Антибіотики, які утворюються актиноміцетами

 

Найбільша кількість антибіотиків (не менше ніж 70%), що широко використовуються в практичних цілях, належать до речовин, що утворюються актиноміцетами (порядок Actinomycetales). До цього порядку належать декілька родів: Streptomyces, Nocardia, Actinomadura, Micromonospora, Saccharopolyspora та інші. Продуцентом більшості відомих на сьогодні антибіотиків, що синтезуються актиноміцетами, є рід Streptomyces.

Найбільш значним досягненням, що привернуло пильну увагу дослідників до вивчення антибіотиків актиноміцетного походження, було відкриття у 1944 році З. Ваксманом стрептоміцину. Роботи з вивчення цього антибіотику були відзначені Нобелівською премією. На цей момент вже були відомі декілька антибіотичних речовин, що утворювалися актиноміцетами, але вони були дуже токсичними.

Антибіотики, що утворюються актиноміцетами, дуже різноманітні за хімічною будовою. Вони використовуються в різних галузях, оскільки мають антибактеріальну, антигрибну та протипухлинну активність.

 

Стрептоміцин

Перше повідомлення про виділення антибіотика було зроблене А. Шатц, И.Буги та З. Ваксманом у січні 1944 року. Антибіотик отримав назву стрептоміцин (від родової назви актиноміцетів Streptomyces), а організм, що його утворює було ідентифіковано як Streptomyces griseus.

Стрептоміцин утворюють не лише штами S. griseus, а й інші стрептоміцети: S. bikiniensis, S. raneus, S. reticuli. Але основним продуцентом є Streptomyces griseus. Продуценти, що використовуються на сучасних виробництвах, здатні накопичувати до 10 –20 тис. мкг/мл антибіотика.

Виробництво стрептоміцину розпочалося у 1946 році. На сьогодні виробництво цього антибіотика становить не менше 300 т на рік.

Стрептоміцин – аміноглікозидний антибіотик широкого спектру дії. Його бактерицидна дія обумовлена пригніченням синтезу білку на рибосомах мікробної клітини. Стрептоміцин один з класичних протитуберкульозних антибіотиків. Він активний стосовно більшості грамнегативних бактерій, чутливі до нього також стафілококи, стрептококи, дифтерійна паличка, але він не діє на анаеробні бактерії.

Токсичність стрептоміцину порівняно невелика. Для людини вагою 60 кг токсична доза цього антибіотику становить 6 г. Зазвичай в практиці хворому одночасно вводять близько 1 г препарату. Однак при тривалому використанні великих доз препарату спостерігають вестибулярні порушення та глухоту.

Найкращим джерелом вуглецю для розвитку S. griseus і утворення антибіотика є глюкоза. Стрептоміцет добре росте також на середовищах, що містять фруктозу, галактозу, ксилозу, мальтозу, лактозу, крохмаль. Продуцент не здатний гідролізувати сахарозу і рафінозу. Майже всі штами продуценту використовують тваринні жири, рослинні олії, жирні кислоти як джерело вуглецю на середовищах, що не містять глюкози.

Для промислового отримання антибіотику були запропоновані середовища, до складу яких входять соєве борошно, кукурудзяний екстракт, земляні горіхи, відходи виробництва пеніциліну. Вибір основного компоненту середовища визначається наявністю сировини в регіоні виробництва стрептоміцину.

Для розвитку стрептоміцета та біосинтезу стрептоміцину найбільш придатні в якості джерела азоту амонійні солі. Нітрати в якості єдиних джерел азоту не використовуються, але за наявності в середовищі дріжджового автолізату стрептоміцет їх використовує.

До складу середовища для біосинтезу стрептоміцину обов’язково входить хлорид натрію. За присутності хлориду натрію збільшується проникність клітинної стінки і стрептоміцин легше переходить в середовище. Наявність хлориду натрію не сприяє біосинтезу стрептоміцину, а лише полегшує виділення утвореного антибіотика.

