Історія відкриття антибіотиків

Наука про антибіотики досить молода, минулоблизько 80 років з часу відкриття першого антибіотику пеніциліну. В усі часи інфекції були найстрашнішою загрозою для людства. У XVI столітті середня тривалість життя людини становила близько 30 років, а у XIX столітті і навіть на початку XX людина могла померти від рани чи банального грипу. Вчені підрахували, що від чуми, холери, віспи загинуло більше людей ніж від усіх війн. Лікарі і вчені завжди намагалися віднайти речовини для боротьби з інфекційними хворобами. Результатами таких досліджень стали препарати, що містять миш'як, які на початку двадцятого століття використовували для боротьби із сифілісом. Наприклад, сальварсан. У Радянському Союзі такий препарат використовували до 1970 року.

Сальварсан

 

Для лікування багатьох інфекцій використовували також хімічно синтезовані сполуки – сульфаніламіди, серед яких першим ефективним щодо стрептококової інфекції був препарат стрептоцид. Серед сульфаніламідів були широко відомі такі препарати – етазол, фталазол.

Норсульфазол

Етазол

Фталазол

Історія відкриття сульфаніламідів повна драматизму. У 1932 році хіміки німецької фірми „Фарбеніндустрі” синтезували червону фарбу, яку назвали пронтозилом. Протимікробні властивості цієї речовини досліджував Г.Домагк. Він в експерименті довів, що пронтозил запобігав смерті лабораторних мишей, яким уводили 1000-кратну дозу гемолітичного стрептококу. Події прискорила хвороба дочки дослідника. Вона захворіла на важку форму септицемії, що в той час була смертельною. Г.Домагк не побоявся дати для лікування своїй дочці ще не досліджений препарат і вона була врятована. У 1935 році дослідником була опублікована історична стаття „Внесок у хіміотерапію бактеріальних інфекцій” у німецькому журналі „Deutsch mediciniche wochenschrifft”. За відкриття лікувальних властивостей пронтозилу, або червоного стрептоциду, Г.Домагк у 1938 році отримав Нобелівську премію. Пізніше працівники Пастерівського інституту у Франції з’ясували, що діючою складовою червоного стрептоциду є його біла фракція – пара-амінобензолсульфамід, або білий стрептоцид, який ще у 1908 році був синтезований, але не досліджений випускником фармацевтичного факультету Віденського університету П.Гельмо. Так починалася нова епоха у клінічній медицині – епоха антибактеріальної терапії, яка докорінно змінила можливості у лікуванні переважної більшості хвороб.

В останні десятиліття використання сульфаніламідних препаратів для лікування інфекційних процесів значно скоротилося. Це обумовлено їхньою нижчою порівняно з сучасними антибіотиками активністю, значною токсичністю, поширеністю серед збудників резистентності до цих препаратів. На початку свого клінічного застосування сульфаніламіди були активні щодо більшості грампозитивних і грамнегативних бактерій. Крім того, вони діяли на хламідії, пневмоцисти, токсоплазми. Нині багато штамів є резистентними до сульфаніламідів.

Здавен людство несвідомо користувалося антибіотичними властивостями деяких продуктів життєдіяльності мікроорганізмів та рослин. З розвитком мікробіології поступово вивчалися взаємодії між різними організмами, була доведена здатність мікроорганізмів виділяти в довкілля антимікробні речовини, вивчалося явище антагонізму в світі мікробів.Ще наприкінці XIX ст. Л. Пастер та І.І. Мечников відмічали, що деякі мікроби можуть бути дійовими для боротьби з патогенними та іншими бактеріями, а у 1872 р. російські дослідники О.Г.Полотебнов і В.А.Манасеїн вперше використали лікувальні властивості зеленої цвілі (Penicillium). У 1887 р. Павловський з успіхом використав живі культури Bacterium prodigiosum для лікування шкіряних форм сибірки кролів. У 1885 р. румунський вчений Бабеш встановив, що антагонізм між бактеріями пов’язаний з виділенням у довкілля речовин, які завдають шкоди бактеріям іншого виду. У 1910 – 1913 рр. О.Блек і У.Альсберг виділили з грибів роду Penicillium у чистому вигляді пеніцилову кислоту, але не змогли визначити її будову.

1928 рік справедливо вважають початком ери антибіотиків – саме цього року Олександр Флемінг відкрив пеніцилін.

