Периферические органы иммунной системы

Селезенка заселяется лимфоцитами в поздний эмбриональный период и сразу после рождения. Структурно выраженная селезен­ка выявлена у плодов крупного рогатого скота 55-суточного воз­раста, а дифференцирование красной и белой пульпы происходит между 80-ми и 100-ми сутками.

В селезенке свиней с 51 сут утробного развития наблюдается интенсивный экстрамедуллярный гемопоэз: присутствуют ретику­лярные клетки. Между 70-ми и 100-ми сутками происходит диф­ференциация на красную и белую пульпу. Ретикулярные клетки содержат вакуоли и эндоплазматический ретикулум.

Лимфоциты накапливаются в периваскулярных пространствах и являются предшественниками белой пульпы селезенки. В белой пульпе различают тимусзависимые и тимуснезависимые зоны, ко­торые заселяются соответственно Т- и В-лимфоцитами. Т-клетки располагаются преимущественно в периартериальных областях, а В-клетки — в лимфоидных муфтах и фолликулах. Антигены с то­ком крови достигают селезенки, фиксируются в дендритных клет­ках и в маргинальной зоне, откуда они транспортируются в белую пульпу и расположенные в ней центры размножения. Эти антиге­ны индуцируют образование лимфобластов в тимусзависимой зоне селезенки, а в тимуснезависимой зоне происходит пролиферация лимфоцитов и образование плазматических клеток.

Селезенка осуществляет контроль за цитологическим составом крови, удаляя из кровотока утратившие функциональную актив­ность эритроциты и лейкоциты, а также образует новые лимфоци­ты в ответ на занесенные кровотоком чужеродные антигены, осо­бенно корпускулярные.

Лимфатические узлы относятся к периферическим органам им­мунной системы. Они состоят из заключенной в капсулу паренхи-

мы, содержащей ретикулярную строму и большое число подвижных клеток: лимфоцитов, плазматических клеток и макрофагов.

У крупного рогатого скота в эмбриональный период надвымен-ный лимфатический узел и узел коленной складки представлены небольшими узелками, окруженными студенистой плотной массой. Постепенно они приобретают рыхлую, а затем упругую консистен­цию и ко времени рождения формируются полностью. В них содер­жатся фолликулы, лимфоциты и миелоциты. У эмбрионов коз по­верхностные региональные лимфатические узлы закладываются также в форме прозрачных студенистых пузырьков в первой поло­вине суягности; к 75-м суткам развития они морфологически оформляются. У 120-суточных плодов уже развита капсула, разли­чаются трабекулы и фолликулы некоторых узлов. Периферические и глубокие лимфатические узлы у плодов свиней представляют со­бой систему синусов, покрытых плоскими клетками; на 51-е сутки развития доминируют гисторетикулярные клетки; разбросанные лимфоциты обнаруживаются на 64-е сутки развития.

Ретикулярные клетки лимфатических узлов образуют сину­сы, фильтрующие лимфу, которая дренирует ткани организма и может содержать чужеродные антигены. В лимфатическом узле также различают мозговой и корковый слои. Корковый слой гус­то заселен лимфоцитами. В коре, в свою очередь, также выделяют внешнюю и внутреннюю зоны. Лимфоидные фолликулы и заро­дышевые центры имеются только во внешней коре и содержат большое количество делящихся лимфоидных клеток, лимфоблас-тов и средних лимфоцитов (в том числе одиночных Т-лимфоци-тов) и плазматических клеток. Тимусзависимой зоной лимфати­ческого узла является внутренняя зона.

Действие иммунных механизмов базируется на реакциях двух типов — клеточных и гуморальных. Клеточные реакции обеспе­чивают защиту организма от внутриклеточных и грибных инфек­ций, внутриклеточных паразитов и опухолевых клеток, тогда как гуморальные направлены прежде всего против внеклеточных бактерий и вирусов. В клеточных реакциях участвуют тимусзави-симые (Т-клетки), а в гуморальных — тимуснезависимые (В-клет-ки). Кроме лимфоцитов в иммунных реакциях участвуют вспомо­гательные клетки: макрофаги, моноциты, которые захватывают антиген, перерабатывают его и осуществляют презентацию лим­фоцитам, а также влияют на процессы созревания лимфоцитов и поддерживают (в качестве клеток-эффекторов) реакции иммуно­логической защиты.

