Кроветворение в постнатальном периоде

В постнаталъном периоде кроветворение осуществляется в особых гемопоэтических тканях - миелоидной и лимфоидной. Эти ткани высоко специализированы в структурном и функциональном отношениях и обеспечивают интенсивную физиологическую регенерацию форменных элементов крови, большая часть из которых обладает коротким жизненным циклом.

Миелоидная ткань (от греч. myelos ̶ костный мозг) является функционально ведущей тканью красного костного мозга, который с периода новорожденности и до 3-4 лет располагается во всех полостях трубчатых и плоских костей. В течение последующих нескольких лет по мере быстрого роста костей красный костный мозг занимает в них все меньше места. Ко времени созревания скелета он сохраняется только в плоских костях (позвонки, грудина, ключица, лопатка, ребра, кости черепа, таза) и эпифизах длинных трубчатых костей; все остальные участки замещаются жировой тканью (превращаясь в желтый костный мозг), хотя и сохраняют потенциальную способность к возобновлению кроветворения. Общая масса миелоидной ткани в организме взрослого человека составляет 1.5-2 кг, снижаясь с возрастом.

Миелоидная ткань содержит СКК и является местом образования эритроцитов, гранулоцитов, моноцитов, тромбоцитов, В-лимфоцитов, предшественников Т-лимфоцитов и NK-клеток, в ней образуются также предшественники некоторых клеток соединительной ткани. В организме взрослого человека миелоидная ткань за сутки продуцирует и выделяет в кровь 2×10¹¹ эритроцитов, 10¹⁰-10¹¹ гранулоцитов и 4×10¹¹ тромбоцитов.

Лимфоидная ткань располагается в лимфоидных органах (органах иммунной системы) ̶ тимусе, селезенке, лимфатических узлах, миндалинах, пейеровых бляшках, червеобразном отростке и многочисленных лимфоидных образованиях, имеющихся в стенке органов различных систем. Ее общая масса в организме взрослого человека достигает 1.5-2 кг, а количество входящих в ее состав лимфоцитов составляет 5-10×10¹⁰. В ней происходит образование Т- и В-лимфоцитов, а также плазматических клеток (конечной стадии дифференцировки В-лимфоцитов), которые взаимодействуя между собой, а также с макрофагами, дендритными антиген-представляющими и другими клетками, обеспечивают развитие и течение иммунных реакций. Характерной особенностью лимфоидной ткани служит то, что значительная часть образовавшихся в ней лимфоцитов погибает механизмом апоптоза в результате процессов селекции, связанных с отбором клеток, несущих необходимые рецепторы.

ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ РАЗВИТИЯ ФОРМЕННЫХ ЭЛЕМЕНТОВ КРОВИ

В настоящее время доказано, что общим источником развития всех форменных элементов крови служит плюрипотентная стволовая клетка крови (СКК).

СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ КРОВИ

Плюрипотентные стволовые клетки крови по строению напоминают малые лимфоциты, но могут быть идентифицированы иммуноцитохимически по набору антигенов на клеточной поверхности. СКК сосредоточены у взрослого человека преимущественно в красном костном мозге, однако обнаруживаются в крови, циркулируя в которой они попадают в другое органы кроветворения. Очевидно, что СКК обладают уникальной для малодифференцированных клеток способностью выселяться из костного мозга и, подобно зрелым форменным элементам, мигрировать через эндотелий венозных синусов в кровь. В красном костном мозге их содержание невелико (одна СКК приходится примерно на 2000 клеток), в циркулирующей крови СКК составляют 0,0001% от общего числа лейкоцитов (что соответствует соотношению 1 СКК: 1 млн. лейкоцитов). Важным источником получения СКК является плацентарная (пуповинная) кровь ̶ концентрация СКК в ней достигает 0,16 % от числа лейкоцитов, т.е. в 2-3 раза превосходит таковую в красном костном мозге взрослого. По способности к пролиферации СКК пуповинной крови в 10 раз превышают СКК костного мозга.

