Обмен нуклеотидов и нуклеиновых кислот. Матричные биосинтезы.

Представление о биосинтезе пиримидиновых нуклеотидов: происхождение атомов пиримидинового кольца. Регуляция биосинтеза. Катаболизм пиримидиновых нуклеотидов.

Нуклеотидами называются соединения, состоящие из азотистого основания, углевода-пентозы и фосфорной кислоты.

Биосинтез нуклеотидов пиримидинового ряда начинается в цитозоле, где при участии цитозольной карбамоилфосфатсинтетазы образуется карбамоилфосфат, причем источником азота для его синтеза является глутамин:

СО₂ + Глн + 2АТФ –® NH₂-CO-O-PO₃H₂ + 2АДФ + Ф + Глу

Далее карбамоилфосфат взаимодействуя с аспартатом в реакции, катализируемой аспартаттранскарбамоилтрансферазой, превращается в карбамоиласпартат, а затем при участии дигигидрооротазы— в дигидрооротовую кислоту:

Дигидрооротовая кислота при участии митохондриального фермента дигидрооротатдегидрогеназы переходит в оротовую кислоту. В следующей реакции принимает участие фосфорибозилпирофосфат. Он образуется из рибозо-5-фосфата с участием АТФ в ходе реакции, катализируемой ферментом фосфорибозилпирофосфатсинтетазой. Реакция синтеза фосфорибозилпирофосфата (ФРПФ) не является специфичной для синтеза пиримидиновых нуклеотидов, в ходе этой реакции синтезируется ФРПФ, необходимый для синтеза различных мононуклеотидов.

Оротовая кислота при участии фермента оротат-фосфорибозилтрансферазы переносится на остаток рибозо-5-фосфата с образованием оротидиловой кислоты, которая подвергается декарбоксилированию, с образованием уридин-5-монофосфорной кислоты (уридиловая кислота или УМФ). Последняя реакция катализируется оротидилатдекарбоксилазой.

Все остальные нуклеотиды пиримидинового ряда синтезируются из уридиловой кислоты.

В ходе синтеза пиримидиновых нуклеотидов используются глутамин, СО₂, АТФ, аспартат и фосфорибозилпирофосфат (ФРПФ). Все эти соединения синтезируются в клетках. при недостатке фолиевой кислоты (В₉) в организме будет нарушен синтез дезокситимидиловой кислоты, необходимой для последующего синтеза ДНК в клетках.

Пиримидиновые нуклеозиды, образующиеся в клетках при деградации соответствующих нуклеотидов, могут с помощью специальных ферментов киназ вновь превращаться в мононуклеотиды.

В то же время образующиеся в ходе внутриклеточного распада свободные азотистые основания пиримидинового ряда повторно не используются и подвергаются расщеплению до конечных продуктов.

Расщепление пиримидиновых нуклеотидов начинается с отщепления рибозофосфатного остатка, а образовавшееся свободное азотистое основание расщепляется без образования специфических конечных продуктов.

Скорость синтеза нуклеотидов соответствует потребностям клетки. В работе механизмов регуляции синтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов много общего: решающую роль в регуляции играет ретроингибирование — снижение скорости синтеза нуклеотидов при достижении их достаточной концентрации в клетках за счет аллостерического ингибирования ключевых ферментов соответствующих метаболических путей.

Основными регуляторными ферментами метаболического пути синтеза пиримидиновых нуклеотидов являются карбамоилфосфатсинтетаза (Е₁) и аспартаттранскарбамоилаза (Е₂). Активность первого фермента (Е₁) ингибируется по аллостерическому механизму высокими концентрациями УТФ в клетке, а активность второго фермента (Е₂) — высокими концентрациями ГТФ. Активность карбамоилфосфатсинтетазы, кроме того, активируется высокими концентрациями ФРПФ.

