Токсичность аммиака. Пути обезвреживания аммиака в организме. Биосинтез мочевины: последовательность реакций, суммарное уравнение. Нарушение процессов обезвреживания. Гипераммониемии.

В организме человека в результате дезаминирования аминокислот, а также некоторых других соединений, например, биогенных аминов или азотистых оснований некоторых нуклеотидов, ежесуточно образуется 15-17 г аммиака. Кроме того, в качестве продукта жизнедеятельности микробной флоры аммиак постоянно образуется в кишечнике; этот аммиак легко всасываясь, поступает во внутреннюю среду организма. Аммиак представляет собой высоко токсичное соединение, средняя концентрация в крови в норме составляет 0,1-0,2 мг/л или 30-40 мкмоль/л.

При повышении концентрации аммиака в крови наблюдаются симптомы аммиачного отравления: своеобразный тремор, повышенная раздражительность, нечленораздельная речь, затуманивание зрения, а в тяжелых случаях отравления развивается коматозное состояние и может наступить смерть.

Токсичность аммиака объясняется его способностью связывать в клетках 2-оксоглутарат за счет обратимости действия глутаматдегидрогеназы. В митохондриях клеток резко падает концентрация 2‑оксоглутарата, что приводит к нарушению работы цикла трикарбоновых кислот и развитию тяжелого гипоэнергетического состояния, порой угрожающего жизни.

Печень является основным органом, в котором происходит обезвреживание аммиака. В гепатоцитах до 80-90% образовавшегося аммиака превращается в мочевину — малотоксичное соединение, которое с током крови поступает из печени в почки и выводится с мочой. В норме в сутки с мочой выводится от 20 до 35 г мочевины. Небольшая часть образующегося в организме аммиака — до 1 г в сутки — выводится почками с мочой в виде аммонийных солей.

Аммиак, поступивший в печень или непосредственно образовавшийся в гепатоцитах вступает в цикл мочевинообразования.

Синтез мочевины начинается в митохондриях гепатоцитов с образования карбамоилфосфата. Образовавшийся карбамоилфосфат взаимодействует с орнитином с образованием цитруллина.

Последующие стадии процесса протекают в цитозоле. Вначале цитруллин взаимодействует с аспартатом с образованием аргининосукцината. Эта реакция энергозависима и сопровождается расщеплением АТФ до АМФ и пирофосфата, причем пирофосфат сразу же расщепляется пирофосфатазой на два остатка фосфорной кислоты и реакция становится необратимой — термодинамический контроль направления реакции и процесса в целом.Далее аргининосукцинат расщепляется до аргинина и фумарата. Образовавшаяся в ходе реакции фумаровая кислота может поступать в цикл трикарбоновых кислот и превращаться в ходе его работы в оксалоацетат. Оксалоацетат, в свою очередь, может путем трансаминирования с глутаматом вновь превращаться в аспартат и повторно использоваться в цикле синтеза мочевины.

В заключительной реакции цикла идет гидролитическое расщепление аргинина на мочевину и орнитин.

Образовавшийся орнитин может повторно использоваться в цикле, а мочевина из гепатоцитов поступает в кровь и выводится из организма через почки. Суммарное уравнение синтеза мочевины:

 

СО₂ + NH₃ +аспартат+3АТФ+3Н₂О ––® Мочевина+Фумарат+2АДФ+АМФ+4Р

На синтез одной молекулы мочевины клетка затрачивает 4 макроэргических эквивалента.

Нарушение процессов обезвреживания аммиака приводит к его накоплению в крови — развивается гипераммониемия. Гипераммониемия может быть первичной т.е. обусловлено врожденной недостаточностью одного из ферментов цикла синтеза мочевины.

Для облегчения состояния таких больных следует уменьшить содержание белков в пище до минимально приемлемых количеств, и поступление пищевых белков должно быть разбито на возможно большее количество порций. Этими мероприятиями предотвращается одномоментное поступление больших количеств аминокислот во внутреннюю среду организма, а, следовательно, и накопление аммиака.