Основные свойства плюрипотентных стволовых клеток крови:

1. Обладают способностью к самоподдержанию без притока клеток извне (т.е. к образованию в результате деления дочерних клеток, не отличающихся своим практически неограниченным пролиферативным потенциалом от родительской). Согласно иным взглядам, они обладают высоким, но все же ограниченным пролиферативным потенциалом. В соответствии с такими представлениями, гемопоэз обеспечивается благодаря тому, что в течение жизни индивидуума происходит последовательная смена одних клонов стволовых клеток другими (теория клональной последовательности, или каскадная теория).

2. Редко делятся (основное состояние ̶ покоя); однако могут быть вовлечены в пролиферацию при значительных кровопотерях и при воздействии факторов роста. Деление СКК стимулируется фактором стволовых клеток (ФСК), который вырабатывается стромальными клетками костного мозга и фиксируется на поверхности стволовых клеток протоонкогенным белком с-kit. Деление СКК может осуществляться в трех вариантах: (1) симметрично с образованием двух дочерних клеток, идентичных родительской, (2) симметрично с появлением двух сходным образом коммитированных полустволовых клеток, (3) асимметрично путем так называемого квантального митоза с образованием одной стволовой и одной коммитированной полустволовой клетки.

3. Способны образовывать все виды форменных элементов крови (т.е. обладают истинной плюрипотентностью).

4. Устойчивы к действию повреждающих факторов (но сравнению с более дифференцированными клетками).

5. Располагаются в местах, хорошо защищенных от внешних воздействий (ячейки в костной ткани) и обладающих обильным кровоснабжением.

6. Циркулируют в крови, мигрируя в другие органы кроветворения.

КОММИТИРОВАНИЕ, ДЕТЕРМИНАЦИЯ И ДИФФЕРЕНЦИРОВКА КРОВЕТВОРНЫХ КЛЕТОК

В ходе гемопоэза плюрипотентные СКК делятся и дают начало клеткам, пролиферация которых приводит ко все большему ограничению направлений их развития. Этот процесс обусловлен последовательным коммитированием (ограничением потенций развития) и детерминацией (выбором направления развития) кроветворных клеток, которые на определенных этапах сопровождаются приобретением ими специфических структурных и функциональных признаков (дифференцировкой). Указанные процессы обусловлены внутренней программой развития гемопоэтических клеток, которая реализуется лишь в условиях строго определенного для каждого типа клеток микроокружения - совокупности разнообразных физико-химических и трофических факторов, влияния гемопоэтинов (цитокинов, колониестимулирующих факторов - КСФ), контактных взаимодействий с другими гемопоэтическими и стромальными клетками, а также компонентами межклеточного вещества и др.

Гемопоэтические факторы роста (гемопоэтины) вырабатываются стромальными компонентами кроветворных тканей и органов, в первую очередь, ретикулярными клетками. Они продуцируются также эпителиальными клетками тимуса, макрофагами, Т-лимфоцитами, жировыми клетками, клетками эндотелия, а также клетками, расположенными вне кроветворных тканей (например, эритропоэтин вырабатывается клетками почек и печени). Они выделяются в кровь и могут действовать (а) дистантно (подобно гормонам) или (б) локально. Эффект гемопоэтинов проявляется в низких концентрациях, опосредован их связыванием со специфическими рецепторами на плазмолемме развивающихся клеток крови и заключается во влиянии на выживание, пролиферацию и дифференцировку этих клеток.

Каждый этап развития конкретной линии клеток требует присутствия определенной комбинации гемопоэтинов. Отдельный гемопоэтический фактор может оказывать влияние на один или несколько типов развивающихся клеток.

Универсальным гемопоэтином служит ИЛ-3 (мульти-КСФ), который оказывает влияние как на самые ранние, так и на сравнительно поздние стадии гемопоэза. Основные эффекты ГМ-КСФ, Г-КСФ и М-КСФ связаны с их действием на родоначальные клетки, проявляющемся общей или раздельной стимуляцией развития клеток линии гранулоцитов (нейтрофильных) и макрофагов. ИЛ-7 влияет на родоначальные клетки лимфоцитопоэза, стимулируя образование Т- и В-лимфоцитов.