I. неизбирательные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2

а) необратимые ингибиторы ЦОГ

1. Пр-ные салициловой кислоты - салицилаты: ацетилсалициловая к-та (аспирин), ацетилсалицилат лизина

б) обратимые ингибиторы ЦОГ

2. Пиразолидины: Фенилбутазон (Бутадион), анальгин

3. Производные индолуксусной к-ты: Индометацин (Метиндол), сулиндак (Клинорил), этодолак (Эльдерин)

4. Производные фенилуксусной к-ты: Диклофенак натрия (Вольтарен, ортофен), калия (Раптен-рапид)

5. Оксикамы: Пироксикам (Фелден), лорноксикам (Ксефокам), мелоксикам (Мовалис)

II. избирательные ингибиторы ЦОГ-2

1. С-ва, содержащие сульфонамидную группу: нимесулид, целекоксиб

По активности и химической структуре

Кислотные производные:

с выраженной противовоспалительной активностью:

Салицилаты: Кислота ацетилсалициловая, лизинмоноацетилсалицилат, дифлунизал (Долобит), метилсалицилат

Пиразолидины: Фенилбутазон (Бутадион)

Производные индолуксусной к-ты: Индометацин (Метиндол), сулиндак (Клинорил), этодолак (Эльдерин)

Производные фенилуксусной к-ты: Диклофенак натрия (Вольтарен, ортофен), калия (Раптен-рапид)

Оксикамы: Пироксикам (Фелден), лорноксикам (Ксефокам), мелоксикам (Мовалис)

С умеренной противовоспалительной активностью

Производные пропионовой кислоты: Ибупрофен (Бруфен, нурофен), напроксен (Напросин), кетопрофен

Производные антраниловой кислоты: Кислота мефенамовая, кислота флуфенамовая

НПВС с выраженной противовоспалительной активностью Некислотные производные

Алканоны: Набуметон (Релафен)

Производные сульфонамида: Нимесулид (Нимесил, Найз), Целекоксиб (Целебрекс), Рофекоксиб (Виокс)

НПВС со слабой противовоспалительной активностью = анальгетики-антипиретики

Пиразолоны: Метамизол (Анальгин),Аминофеназон (Амидопирин)

Производные пара-аминофенола (анилина): Фенацетин, Ацетаминафен (Парацетамол, перфалган, панадол, эффералган, калпол)

Производные гетероарилуксусной кислоты: Кеторолак (Кеторол), Толметин

Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) связан с конкурентным ингибированием ЦОГ. Блокада нестероидными противо­воспалительными средствами ЦОГ приводит к нарушению синтеза простаглан­динов Е₂ и 1₂ и развитию трех основных эффектов:

— противовоспалительного;

— анальгетического;

— жаропонижающего.

Механизм д-я:

Противовоспалительный:

· Подавление выработки PgE ₂ и PgI₂, связанное с ингибированиемЦОГ₂ (в малых дозах);

· Ингибирование нейтрофилов, связанное с воздействием на связанное G-белок (в больших дозах)

Эффекты:

· Снижение образования и инактивация медиаторов воспаления;

· Торможение перекисного окисления липидов

· Стабилизация лизосомальных мембран (что препятствует выходу лизосомальных ферментов и предупреждает повреждение клеточных структур);

· Торможение процессов образования макроэргических соединений в процессах окислительного фосфорилирования (нарушение энергообеспечения воспалительного процесса);

· Подавлением секреции хемокинов

· Подавлением синтеза и экспрессии молекул клеточной адгезии и, соответственно, локомоторной функции лейкоцитов;

· Торможением адгезии нейтрофилов и взаимодействия с рецепторами (нарушается высвобождение из них медиаторов воспаления, угнетением синтеза);

Анальгезирующий эффект (через 20-40 мин в умеренных дозах)

Периферический компонент:

· Снижают число рецепторов, стабилизируя мембраны

· Повышение порога болевой чувствительности рецепторов;

· Понижение активности протеолитических ферментов

· Ограничение экссудации (через 5-7 сут) с последующим уменьшением сдавливания болевых окончаний экссудатом в замкнутых полостях (суставы, мышцы, периодонт, мозговые оболочки).