Олександр Флемінг народився 6 серпня 1881 року і став восьмою дитиною в родині фермерів. В 13 років він поїхав до брата у Лондон де працював клерком, відвідував заняття в Політехнічній школі і після її закінчення влаштувався на службу в навігаційну компанію. Однак, оскільки робота не задовольняла його, він вирішив вступити до медичної школи. У віці 20 років він став студентом медичної школи при лікарні Св. Марії і одночасно розпочав підготовку до університетських іспитів, які успішно витримав у 1902 році. Одним з професорів в школі Св. Марії був Алмрот Райт, відомий бактеріолог, прибічник імунізації як основного методу боротьби із інфекційними захворюваннями. З 1906 р. Флемінг розпочав роботу в його бактеріологічній лабораторії. Він вже тоді вважав, що окрім імунізації мають бути інші методи боротьби з інфекціями. У 1906 р. він став членом Королівського коледжу хірургів, а у 1908 р. отримав ступінь магістра і бакалавра наук в Лондонському університеті.

У часи першої світової війни Флемінг служив армійським лікарем у Франції. Під час війни питання імунізації не виникало – поранені гинули від сепсису, правцю, гангрени. Намагаючись їх врятувати, хірурги використовували антисептики. Флемінг показав, що такі антисептики як карболова кислота, що в той час використовувалася для обробки відкритих ран, спричинюють загибель лейкоцитів, які створюють захисний бар’єр, що сприяє виживанню бактерій в тканинах.

З цього часу він розпочав пошуки речовини, що вбиває мікробів, але не шкідлива для людського організму. Першим відкриттям на цьому шляху став лізоцим. Лізоцим – антисептик, притаманний самому людському організму. Наприклад, сльози, які містять лізоцим, є чудовою антибактеріальною речовиною, що природним чином захищає наші очі від мікробних небезпек. До речі, саме досліди із сльозами допомогли Флемінгу відкрити лізоцим. У цього відкриття О. Флемінга виявилося досить перспективне майбутнє: лізоцим незамінний при запобіганні гниттю продуктів харчування. Крім того, лізоцим широко застосовують при кишкових та очних захворюваннях. Та все ж він був безсилий проти багатьох хвороботворних мікроорганізмів.

Після відкриття лізоциму О.Флемінг продовжував серйозно працювати, іноді працював несамовито, по 16 годин на добу. Лише в 1928 році він, сам того не підозрюючи, впритул наблизився до головного відкриття свого життя. А відбулося це так.

На відміну від своїх колег Олександр не викидав культури по декілька тижнів, доки його лабораторний стіл не ставав захаращеним і лише тоді брався за прибирання. Не дивно, що роблячи прибирання в черговий раз, він побачив, що багато культур були зіпсовані пухнастою, схожою на шерсть кошеняти, пліснявою. Але замість того, щоб викинути зіпсовані культури, Флемінг став уважно досліджувати їх. Він раптом помітив, що колонії стафілококів навкруги плісняви розчинились, і замість жовтої мутної маси виднілись краплі, що нагадували росу. Це явище дуже зацікавило Флемінга. Тепер необхідно було визначити вид плісняви. Флемінг встановив, що його чудодійна пліснява належить до Penicillium notatum – виду, який був вперше знайдений на гнилому ісопі (напівчагарниковій рослині, що містить ефірне масло). Зважаючи на такий поворот подій, Флемінг, як глибоко віруюча людина, радісно вигукнув: „Окропи мене ісопом, і буду чистим” (слова 50-го Псалма Біблії). Таким було перше в історії згадування пеніциліну.

Відділення вакцинації у лікарні св. Марії, де працював Флемінг, існувало завдяки продажу вакцин. Флемінг виявив, що в процесі приготування вакцин пеніцилін допомагає захистити культури від стафілококу. Флемінг широко користувався цим технічним досягненням, щотижня даючи розпорядження приготувати великі партії бульйону. Від ділився зразками культури пеніциліну з колегами в інших лабораторіях, але ні разу не згадав пеніцилін в жодній з лекцій або статей, надрукованих ним в 1930 – 1940 рр. О.Флемінг був скептично налаштований щодо свого дітища, заявивши, що „цим не варто займатися”, коли Е.Чейн і Г.Флорі звернулися до нього з пропозицією дослідити діючу речовину з плісняви. 25 травня 1940 р. був завершений перший тест антибактеріальної „протекції” пеніциліну на мишах. Потім настав біохімічний тріумф Е.Чейна, який показав, що пеніцилін має структуру беталактаму. Залишилось лише налагодити виробництво нових ліків.