В зависимости от вида антигенного воздействия изменения мо­гут возникнуть в различных зонах лимфатического узла. При реак­ции клеточного типа во внутренней (паракортикальной) зоне лимфатического узла уже в течение суток можно обнаружить бласт-ные клетки, а пролиферация Т-клеток продолжается несколько суток. Если же антигены вызывают иммунную реакцию гумораль-

ного типа, то морфологически значимые изменения происходят во внешней (тимусзависимой) области коры. Тогда антиген, на­капливаясь на ретикулярных клетках лимфоидного фолликула, индуцирует пролиферацию в зародышевых центрах, и через не­сколько суток начинается миграция плазматических клеток из корковой зоны в мозговую.

Лимфоциты поступают в лимфатический узел по афферентным лимфатическим сосудам, проникая через стенки посткапилляр­ных венул с так называемым высоким эндотелием. На эндотели-альных клетках, выстилающих эти венулы, располагаются специ­альные рецепторы, направляющие соответствующую популяцию лимфоцитов в лимфатический узел. Перемещение лимфоцитов между тканями, кровеносным руслом и лимфатическими узлами позволяет антигенчувствительным клеткам обнаружить антиген и скапливаться в местах протекания иммунной реакции, а распро­странение по организму клеток памяти и их потомков позволяет лимфоидной системе организовать генерализованный иммунный ответ. Уже через 24 ч после того как антиген оказывается в лим­фатическом узле или селезенке, реагирующие на него клетки из циркулирующего пула лимфоцитов скапливаются в месте локали­зации антигена, интенсивно пролиферируют, и из лимфатическо­го узла через 3 сут выходят активированные властные клетки.

К периферическим органам иммунной системы также относят­ся лимфоидная ткань пищеварительного тракта (миндалины глот­ки, пейеровы бляшки и солитарные фолликулы кишечника) и лимфоидная ткань органов дыхания (гортань, трахея, бронхи, лег­кие). Как известно, органы дыхания и пищеварительный тракт служат главными «входными воротами» для антигенов, содержа­щиеся там многочисленные лимфатические фолликулы сходны по строению с таковыми селезенки и лимфатических узлов.

Тимус (thymus), или вил очковая железа, имеется у всех по­звоночных животных. В эмбриогенезе закладывается раньше дру­гих лимфоидных органов. У новорожденного тимус уже полнос­тью развит, а его масса составляет 0,59 % массы тела. Закладка тимуса происходит достаточно рано (например, у крупного рога­того скота на 25...27-е сутки) в виде трубчатых выпячиваний энто­дермы третьего-четвертого жаберных карманов головной кишки. Роль тимуса была убедительно показана при изучении заболева­ния, получившего название «синдром ДиДжорджи (DiGeorge)», при котором генетически детерминированное недоразвитие этого органа приводит к отсутствию одной из популяций лимфоцитов — Г-лимфоцитов. При таком врожденном иммунодефиците прояв­лялась повышенная чувствительность к вирусным, грибным и не­которым бактериальным инфекциям.

Максимального развития тимус достигает к концу подсосного периода (у телят 2-месячного возраста его масса 1050 г). Вместе с тем объективные данные свидетельствуют об очень быстрой его

 

возрастной инволюции, т. е. об утрате тимуса с возрастом. В тече­ние первых лет жизни ежегодно теряется по 3 % истинно тимичес-кой ткани, которая постепенно замещается жировой и соедини­тельной тканями. Соответственно снижается и продукция Т-лим-фоцитов. Самая высокая продукция Т-лимфоцитов у приматов, например, сохраняется до двух лет, а затем быстро падает. У мыши к 24-месячному возрасту продукция Т-клеток составляет 0,7 % уровня их продукции у новорожденной мыши, т. е. происходит почти полная редукция тимуса: теряется и структура, и его функ­ция. Однако следует отметить, что количество Т-лимфоцитов в циркуляции сохраняется на достигнутом уровне. Дело в том, что значительную часть популяции Т-лимфоцитов составляют дод-гоживущие клетки, которые не нуждаются в постоянном об­новлении, и поэтому численность Т-клеток поддерживается во взрослом организме и при отсутствии тимуса. Более того, зрелые Т-лимфоциты подвергаются так называемой клональной экспан­сии, т. е. избирательной пролиферации в ответ на встречу со свод­им антигеном, за счет чего их численность возрастает. После со­здания пула периферических Т-лимфоцитов утрата тимуса уже не приводит к катастрофическому снижению иммунитета. В пользу этого говорят результаты иммунологического обследования мы­шей, перенесших тимэктомию.

