорочение интервала Q-T (иногда может быть удлинение)

2) корытообразная депрессия сегмента S-T ниже изолинии

3) уменьшение, сглаживание или инверсия зубца Т

4) увеличение интервала R-R

5) увеличение интервала P-Q

6) желудочковые экстрасистолы по типу би- и тригемении, политопная экстрасистолия

NB! Степень изменений на ЭКГ не отражает степень интоксикации сердечными гликозидами.

Сущность терапевтического действия сердечных гликозидов при декомпенсации сердца

Способствуют уменьшению симптомов сердечной недостаточности путем:

1) усиления сократимости миокарда

2) уменьшения дилатации левого желудочка

3) увеличения сердечного возврата

4) уменьшения постнагрузки на левый желудке (повышение чувствительности барорецепторов → рефлекторное снижение симпатического тонуса в ответ на повышение МОК)

5) противоаритмического действия.

Терапия сердечными гликозидами ослабляет симптомы сердечной недостаточности, но не способствует увеличению продолжительности жизни больных этой категории.

Действие сердечных гликозидов на нервную систему (ЦНС, периферическую).

1) стимуляция вагуса

2) стимуляция хеморецепторной зоны

3) дезориентация и галлюцинации

4) нарушения зрения (аберрация цветового восприятия)

5) ажитации и конвульсии

Показания к назначению сердечных гликозидов.

1) острая и хроническая сердечная недостаточность

2) мерцательная аритмия предсердий

3) пароксизмальная наджелудочковая тахикардия

Противопоказания к назначению сердечных гликозидов.

1) неполная предсердно-желудочковая блокада

2) выраженная брадикардия

3) резкие органические изменения сердца и сосудов (острый инфекционный миокардит, эндокардит, выраженный кардиосклероз).

4) тиреотоксикоз и предсердная экстрасистолия (относительное противопоказание: возможно развитие мерцания предсердий).

5) с осторожностью вводят при гипокалиемии и гиперкальциемии (чрезмерно усиленный ответ).

Критерии выбора сердечных гликозидов при острой и хронической сердечной недостаточности.

ü время начала действия

ü продолжительность действия

ü способность к всасыванию и кумуляции в организме

ü сопутствующие заболевания сердца, печени и почек

ü совместное применение с другими ЛС (особенно с ПАС)

Факторы, способствующие развитию симптомов гликозидной интоксикации (в порядке значимости):

Ø гипокалиемия

Ø нарушение функции почек

Ø пожилой и старческий возраст больного

Ø обширный постинфарктный кардиосклероз

Ø воспаление сердечной мышцы

Ø сопутствующее применение хинидина, верапамила или амиодарона (кордарона)

Ø способность к кумуляции

Симптомы интоксикации сердечными гликозидами требующие их отмены

а) возникновение аритмий (брадикардии, желудочковая экстрасистолия по типу би- и тригемении, наджелудочковая и желудочковая тахикардии, мерцание предсердий, фибрилляция желудочков)

б) изменения функции ЦНС:

ü повышение тонуса блуждающего нерва

ü поражение глазных нервов (ксантопсия – нарушение цветового зрения, фотофобия, нарушение полей зрения)

ü радикулиты

ü психические расстройства (бессоница, апатия, утомляемость)

в) изменения функции ЖКТ (тошнота, рвота, анорексия, боли в животе)

Влияние СГ на ритм сердца в терапевтических и токсических дозах.

а) в терапевтических дозах: отрицательный дромотропный эффект (уменьшается скорость проведения импульса по проводящей системе сердца) → уменьшение скорости передачи предсердных импульсов к желудочкам при наджелудочковых тахиаритмиях.

б) в токсических дозах

1) синусовая брадикардия

2) синоатриальная блокада

3) предсердные экстрасистолы

4) наджелудочковые тахикардии, обусловленные и не обусловленные механизмом re-entry.

5) блокада АВ-узла (I, II или III степени)

6) ускоренный узловой ритм

7) желудочковые экстрасистолы и тахикардия.

Проявления интоксикации сердечными гликозидами со стороны ЦНС и периферической нервной системы

а) неврологические симптомы:

ü заторможенность

ü апатия

ü психотическое состояние вплоть до делирия (развивается редко)

б) глазные симптомы:

ü двоение

ü появление ободка вокруг светящихся предметов

ü прокрашивание изображений в желто-зеленые оттенки

в) влияние на ЖКТ (опосредуется через продолговатый мозг):

ü отсутствие аппетита

ü тошнота и рвота

ü анорексия

ü боли в животе

ü диарея

ПАС используемые для лечения гликозидных аритмий

а) желудочковые аритмии: дифенин, лидокаин, препараты калия (панангин, калия хлорид – особенно при частых желудочковых экстрасистол, пароксизм тахиаритмий)

б) наджелудочковые аритмии: β-адреноблокаторы, амиодарон

в) АВ блокада II и III степени: атропин, глюкагон