Е.Чейн вимагав патентування пеніциліну – досвід його батька доводив необхідність цієї юридичної операції. Але Г.Флорі не дослухався його; він довів, що на фоні військових зусиль союзників неетично „закривати” пеніцилін патентними рогатками. Г.Флорі вирішив налагоджувати виробництво пеніциліну в Америці, оскільки там, завдяки роботам З.Ваксмана, були розроблені основи культивування мікроорганізмів для отримання антибіотиків. Разом з Г.Флорі за океан відправився Н.Хетлі, експерт-технолог, який бачив дію пеніциліну в Оксфорді. Весною 1942 р. він вже працював в „Мерк”, підказуючи американцям тонкощі напрацювання пеніциліну. Технологи „Мерк” вели на той час технологію „глибинних культур” в гігантських ферментерах, чого ще не було в Оксфорді, де працювали з поверхневими культурах з їх невеликим виходом продукту.

В 1945 році О. Флемінг, Е. Чейн і Г. Флорі відзначені званням лауреатів Нобелівської премії в області фізіології та медицини „за відкриття пеніциліну і його цілющої дії при різноманітних інфекційних хворобах”, саме тоді, коли завершилась війна, в якій своїми життями пеніциліну завдячували мільйони людей. В 1944 р. Флемінг був удостоєний лицарського звання. В 1947 р. він очолив створений при лікарні Св. Марії Інститут Райта-Флемінга, в 1951-1954 рр. був ректором Единбургського університету. В останні 10 років життя Флемінг був відзначений 25 почесними ступенями, 26 медалями, 18 преміями, 13 нагородами і почесним членством у 89 академіях наук і наукових товариствах. Але слава не скружила йому голови. Олександр Флемінг ніколи не вважав винайдення пеніциліну своєю заслугою, вважаючи, що дослідник був лише випадковим спостерігачем того, що створив Бог.

Після смерті дружини в 1949 р. стан здоров’я О. Флемінга різко погіршився. 11 березня 1955 року він помер від інфаркту міокарда. Його поховали у соборі Св. Павла в Лондоні – поруч із найбільш шанованими британцями. Пеніцилін так і залишився незапатентованим. Вчені, які отримали за відкриття Нобелівську премію, відмовились отримувати патенти. Вони вважали, що речовина, яка може врятувати людство, не повинна служити джерелом доходу. Ймовірно, це єдине відкриття таких масштабів, на яке ніхто і ніколи не мав авторських прав.

Термін „антибіотики” належить вченому українського походження З.Ваксману (1942 р.). У 1944 р. Ваксман виділив з ґрунту стрептоміцети, які синтезують антибіотик, за це відкриття він був нагороджений у 1952 р. Нобелівською премією. Стрептоміцин використовувався для лікування туберкульозу.

Починаючи з 1940 по 1970 роки щорічно відкривалось та вивчалось понад 200 антибіотичних речовин. З середини 60-х років в зв’язку зі складністю виділення ефективних антибіотиків та виникненням явища резистентності до найбільш популярних антибіотичних речовин у певної кількості патогенних мікроорганізмів дослідники перешли від пошуку нових антибіотиків до модифікації вже відомих. Паралельно і безперервно тривали роботи з вдосконалення активних штамів продуцентів, а також технологічних процесів отримання антибіотичних речовин. Було використано генетичний скринінг. Внаслідок мутації виникали високоактивні штами, але ті мутанти, що утворилися, синтезували лише частину молекули антибіотику, а решта молекули повинна була знаходитись в поживному середовищі. Це була форма мутаційного біосинтезу і вона привела до відкриття нових похідних антибіотиків.

Спочатку пеніцилін отримували за культивування гриба-продуцента поверхневим способом на рідких поживних середовищах. Собівартість пеніциліну була надзвичайно високою: 227270 доларів за 1 кг. У 80 роках минулого сторіччя собівартість пеніциліну становила 16 доларів.

Загальна кількість відомих антибіотиків до 2000 року становила приблизно 15,8 тис. найменувань. З них лише 200 природних сполук використовується в медичній практиці. Більшість антибіотиків не знаходить використання в медицині через їхню токсичність, інактивацію в організмі хворого та з ряду інших причин.

Кожного року в світі виробляється 100 тис. тон антибіотиків. Серед інших лікарських засобів, що використовуються в медичній практиці, антибіотики становлять 30%. Щорічно вчені відкривають 100 – 200 нових антибіотиків. За оцінками експертів на сьогодня розроблення нового антибіотика, від пошуку продуценту до впровадження готового продукту в практику, потребує затрат від 300 до 500 млн. американських доларів.