 

Представление о биосинтезе пуриновых нуклеотидов: происхождение атомов пуринового кольца, инозиновая кислота как предшественник адениловой и гуаниловой кислот. Катаболизм пуриновых нуклеотидов. Нарушения обмена пуриновых нуклеотидов при подагре.

При синтезе нуклеотидов пуринового ряда, в отличие от синтеза пиримидиновых нуклеотидов, формирование гетероциклического ядра идет непосредственно на рибозо-5-фосфате. Вначале синтезируется ФРПФ(фосфорибозилпирофосфат), который при взаимодействии с глутамином превращается в 5-фосфорибозиламин.

Затем следует большая последовательность реакций, в ходе которых формируется пуриновое ядро. Первым нуклеотидом, образующимся в ходе синтеза является инозиновая кислота (ИМФ).

Из ИМФ синтезируются другие нуклеотиды пуринового ряда. При синтезе АМФ идет аминирование ИМФ, источником аминогруппы служит аспартат.

При синтезе гуаниловой кислоты вначале остаток гипоксантина в ИМФ окисляется до ксантина с образованием КМФ, а затем идет аминирование и превращение ГМФ. Донором аминогруппы выступает глутамин, энергетика реакции обеспечивается расщеплением АТФ.

Образовавшиеся АМФ и ГМФ в ходе реакций трансфосфорилирования с АТФ преобразуются в АДФ и ГДФ, а затем последние подвергаются фосфорилированию за счет энергии, выделяющейся при биологическом окислении, превращаясь в АТФ и ГТФ.

Синтез пуриновых нуклеотидов с использованием в качестве пластического материала атомных группировок из молекул других соединений получил название синтеза “de novo

Расщепление пуриновых нуклеотидов идет во всех клетках. Конечным продуктом катаболизма образующихся при расщеплении нуклеотидов пуриновых азотистых оснований является мочевая кислота. С наибольшей интенсивностью образование мочевой кислоты идет в печени, тонком кишечнике и почках.

Нуклеотиды в клетках подвергаются дефосфорилированию с образованием аденозина или гуанозина. Аденозин при участии фермента аденозиндезаминазы превращается в инозин и далее путем фосфоролиза в гипоксантин. Гипоксантин при участии ксантиноксидазы вначале окисляется в ксантин, а затем при участии того же фермента ксантин переходит в мочевую кислоту. При расщеплении ГМФ вначале в несколько этапов происходит образование свободного гуанина, который при участии фермента гуаназы переходит непосредственно в ксантин, а затем окисляется в мочевую кислоту. до 20% мочевой кислоты у человека может расщепляется до СО₂ и NH₃ и выделяться через кишечник.

Наиболее известным заболеванием, тесно связанным с нарушением обмена пуриновых нуклеотидов, является подагра. У больных с этой патологией наблюдается повышенное содержание мочевой кислоты в крови и тканях, а также избыточное количество уратов в моче. повышение содержания мочевой кислоты в биологических жидкостях приводит к появлению в них кристаллов мочевой кислоты. Если кристаллы появляются в суставной жидкости, развивается подагрические артриты. Выпадение кристаллов мочевой кислоты непосредственно в ткани вызывает асептическое воспаление с последующим инкапсулированием образовавшихся кристаллов и формированием подагрических узелков. Наиболее тяжелым проявлением этого заболевания является подагрическая нефропатия с нарушением функции почек.

Развитие заболевания тесно связано с гиперурекемией — повышеннным содержанием мочевой кислоты в крови. Причинами подагры в ряде случаев является нарушение функционирования таких ферментов как ФРПФ-синтетаза или гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансфераза. При снижении активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы в клетках снижается уровень повторного использования образующихся в них гипоксантина и гуанина за счет торможения реутилизации. Возникает нехватка пуриновых нуклеотидов, которая компенсируется активацией синтеза пуринов de novo, что в конечном итоге ведет к повышенному образованию пуринов в организме и, соответственно, к повышению содержания мочевой кислоты в организме.