В більшості випадків виробництво стрептоміцину здійснюється на середовищах з соєвим борошном приблизно такого складу (%): глюкоза – 2,0; соєве борошно – 2,0; сульфат амонію – 0,3; фосфат калію однозаміщений – 0,05; хлорид натрію – 0,25; карбонат кальцію – 0,3.

Стрептоміцин добре накопичується на середовищах, що містять відвар соєвого борошна (1%) з додаванням глюкози (1%) і хлориду натрію (0,5%).

Утворення стрептоміцину також спостерігається на синтетичному середовищі наступного складу: глюкоза – 36,0 г; натрій молочнокислий – 11,2 г; NH₄Cl – 4,28 г; K₂HPO₄*7H₂O – 2,68 г; KCl – 4,47 г; MgSO₄*H₂O – 2,46 г; ZnSO₄*7H₂O – 14,3 мг; FeSO₄*7H₂O – 13,9 мг; MnSO₄*H₂O – 84,5 мг; вода дистильована до 1 л (рН – 6,5-7,0).

Межі оптимуму температури для біосинтезу стрептоміцину становлять 27-29ºС, підвищення до 30ºС призводить до припинення біосинтезу антибіотика. Найкращим початковим значенням рН середовища для розвитку продуцента є 7,0. Стрептоміцин утворюється за значення рН в межах 7,5–8,5. S. griseus – високоаеробний організм, він поглинає значну кількість кисню, яка залежить від складу середовища і стадії розвитку продуцента.

Принцип виділення стрептоміцину полягає в адсорбції активованим вугіллям з культуральної рідини та наступній елюції з вугілля підкисленим метанолом. Для цього культуральну рідину S. griseus обробляють 0,5% активованого вугілля за рН 2,0. За таких умов вугілля сорбує більшу частину неактивних домішок і практично не сорбує стрептоміцин. Після цього вугілля відфільтровується, рідина нейтралізується і стрептоміцин сорбується 1,0% активованого вугілля за нейтрального значення рН. Вугілля з адсорбованим на ньому стрептоміцином промивається водою, а потім нейтральним етиловим і метиловим спиртом для видалення домішок. Елюція стрептоміцину з вугілля відбувається за його оброблення підкисленим соляною кислотою метанолом. До кислого елюату додають чотири об’єми сухого сірчаного ефіру, після чого в осад випадає солянокисла сіль стрептоміцину.

Згідно даних інших дослідників стрептоміцин більш успішно може бути отриманий у разі його безпосередньої сорбції на нейтральному вугіллі (без попереднього очищення кислим вугіллям), з наступною елюцією водним розчином метанолу (співвідношення спирт: вода 1:1), підкисленим 0,8н розчином мурашиної кислоти. Одержаний елюат упарюється у вакуумі, залишок розчиняють в невеликій кількості метанолу, стрептоміцин осаджується додаванням чотирьох об’ємів ацетону.

Подальше очищення стрептоміцину може включати оброблення його розчинів окисом алюмінію. У разі внесення до розчину стрептоміцину в метанолі окису алюмінію, останній буде сорбувати неактивні домішки, що дозволяє значно підвищувати чистоту препаратів стрептоміцину.

В Україні стрептоміцин випускається ВАТ “Київмедпрепарат”, ТОВ “Львівтехнофарм”, ТОВ “Авант” (Київ) у вигляді сульфату стрептоміцину, порошок для приготування розчинів для ін’єкцій.

Особливість біосинтезу стрептоміцину – паралельно з накопиченням антибіотику відбувається утворення досить потужного протеолітичного комплексу – пронази. Це мультиензимна композиція широкого спектру протеолітичної дії. Ферментний комплекс можна видаляти з культуральної рідини після видалення стрептоміцину. Це може бути прикладом створення інтегрального виробництва двох субстанцій за культивування одного продуцента.

Проназа

Протеази S. griseus отримують з фільтрату глибинної культури шляхом вибіркової сорбції катіонообмінними смолами. Протеаза після елюції і подальшої очистки очищується в 22-25 разів і відома на мировому ринку під назвою проназа.