Из всех органов иммунной системы только для тимуса харак­терна возрастная инволюция. Костный мозг не претерпевает по­добных возрастных изменений, если не считать накопления жи­ровых отложений. Не подвержены возрастной инволюции ни се­лезенка, ни лимфатические узлы. С возрастом дифференцировка гранулоцитов и моноцитов даже усиливается, повышается коли­чество естественных киллеров — больших гранулярных лимфо­цитов вне зависимости от тимуса. Можно заключить, что в орга­низме сохраняется воспроизводство всех остальных иммуноком-петентных клеток, которые не являются долгоживущими, выпол­няют функции эффекторов и тратятся постоянно в борьбе с бо­лезнетворными микроорганизмами. В ртличие от этого необхо­димость в генерации новых Т-лимфоцитов снижается с возрас­том. Первичные контакты с инфекционными агентами проис­ходят в основном в первые годы жизни, когда и формируются Т-клетки памяти. Т-лимфоциты памяти у людей живут более 20 лет. В дальнейшем возможность поступления новых патогенов снижается и содержание организмом целого тимуса с его энерге­тической емкостью становится нецелесообразным. Тимус под­вергается инволюции к тому периоду жизни, когда этот орган становится ненужным, так как остаются долгоживущие Т-клетки памяти. При наличии такого клона организму нестрашна встреча с болезнетворным асептом: тут же распознаются «запомнившие­ся» антигены, вырабатываются сигналы клональной экспансии (пролиферации), активации и клетки начнут выполнять свои за-

щитные функции, что ведет к элиминации возбудителя и нейтра­лизации его токсинов.

При отсутствии тимуса его функции могут частично выпол­нять участки лимфоидных тканей, где созревают Т-лимфоциты. Наиболее ярким примером механизма компенсации функций отсутствующих Т-лимфоцитов могут служить так называемые голые (nude) мыши. У таких мышей имеется сочетание двух ге­нетических дефектов: дефекта эпителия кожи, ведущего к от­сутствию волосяного покрова, и недоразвития тимуса, ведущего к отсутствию Т-лимфоцитов. У них компенсаторно повышено количество естественных киллеров, которые способны проду­цировать и секретировать один из важнейших защитных цито-кинов — гамма-интерферон. При наличии в организме Т-лим­фоциты являются основными продуцентами гамма-интерферо­на, но при их отсутствии эту важную защитную функцию берут на себя другие клетки — естественные киллеры, развитие кото­рых протекает без участия тимуса.

Костный мозг дает начало всем росткам кроветворе­ния: из единой стволовой полипотентной клетки костного мозга происходят эритроциты, тромбоциты, гранулоциты, моноциты и лимфоциты. Из стволовых клеток костного мозга путем различ­ных превращений образуются Т- и В-лимфоциты. Превращение стволовой клетки в В-лимфоцит происходит, по-видимому, также в костном мозге. Красный костный мозг первоначально занимает и трубчатые, и плоские кости, но в процессе развития организма детеныша он замещается желтым костным мозгом, причем пол­ностью этот процесс завершается к моменту полового созревания. После этого момента красный костный мозг остается только в плоских костях.

Селезенка впервые как самостоятельный орган появляет­ся у рыб. В эмбриогенезе развивается из мезенхимы в дорсальной части брыжейки. Вначале в ней происходит образование эритроци­тов и гранулоцитов. Позднее из центральных органов кровообра­зования в селезенку вселяются лимфоциты. У новорожденных масса селезенки составляет (у крупного рогатого скота) около 0,15...0,19 % массы тела. Селезенка участвует в защите организма, а в связи с тем, что она состоит из ретикулярной и лимфоидной i каней, выполняет функции кроветворения. В организме созданы благоприятные условия для компенсации функции селезенки за счет других отделов ретикулоэндотелиальной системы в случае спленэктомии. Ее деятельность в филогенезе претерпевает опре­деленные изменения. У птиц селезенка выполняет только функ­цию кроветворения (продукция лимфоцитов и моноцитов). У млекопитающих кроме кроветворения селезенка участвует в им­мунологических реакциях организма за счет того, что эндоте-пиальные клетки способны захватывать чужеродные частицы и шектроотрицательные коллоиды.