Вторичная гипераммониемия встречается при тяжелых поражениях печени, хотя в принципе печень обладает очень большими резервными возможностями в отношении обезвреживания аммиака: сохранение всего 1/6 части неповрежденной печеночной ткани может полностью обеспечить обезвреживание образующегося в организме аммиака.

 

Патология обмена простых белков и аминокислот: белковая недостаточность, нарушения обмена при недостаточном поступлении витаминов (С, В6, В9 и др). Врожденные нарушения обмена аминокислот, аминоацидурии.

Нарушения обмена простых белков и аминокислот могут быть первичными, т.е. в основе своей иметь генетический дефект, или вторичными (развиваются или в результате какого-либо заболевания, или являются следствием неблагоприятных условий жизни).

Белковая недостаточность может развиваться или вследствие дефицита белка в пищевом рационе, в том числе при недостаточном поступлении с пищей одной или нескольких незаменимых аминокислот, или в результате нарушения усвоения пищевых белков при заболеваниях желудочно-кишечного тракта.

Главными симптомами (признаками) развития этого состояния являются отрицательный азотистый баланс, гипопротеинемия (снижение содержания белков в плазме крови) и развитие отеков. В организме нарушается синтез белков, что приводит к быстрой утомляемости, снижению резистентности организма к воздействию неблагоприятных факторов внешней среды и другим нежелательным явлениям.

В организме нарушается синтез ферментов, принимающих участие в обмене аминокислот, нарушаются процессы дезаминирования и трансаминирования аминокислот. При выраженной белковой недостаточности, например, при длительном голодании, нарушается выработка пищеварительных ферментов желудочно-кишечного тракта, в том числе и протеиназ. Поэтому такие больные нуждаются в парэнтеральном введении аминокислотных гидролизатов для восстановления синтеза ферментов. Особенно тяжело белковую недостаточность переносят дети: у них развивается тяжелое поражение печени, наблюдается остановка роста, падает сопротивляемость организма к воздействию неблагоприятных факторов внешней среды.

Белковая недостаточность может развиваться и при тяжелых заболеваниях, поражающих органы пищеварения, например хронических панкреатитах.

Нарушения обмена при витаминной недостаточности. Производные ряда витаминов выступают в качестве кофакторов ферментов, катализирующих реакции обмена тех или иных аминокислот. Естественно, что при недостатке в организме любого из этих витаминов будут наблюдаться нарушения в ходе того или иного обменного процесса.

При недостатке витамина С гидроксилирование остатков пролина нарушается, в результате чего образуются дефектные коллагеновые волокна, обладающие значительно меньшей плотностью. Последствиями этого являются:во-первых, снижение прочности стенок сосудов, что приводит к кровоизлияниям в органах и тканях; во-вторых, из за снижения прочности коллагеновых волокон происходит также расшатывание и выпадение зубов — характерные признаки С-авитаминоза.

Важную роль в обмене аминокислот играет фосфопиридоксаль, являющийся производным витамина В₆, Недостаточность фосфопиридоксаля приводит к нарушению реакций трансаминирования и декарбоксилирования аминокислот, в том числе нарушается распад триптофана и уменьшается уровень эндогенного синтеза витамина В₅. Отсюда — развитие при авитаминозе В₆ дерматита, похожего на дерматит при пеллагре. При недостаточности витамина В₁ в клетках нарушается синтез заменимых аминокислот, в особенности Асп и Глу. Причиной этого является нарушение обмена углеводов с уменьшением содержания в тканях щавелевоуксусной и 2-оксоглутаровой кислот, служащих исходными субстратами для биосинтеза Асп и Глу.Дефицит в организме витаминов В₉ и В₁₂ приводит к нарушению функционирования в клетках системы переноса одноуглеродных группировок, тесно связанной с обменом таких аминокислот как Сер, Гли и Мет. В результате нарушается синтез нуклеотидов и нуклеиновых кислот, следствием чего является развитие фолиеводефицитной или В₁₂-дефицитной анемии.