Проназа є комплексним препаратом, що складається з 11 протеаз: чотирьох нейтральних, трьох лужних протеїназ, трьох амінопептидаз і карбоксипептидази. Це стабільний ферментний препарат, що характеризується володіє широкою специфічністю і здатністю глибоко (на 70-90%) гідролізувати субстрат до амінокислот. Тільки керотин і фіброїн шовку важко гідролізується проназою. Проназа розчинна в воді, слабких сольових розчинах, водних розчинах ацетону і спиртів з концентрацією не більш як 50%. Середня молекулярна вага пронази 20000.

Проназа стійка до дії температури. Після 10-хвилинного витримування водних розчинів пронази при 40°C зберігається більше 90% первинної активності препарату; при 50°C – близько 70%. В присутності субстрату термостабільність пронази значно збільшується.

Оптимальне рН в лужній зоні – від 8 до 9; при рН нижче 4 і вище 10 протеази інактивуються. Стабілізується проназа іонами кальцію, нейтральні протеїнази і пептидази пронази є металоферментами. Пептидази інгибуються ЕДТА, причому в присутності іонів кальцію і кобальту цей ефект знімається.

Проназа містить ферменти, близькі за механізмом дії до трипсину і хімотрипсину. Необхідно зазначити, що хімотрипсинподібний фермент S. giseus характеризується високою еластазною активністю. Вірогідно, це комплексний фермент, що має в своєму складі фрагмент еластазного фермента.

Препарати пронази довгий час зберігають свою активність. У висушеному вигляді їх можна зберігати при -20°С протягом трьох років без змінення активності, яка визначається по гідролізу казеїну і лейцин-b-нафтиламіда.

 

Тетрацикліни

До цієї групи належить низка речовин, що мають схожу хімічну бідову, з широким спектром антибіотичної активності і успішно використовуваних в медицині.

Ця група антибіотиків зберігає до сьогодні важливе значення при лікуванні захворювань дихальних шляхів, спричинених хламідіями, рикетсіями, спірохетами, мікоплазмами, що є стійкими до інших антибіотиків. Крім цього, деякі тетрациклінові антибіотики використовуються в сільському господарстві.

Найбільш відомими тетрацикліновими антибіотиками є: тетрациклін, 7-хлортетрациклін, окситетрациклін і метациклін, доксициклін, які отримано в результаті хімічної модифікації окситетрацикліну.

 

Тетрациклін

Хлортетрациклін.

Вперше було виділено у 1948 році Б.Дуггаром і названо ауреоміцином. Продуцент Streptomyces aureofaciens. Після вивчення хімічної будови дано назву хлортетрациклін (ХТЦ). Випускається промисловістю під назвами біоміцин, ауреоміцин, дуоміцин, біовіт.

S. aureofaciens – аероб, оптимальна температура розвитку 26–28ºС, крім хлортетрацикліну накопичує вітамін В₁₂, тетрациклін і інші антибіотичні речовини.

ХТЦ має найбільшу активність при рН 3,5–4, в лужному середовищі досить швидко руйнується. Дія ХТЦ бактеріостатична. ХТЦ застосовується тільки як антибіотик для ветеринарії, бо, незважаючи на його активність проти коклюшу і дифтерії, він є високотоксичним препаратом.

Культура S. aureofaciens в якості джерела вуглецю використовує крохмаль, декстрини, мальтозу, фруктозу, не засвоює лактозу, цукрозу, арабінозу. Найбільш ефективне джерело вуглецю – глюкоза.

Компонентами комплексного середовища для одержання ХТЦ є крохмаль, соєве борошно, кукурудзяне борошно. Альтернативне джерело вуглецю – оцтова, молочна, янтарна кислоти або багатоатомні спирти – манніт, сорбіт, гліцерин, тваринні і рослинні жири. Тваринні і рослинні жири одночасно є піногасниками.