 

КЛЕТКИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

Т-лимфоциты (рис. 4.1). Происходят Т-лимфоциты из поли-потентных костномозговых клеток. Дифференциация стволовых клеток в Т-лимфоциты осуществляется под влиянием тимозина, тимостимулина, тимопоэтинов и других гормонов, продуцируе­мых эпителиальными клетками или тельцами Гассаля. В процессе созревания у пре-Т-лимфоцитов (претимических лимфоцитов) постадийно реорганизуется антигенная структура цитомембран. Заканчивается дифференциация появлением у зрелых Т-лимфо­цитов специфического рецепторного аппарата распознавания ан­тигенов. Образовавшиеся Т-лимфоциты через лимфу и кровь ко­лонизируют тимусзависимые паракортикальные зоны лимфати­ческих узлов или соответствующие зоны лимфоидных фолликулов селезенки. Популяция Т-лимфоцитов весьма многочисленна. Их количество в периферической крови колеблется от 60 до 80 % об­щей численности лимфоидных клеток. Им принадлежит ведущая роль в трансплантационном, противоопухолевом и противовирус­ном иммунитете, гиперчувствительности замедленного типа и в аутоиммунных процессах. Зрелые Т-лимфоциты по форме напо­минают малые лимфоциты крови, их ядро подковообразное, плот­ное и интенсивно окрашенное, цитоплазма в виде узкого ободка, диаметр 6,0...6,5 мкм. Т-клетки подразделяют на ряд следующих субпопуляций.

Т-хелперы. Эти клетки генетически запрограммированы «помогать», т.е. индуцировать размножение и (или) дифференци-ровку клеток других типов. Их называют Т-хелперами и Т-индук-

 

ОРГАНЫ ИММУНИТЕТА И ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫЕ КЛЕТКИ

Периферические (строение, роль)

Центральные -*

Лимфоциты ←Тимус Сумка Фабриция→ В-лимфоцить,

Лимфатические узлы Селезенка

Лимфоидная ткань слизистых оболочек

Происхождение, формирование, характеристика

Рис. 4.1. Схема иммунной системы

 

торами. Например, они индуцируют секрецию антител В-клет-ками и стимулируют моноциты, тучные клетки и предшествен­ников Т-киллеров к участию в клеточных иммунных реакциях. Т-хелперы активируют эффекторные, а Т-индукторы — регуля-торные клетки.

Существует как минимум три типа Т-хелперов:

узнающие антиген главного комплекса гистосовместимости;

узнающие иммуноглобулины;

секретирующие лимфокины.

Часть Т-клеток осуществляет свою «хелперную» функцию че­рез освобождение «дальнодействующих» факторов — интерлей-кина-2 и фактора, замещающего Т-клетки. Эти факторы называ­ются лимфокинами. Они активируют или способствуют активации других Т- или В-клеток. Эти же клетки могут индуцировать реак­ции гиперчувствительности замедленного типа.

Т-и н д у к т о р ы супрессии — это Т-клетки, индуцирующие превращение других Т-клеток в Т-супрессоры.

Супрессорные Т-клетки — клетки, генетически запро­граммированные для супрессорной активности. Утрата супрессор-ной активности наблюдается при ревматоидном артрите, систем­ной красной волчанке и других аутоиммунных процессах.

При повышении супрессорной активности отмечено угнетение процесса созревания иммунокомпетентных клеток, что приводит к развитию иммунодефицита. Временное повышение активности Т-супрессоров наблюдается при некоторых вирусных заболевани­ях, а также хронических бактериальных инфекциях.

Цитотоксические Т-клетки, или Т-киллеры. Киллер-ные клетки формируются после экспозиции с аллогенными, опухо­левыми клетками или вирусами. Активность Т-киллеров зависит от функции Т-индукторов. Эта популяция Т-клеток продуцирует растворимый фактор, необходимый для дифференцировки Т-кил­леров. При повторном контакте с аллогенными или опухолевыми клетками, теперь уже клетками-мишенями, киллеры при близком контакте с последними освобождают цитотоксические лимфокины, называемые лимфотоксинами, которые нарушают мембранную про­ницаемость клеток-мишеней и вызывают их гибель.

