Окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты. Состав пируватдегидрогеназного комплекса. Роль в этом процессе витаминов В1 и В3.

В аэробных условиях пировиноградная кислота подвергается окислительному декарбоксилированию с образованием ацетилКоА. Это превращение катализируется надмолекулярным пируватдегидрогеназным комплексом, локализованным в матриксе митохондрий. В состав пируватдегидрогеназного комплекса входят три различных фермента: пируватдекарбоксилаза, дигидролипоатацетилтрансфераза и дегидрогеназа дигидролипоевой кислоты, их количественные соотношения в составе комплекса зависят от источника выделения, как правило это соотношение приближается к 30:1:10.

Первый фермент этого комплекса пируватдекарбоксилаза (Е1)

катализирует реакцию: СН3СОСООН + ТДФЕ1 > СО2 + СН3 СТДФ(тиаминдифосфат)Е1с образованием углекислого газа и активированного ацетальдегида, связанного с тиаминдифосфатом простетической группой фермента.

Второй фермент дигидролипоатацетильрансфераза (Е2) катализирует два последовательных превращения:

а) на первом этапе идет перенос активированного остатка ацетальдегида на простетическую группу фермента липоевую кислоту, причем этот перенос сопровождается одновременным окислением альдегидной группы до карбоксильной группы

б) на втором этапе остаток ацетила переносится с липоевой кислоты, жестко связанной с ферментом, на свободный HSКоА:

Образуются ацетилКоА и фермент Е2 с восстановленной формой кофермента.

Третий фермент дегидрогеназа дигидролипоевой кислоты катализирует превращение восстановленной формы липоевой кислоты предыдущего фермента в окисленную форму, при окислении глюкозы образуется 2 молекулы пирувата, что следует учесть при написании суммарного уравнения окислительного декарбоксилирования пирувата:

2Пируват +2НАД+ +2HSКоА >2АцетилКоА +2НАДН+Н+ +2СО2

В ходе окисления 2 моль пирувата высвобождается около 120 ккал энергии, из них около 100 ккал накапливается ввиде энергии восстановленного НАД. Остальная энергия рассеивается в виде теплоты.

Превращение пирувата в ацетилКоА в ходе функционирования пируватдегидрогеназного комплекса необратимо, посколько сопровож дается потерей 11,5 ккал/моль энергии в расчете на 1 моль окис ленного пирувата.

Контроль интенсивности потока метаболитов по пируватдегидрогеназному комплексу осуществляется за счет работы двух механизмов: ковалентной модификации и аллостерической модуляции

Фосфорилирование усиливается при высоких соотношениях АТФ/АДФ, НАДН/НАД+ и ацетилКоА/КоА. Иначе говоря, активность комплекса снижается, если клетка хорошо обеспечена энергией

Образовавшийся ацетилКоА, как уже неоднократно упоминалось. поступает в цикл трикарбоных кислот, работа которого сопряжена с функционированием цепи дыхательных ферментов. При функционирова нии этих двух метаболических путей остаток ацетила окисляется до углекислого газа и воды.

36. Анаэробный распад глюкозы в клетках (гликолиз), последовательность реакций до образования лактата. Физиологическое значение этого процесса, его регуляция. Роль анаэробного распада глюкозы и гликогена в мышцах. Утилизация молочной кислоты в организме.

Человек является аэробным организмом, так как основным конечным акцептором отщепляемых от окисляемых субстратов атомов водорода является кислород. Парциальное давления кислорода в тканях составляет в среднем 3540 мм рт. ст. Торможение окислительных процессов при дефиците кислорода связано с тем, что клеточный пул НАД+ и других коферментов. способных акцептировать атомы водорода от окисляемых субстратов, весьма ограничен. Как только основная их масса переходит в восстановленное состояние из за дефицита кислорода, дегидрирование субстратов прекращается. Развивается гипоэнергетическое состояние, которое может стать причиной гибели клеток.

В подобного рода условиях в клетках различных органов и тканей включаются механизмы, обеспечивающие клетки энергией, не за висящие от наличия кислорода. Основными из них являются анаэробное расщепление гликогена и гликогенолиз. В анаэробных условиях расщепление глюкозы и гликогена идет абсолютно идентичными по сравнению с метаболическими путями до образования пирувата. Однако далее эти пути расходятся: если в аэробных условиях пируват подвергается окислительному декарбоксилированию, то в анаэробных условиях пировиноградная кислота восстанавливается в молочную кислоту. Реакция катализируется ферментом лактатдегидрогеназой.

Поскольку в ходе лактатдегидрогеназной реакции используются молекулы НАДН+Н+, ранее образовавшиеся при окислении 3фосфогли цериноваго альдегида в 1,3дифосфоглицериновую кислоту,

расщепление глюкозы до лактата сопровождается высвобождением лишь 1/12 - 1/13 всей заключенной в химических связях глюкозы энергии (~ 50 ккал/моль), тем не менее на каждую распавшуюся в ходе анаэробного гликолиза молекулу глюкозы клетка получает 2 молекулы. При гликогенолизе клетка получит 3 молекулы АТФ на каждый остаток глюкозы из молекулы гликогена (1 АТФ расходуется и 4 АТФ синтезируется). Несмотря на очевидную невыгодность в отношении количества высвобождаемой энергии анаэробные гликолиз и гликогенолиз позволяют клеткам существовать в условиях отсутствия кислорода.

Суммарное уравнение гликолиза:

Глюкоза + 2 АДФ + 2 Н3РО4Д> 2 Лактат + 2 АТФ + 2 Н2О Анаэробный путь окисления глюкозы и анаэробное расщепление гликогена играют важную роль в обеспечении клеток энергией, во первых, в условиях высокой экстренно возникающей функциональной нагрузки на тот или иной орган или организм в целом. Во вторых, эти процессы играют большую роль в обеспечении клеток энергией при гипоксичеких состояниях, например, при тромбозах артерий в период до развития коллатерального кровообращения или при тяжелых шоковых состояниях с выраженными расстройствами гемодинамики.

Активация анаэробного окисления углеводов приводит к увеличению продукции лактата в клетках и тканях. При сохранении кровообращения этот наработанный в клетках лактат выносится кровью и основная его часть метаболизируется в печени или в сердечной мышце. В миокарде лактат окисляется до углекислого газа и воды; в печени же лишь примерно 1/5 поступающего лактата подвергается окислению до конечных продуктов, а 4/5 ресинтезируются в глюкозу в ходе интенсивно идущего в печени процесса глюконеогенеза.

Если же вынос лактата из гипоксической ткани невозможен, то при его накоплении в клетках за счет повышения концентрации про тонов ингибируется фосфофруктокиназа, в результате чего ингибируются и гликолиз, и гликогенолиз. Клетки, лишенные последних источников энергии, обычно погибают, что наблюдается при инфарктах различных органов, в особенности при инфаркте миокарда.

Следует заметить, что в клетках некоторых органов и тканей человека образование молочной кислоты происходит и в обычных, т.е. в аэробных условиях. Так. в эритроцитах, не имеющих митохондрий. все необходимое для них количество энергии вырабатывается в ходе гликолиза. К тканям с относительно высоким уровнем аэробного гликолиза относятся также сетчатка глаза и кожа. Высокий уровень аэробного гликолиза присущ также многим опухолям.

 

Обмен и функции липидов