Амонійні солі при біосинтезі ХТЦ можуть бути єдиним джерелом азоту. Культура має досить розвинений протеолітичний комплекс і тому може засвоювати органічні джерела азоту – поліпептиди, амінокислоти. Найбільш ефективний варіант – присутність в середовищі як органічного, так і неорганічного азоту.

Як джерело фосфору використовують кукурудзяний екстракт. На синтетичних середовищах використовують фосфорнокислі солі.

Біосинтезу ХТЦ сприяє молочна кислота, джерелом якої є кукурудзяний екстракт. Метали – магній, залізо, цинк, мідь додають в синтетичні середовища у вигляді солей, в комплексні середовища ці елементи не додають.

Негативно впливає на біосинтез тетрацикліну надлишок неорганічного фосфору в середовищі, при цьому прискорюються ріст продуцента, споживання вуглеводів, відбувається накопичення піровиноградної і оцтової кислот і зменшується антибіотична активність.

Середовище для культивування має рН 6,6–7,2. Процес біосинтезу ХТЦ відбувається при рН 5,5–7,2 температурі 27–28ºС. Необхідною є посилена аерація в порівнянні з іншими випадками, а припинення аерації навіть на незначний термін призводить до припинення біосинтезу.

Після ферментації відбувається відділення міцеліальної маси, яку потім знімають з фільтрів і висушують на парових сушарках. Іншим способом культуральну рідину без фільтрації висушують на розпилюючій сушарці. Більша частина ХТЦ знаходиться в міцелії. ХТЦ, який знаходиться в культуральній рідині, можна осадити при простому підкисленні при рН 7,5-8,0. Товарний препарат одержують висушуванням вологого осаду, який надходить з фільтрпресів.

ХТЦ витримує температуру 100ºС, тому для його отримання в сухому вигляді сушіння триває 3,5-4 години і значення кінцевої вологості препарату 6%. Сушильним агентом є повітря (40-50ºС в стрічкових сушарках, в розпилювальній сушарці температура до 200ºС).

Для сільського господарства випускається препарат «Біовіт».

Загальний вигляд – однорідний порошок коричневого кольору зі специфічним запахом нерозчинний у воді. В 1 г препарату «Біовіт – 120» міститься 120 мг ХТЦ та не менше ніж 120 г вітаміну В₁₂. В 1 г «Біовіт – 80» - 80 мгХТЦ та не менше ніж 8 мкг В₁₂. «Біовіт – 40» - 40 мг ХТЦ та не менше 40 мкг В₁₂.

Тетрациклін

Вперше тетрациклін було отримано шляхом каталітичного дегідрування хлортетрацикліну у 1953 році. Пізніше антибіотик отримано біосинтетичним шляхом. Продуцент Streptomyces viridifaciens, використовують також мутантні форми S.aureofaciens.

За розвитку на звичайних середовищах S.aureofaciens утворює переважно хлортетрациклін і незначну кількість тетрацикліну. Але використовуючи середовища, що не містять хлоридів вдається отримувати значну кількість тетрацикліну.

Ферментаційне середовище для отримання тетрацикніну містить кукурудзяний екстракт, кукурудзяне борошно, азотнокислий амоній, крейда, бромистий натрій, роданістий амоній, роданістий бензил, соняшникову олію.

Процес виділення тетрацикліну передбачає звичні для виробництва антибіотиків стадії: попередню обробку культуральної рідини, концентрування антибіотиків і отримання технічних продуктів чи концентратів, одержання товарних продуктів.

Тетрациклін утворює нерозчинні продукти з багатьма речовинами, що присутні в культуральній рідині (солями кальцію та магнію, деякими амінами, білками та інше). Під час ферментації такі нерозчинні сполуки накопичуються в міцелії продуценту, а концентрація тетрацикліну в розчині залишається порівняно невеликою. Тому найрозповсюдженими є методи виділення тетрацикліну, що після первинної обробки культуральної рідини забезпечують перехід активної речовини в розчин, максимальне осадження домішок, повне відділення міцелію. Перехід тетрацикліну в розчин відбувається за підкислення культуральної рідини до рН 1,5-2,0. Одночасно за таких умов осаджуються іони заліза, кальцію, коагулюють білки, що забезпечує добру фільтрацію культуральної рідини.