В-клетки. Происходят В-клетки от стволовых клеток. Созрева­ют поэтапно — первоначально в костном мозге, затем в селезенке. Предшественники В-лимфоцитов (пре-В-лимфоциты появляются на 16-е сутки внутриутробного развития плода). На самой ранней стадии созревания на цитоплазматической мембране В-клеток экс-прессируются иммуноглобулины М, несколько позже в комплексе с ними появляются иммуноглобулины G или А, а к моменту рож­дения, когда происходит полное созревание В-лимфоцитов, — им­муноглобулины D. В-лимфоциты являются предшественниками антителообразующих клеток. Так как большинство антигенов ти­мусзависимые, то для трансформации В-лимфоцитов в антитело-

 

Малый Макрофаг Антиген лимфоцит

продуцирующие обычно недостаточно одного антигенного стиму­ла. При попадании таких антигенов В-лимфоциты дифференци­руются в плазмоциты с помощью Т-хелперов при участии макро­фагов и стромальных ретикулярных отросчатых клеток. При этом хелперы выделяют цитокины — гуморальные эффекторы, которые и активируют пролиферацию В-лимфоцитов. Встречаются, одна­ко, и Т-независимые антигены, такие, как, например, бактериаль­ные липополисахариды, полисахарид стрептококка. Полимеризо-ванные белки жгутиков могут стимулировать антителообразова-ние без Т-хелперов. Правда, иммунный ответ на Т-независимые антигены ограничивается продукцией иммуноглобулинов М, и по­вторное их воздействие на организм не сопровождается, как обыч­но, усиленной выработкой антител.

Пул В-лимфоцитов в организме значительный. Больше всего их в групповых лимфатических фолликулах, костном мозге, крови и селезенке (40...60 %), в лимфатических узлах и грудном лимфа­тическом протоке (25 %). Практически нет В-лимфоцитов только в тимусе. Диаметр зрелых В-лимфоцитов 8,5 мкм. Ободок цито­плазмы шире, а ядро светлее, чем у Т-лимфоцитов. Поверхность В-лимфоцитов покрыта густым слоем отростков — антигенрас-познающих рецепторов, которые по структуре представляют со­бой мономеры иммуноглобулинов М. Независимо от природы и силы антигена, который вызвал трансформацию В-лимфоцитов, образующиеся плазмоциты продуцируют антитела. Таким обра­зом, антигенный стимул надо рассматривать как пусковой сигнал для выработки генетически запрограммированного синтеза анти­тел. В-клетки периферической крови включают субпопуляции, по-разному реагирующие на сигналы Т-лимфоцитов. В-клетки I ти­па (менее зрелые лимфоциты) реагируют на хелперные действия Т-лимфоцитов только в процессе прямого межклеточного контак­та. В-клетки II типа (более зрелые лимфоциты) чувствительны к растворимым факторам Т-клеток.

Итоговой фазой В-клеточного иммунитета является постоян­ная продукция иммуноглобулинов-антител. Синтез иммуноглобу­линов происходит в пузырьках пластинчатого аппарата Гольджи. Одновременно в организме синтезируется до 105...107 антител различной специфичности. Интактные В-лимфоциты синтезиру­ют за 1 ч примерно 250...500 молекул IgM и большую часть их от­дают в экстрацеллюлярную жидкость. После специфической ан­тигенной стимуляции и трансформации лимфоцитов в плазмати­ческие клетки этот синтез возрастает в тысячи раз (рис. 4.2)

В 70-х годах внимание исследователей привлекли лимфоциты периферической крови, которые не имеют мембранных структур, типичных для Т- и В- лимфоцитов, но обладают комплементзави-симой цитотоксической активностью по отношению к клеткам-мишеням, покрытым антителами. Лимфоциты с подобной харак­теристикой получили название ноль(0)-лимфоцитов. В пределах

лимфоцит Плазмоцит

Рис. 4.2. Трансформация В-лимфоцитов в ан-тителопродуцирующие клетки

фракции 0-лимфоцитов выделяют L-клетки и К-клетки. L-клетки выделены только у человека.

К-л имфоциты — интактные лимфоциты, разрушающие в отсутствие комплемента клетки-мишени, покрытые антитела­ми. Антителозависимая цитотоксичность К-клетки проявляет­ся против некоторых опухолевых клеток, аллогенных и аутоген­ных лимфоцитов.

Специфичность цитотоксического эффекта К-клеток в отличие от специфичности Т-киллеров определяется не их собственными функциональными свойствами, а специфичностью антител, по­крывающих клетки-мишени. Антитела, обеспечивающие цито-токсическое действие К-клеток, относятся ко всем четырем суб­классам IgG; из них наиболее активные IgGl, 3 и 2. Антитела класса М, А и Е с К-клетками не реагируют. К-клетки продуциру_: ют в присутствии иммунных комплексов фактор, подавляющий миграцию лимфоцитов. Цитотоксический потенциал К-клеток очень высок: одна клетка может лизировать не менее 10 клеток-мишеней. После контакта с К-лимфоцитами гибель клетки-ми­шени происходит в течение 15 мин.