Найпростіший спосіб виділення тетрацикліну полягає в його осадженні при доведенні рН розчину до 9,0-9,5. За таких умов утворюється аморфний осад, що містить солі тетрацикліну з кальцієм та магнієм, білки, деякі аміни, велику кількість пігментів. Осад відфільтровують, промивають водою і одержують продукт з вологістю 70-80%, що містить до 500 од/мг тетрацикліну (у перерахунку на суху речовину). Вологий осад обробляють 3-4% розчином щавлевої кислоти, одержують розчин з рН 1,5-1,8, який містить до 30000 од/мл тетрацикліну. При цьому з розчину осаджується оксалат кальцію і певна частина оксалату магнію. Осад видаляють фільтруванням. З одержаного розчину тетрациклін осаджують при доведенні рН до 4,5-5,0. отримують технічну основу тетрацикліну брудно-жовтого кольору, що містить 750-800 од/мг антибіотику у перерахунку на суху речовину. Для подальшого очищення такий продукт розчиняють у водному розчині щавлевої кислоти і освітлюють розчин активованим вугіллям(до 2% вугілля від об’єму розчину). Після цього з розчину при рН 4,0 осаджують товарну основу тетрацикліну. Сушіння основи тетрацикліну здійснюють в калориферній або вакуумній сушарці.

Тетрациклінові антибіотики здатні вибірково накопичуватися в пухлинних тканинах. При опроміненні пухлинних тканин, що містять тетрацикліни, вони починають флуоресціювати. Цей метод використовують при діагностиці хворих на рак шлунку.

В Україні тетрацикліну гідрохлорид у вигляді таблеток або капсул випускають такі підприємства ЗАТ НВЦ “Борщагівський ХФЗ”, ВАТ “Вітаміни” (Умань), ІФГ АМН України, ТОВ “Львівтехнофарм”.

 

Авермектини

Препарати для сільського господарства. Використовуються як ветеринарні препарати для тварин, досить широко використовуються і як засоби захисту рослин.

За структурою авермектини – це антибіотики- макроліди.

Продуцент – Streptomyces avermitilis. Отримують антибіотики глибинним культивуванням даного продуценту. Аналіз культуральної рідини на вміст антибіотиків показує присутність 4 основних форм – А1, А2, В1 і В2. Кожна з цих форм має ще дві модифікації – а і в. З них найбільш активна – В1а – це і є препарат авермектин.

Культивують Streptomyces avermitilis з наступним відділенням міцелію, міцелій висушують на сушарці в киплячому шарі і отримують напівпродукт антипаразитарного препарату (НАП).

Зовні НАП – однорідний аморфний порошок темно-коричневого кольору. Він має специфічний запах свіжозораної землі, вологість препарату 10%. В 1кг НАП міститься 50г авермектину. Визначають його хімічним методом – реакція з орцином з утворенням забарвлених похідних, а також біологічним методом за паралічем рисової нематоди.

Випускають також спиртовий екстракт НАП у вигляді 1% розчину. Цей препарат досить високоактивний, його достатня кількість 5*10^-4 % для рослин.

 

Ністатин

Продуцент Streptomyces noursei.

Антибіотик вперше було ізольовано у 1950 році І.Хазеном та Р.Брауном. Його використовують в медицині для лікування захворювань, спричинених грибами роду Candida. Він активний також проти міцеліальних грибів інших родів і не має антибактеріальної дії.

Молекула ністатину містить макроциклічне лактонне кільце (ністатінол) з’єднане з дезоксиаміноцукром (мікозаміном).

Ністатин

 

Вважається, що біологічна активність ністатину зумовлена наявністю лактонної структури і коньюгованих ненасичених подвійних зв’язків.

Механізм антимікробної дії пов’язаний з порушенням клітинної мембрани грибів, що містить холестерол та ергостерол. З ергостеролом антибіотик утворює комплекси, що призводить до появи каналів у мембранах та втрати клітинами грибів низькомолекулярних сполук.

Резистентність до ністатину обумовлено відсутністю або низьким вмістом ергостиролу в клітинах.

Ністатин отримують за глибинного культивування S. noursei, антибіотик накопичуються переважно в міцелії.

В якості засівного матеріалу використовують спорову культуру продуценту, вирощену на агаризованому середовищі або пшоні. Для одержання засівного міцелію використовують лише молоду спорову культуру, яка через 30-40 год утворює густу масу міцелію (до 0,6-0,7% за сухою речовиною). Вирощування міцеліального засівного матеріалу відбувається в колбах або спеціальних апаратах при температурі 28±1°С на середовищі, яке містить кукурудзяний екстракт, соєве борошно, азотнокислий чи хлористий амоній, крохмаль або глюкозу, вуглекислий кальцій. Ферментери засівають таким міцелієм у кількості до 10%.

Продуцент ністатину добре росте на середовищах, що містять кукурудзяний екстракт, соєве борошно, амонійні солі, крохмаль, глюкозу, крейду. Процес розвитку продуцента і утворення антибіотика в ферментері триває 80-90 год при температурі 28°С. Біосинтез ністатину вимагає інтенсивної аерації. У разі погіршення умов аерації, знижується споживання вуглеводів і амонійного азоту, різко падає активність культуральної рідини.

Процес ферментації і синтез ністатину залежать від концентрації неорганічного фосфору в середовищі. Оптимальною концентрацією неорганічного фосфору в умовах середовища з дріжджовим екстрактом є 5-6 мг%.

В культуральній рідині ністатин знаходиться в нерозчинному вигляді у міцелії. Для виділення антибіотика зазвичай відфільтровують міцелій та екстрагують з нього ністатин відповідним методом.

Хоча розчинність ністатину у воді дуже мала, в окремих випадках в процесі ферментації у середовище переходять значні кількості антибіотика, особливо за автолізу, коли відбувається підлужнення середовища. Тому фільтрацію культуральної рідини необхідно розпочинати до появи будь-яких ознак автолізу.

Необхідно також враховувати, що гіфи продуценту ністатину дуже тонкі, тому для фільтрації культуральної рідини необхідно використовувати фільтруючі порошки (наприклад, кізельгур).

Для відділення міцелію може бути використана також сепарація.

Відділений фільтруванням міцелій містить до 88% вологи. Для подальшого виділення антибіотику за допомогою органічних розчинників міцелій має бути зневоднений.

Зневоднення міцелію може бути здійснено сушінням за мінімальної температури, яка не призводить до втратиактивності антибіотика, або обробленням міцелію органічним розчинником, що змішується з водою.

Екстрагування ністатину із зневодненого міцелію здійснюється метанолом (або іншим спиртом). Додавання до розчинника хлориду кальцію дозволяє підвищити концентрацію антибіотика у екстракті за рахунок комплексоутворення.

Спиртовий екстракт, крім ністатину, містить жироподібні домішки і інші продукти життєдіяльності актиноміцету. Його упарюють в 10 разів. Домішки, що випадають в осад, видаляють фільтруванням, а ністатин виділяють при розбавлення упарених екстрактів водою. За таких умов ністатин випадає в осад, який відділяють від маточного розчину сепаруванням або фільтруванням. Після багаторазової промивки антибіотик сушать. Висушений порошок антибіотика може бути оброблений дихлоретаном, хлороформом або чотирихлористим вуглецем для видалення жироподібних та забарвлених домішок і повторно висушений.

Товарний порошок ністатину має жовте забарвлення активність до 5000 од./мг, вихід становить 50-60% від культуральної рідини.

Препарат випускається низкою українських підприємств у вигляді мазі, таблеток вкритих оболонкою, ректальних супозорій: ТОВ “Лубнифарм”, ЗАТ НВЦ “Борщагівський ХФЗ”, АТ “Галичфарм”, ТОВ “Фармацевтична компанія “Здоров’я”, ВАТ “Вітаміни”, ТОВ “Львівтехнофарм”, ВАТ “Монфарм”.

 

Ріфампіцин

Продуцент Amycolatopsis (Nocardia) mediterranei n.sp.

Продуцент добре розвивається і синтезує антибіотик на середовищах з кукурудзяним екстрактом, соєвим борошном. Утворюється комплекс з п’яти антибіотиків – ріфампіцини A, B, C, D, E. Найбільш стабільним є ріфампіцин В.

Антибіотик має протибактеріальну активність. Механізм дії обумовлено пригніченням активності ДНК-залежної РНК-полімерази шляхом утворення з нею комплексів, що призводить до зниження синтезу РНК мікроорганізмів.

Активний щодо грампозитивних бактерій і мікобактерій туберкульозу. У великих концентраціях діє на ряд грамнегативних мікроорганізмів. Вірулоцидний – активний щодо вірусу сказу.

В Україні випускається у вигляді капсул ЗАТ НВЦ “Борщагівський ХФЗ”, ІФТ АМН України, ЗАТ “Фармацевтична фірма “Дарниця”.

 

7.6 Дауноміцин (адриаміцин, карміноміцин)

Продуцент – S. peuceticus, вперше описано Греин у 1963 році, а у 1965 році Г.Гаузе описано штам S. coeruleorubidis, що утворював рубоміцин. Антибіотики виявилися ідентичними за структурою.

Дауноміцин і схожі на нього сполуки мають протипухлинну активність і використовуються в хіміотерапії ракових захворювань. Їх не використовують для лікування інфекційних хвороб, хоча вони мають антибактеріальну активність щодо грампозитивних бактерій.

Механізм біологічної дії дауноміцину і його аналогів пов’язаний з пригніченням реплікації та транскрипції ДНК. Молекули цих антибіотиків встроюються між основами ДНК і перешкоджають зв’язуванню РНК-полімерази з ДНК, що призводить до пригнічення синтезу РНК.

 

Ландоміцин Е

Продуцент – Streptomyces globisporus

Антибіотик з протипухлинною активністю, що на сьогодні активно досліджується українськими вченими в Інституті біології клітини НАН України (м.Львів). Було виявлено високу протипухлинну активність ландоміцину Е in vitro проти 60 ліній ракових клітин людини різного походження. Встановлено, що ландоміцин Е спричинює запрограмовану смерть ракових клітин (апоптоз), яка виявляється у стисканні клітин, конденсації хроматину і утворенні апоптичних тілець, фрагментації ДНК, каспазоіндукованому розколі полі(АДФ-рибозил)полімерази, каспаз 3 і 7, інтенсивній деполяризації мембрани мітохондрій, зменшенні пулу внутріклітинної АТФ і посиленні оксидаційного стресу. Важливою властивістю ландоміцину Е можна вважати його активність проти ракових клітин з множинною лікарською резистентністю, що надає можливість його успішного використання разом з іншими препаратами (доксорубіцином) у клініці.

Ландоміцин Е має середню цитотоксичність порівняно з відомими і більш токсичними препаратами, які використовуються у клініці для лікування онкологічних хворих, та не має мутагенної активності.

 

Питання для самоконтролю:

1. Охарактеризуйте антибіотики, що утворюються актиноміцетами.

2. Стрептоміцин, умови утворення, властивості, застосування.

3. Опишіть процес виділення стрептоміцину. Які особливості має сорбція стрептоміцину на активованому вугіллі?

4. Тетрациклінові антибіотики, властивості, сфери застосування.

5. Охарактеризуйте хімічну структуру та біосинтез тетрациклінових антибіотиків.

6. Як склад середовища впливає на утворення тетрациклінових антибіотиків?

7. Які антибіотики, актиноміцетного походження, використовують в сільському господарстві?

8. Назвіть антибіотики актиноміцетного походження з протипухлинною активністю. Який механізм дії таких антибіотиків?

9. Ністатин, отримання, застосування, механізм дії.

10. Назвіть продуцент антибіотика ріфампіцину.