Центральный

· Уменьшение образования Pg-Е₂ в структурах спинного и головного мозга, участвующих в проведении и восприятии боли;

· Ингибируют ЦОГ-2 и синтез ПГЕ в ЦНС, где он участвует в проведении и восприятии боли

· Снижают гипералгезию в результате: блокады синтеза ПГ и простациклина, которые потенцируют раздражающ. дей-е ИЛ-1, ФНО-α, гистамина, серотонина, брадикинина и нейрокининов на болевые рецепторы.

· Нарушают проведение болевых импульсов по проводящим путям спинного мозга, угнетают латеральные ядра таламуса.

· Стимулируют освобождение эндорфинов и поэтому усиливают тормозящее влияние околоводопроводного серого вещества на трансмиссию ноцицептивной импульсации

Жаропонижающий эффект (через 20-40 мин)

1. Ингибируют синтез эндогенных пирогенов на периферии (ИЛ-1) в Мон/Мф

2. Ингибируя ЦОГ, уменьшают синтез ПГ-Е₁ и ПГ-F₂, НА и серотонина в ЦНС

· Восстанавливают равновесие центров теплопродукции и теплоотдачи в нейронах преоптической области гипоталамуса.

· Расширяют сосуды кожи и повышают потоотделение

Торможение энергопродукции в очаге воспаления

Биохимические реакции, лежащие в основе воспаления – высоко энергозатратны: синтез медиаторов воспаления, хемотаксис, фагоцитоз, пролиферация соединительной ткани

НПВС нарушают синтез АТФ (подавляют гликолиз и аэробное окисление, разобщают ОФ)

Влияние НПВС на процессы пролиферации

НПВС тормозят формирование соединительной ткани (синтез коллагена):

1. Снижают активность фибробластов

2. Нарушают энергообеспечение пролиферативных процессов

Наибольшим антипролиферативным эффектом обладают: индометацин, диклофенак натрия, ацеклофенак, пироксикам, лорноксикам, мелоксикам

 

Антиагрегационный эффект TxA₂/PgI₂

· Ингибируя ЦОГ₁ в тромбоцитах, подавляют синтез эндогенного проагреганта тромбоксана.

· Селективные ингибиторы ЦОГ₂ не обладают антиагрегационным эффектом.

Иммунотропное действие НПВС: Подавляют активацию фактора транскрипции (NF-kB) в Т-лимфоцитах

• Ингибируют синтез цитокинов (ИЛ-1,6,8, интерферон-β, ФНО-α), ревматоидного фактора, комплемента и молекул адгезии

• Снижают общую иммунологическую реактивность

• Угнетают специфические реакции на нтигены

Показания НПВС: Острые ревматич. заболевания - подагра, псевдопадагра, обострение остеоартроза. Хрон. ревматич. заболевания - ревматоидный артрит, спондилоартропатии, остеоартроз. Острые неревматич. заболевания - травмы, боли в спине, послеоперационная боль, почечная колика, дисменорея, мигрень и др. Другие заболевания -плеврит, перикардит, узловатая эритема, полипоз толстого кишечника; профилактика – тромбоз, рак толстого кишечника.

Ацетилсалициловая кислота - производное салициловой кислоты, необратимо блокирует ЦОГ за счет ацетилирования активного центра фермента. Обладает значительно большим сродством к ЦОГ-1, чем к ЦОГ-2. А нальгезирующее, жаропонижающее, противовоспалительное, антиагрегационное.

1. Ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) и необратимо тормозит циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, блокирует синтез ПГ (ПГA₂, ПГD₂, ПГF_2aльфа, ПГE₁, ПГE₂ и др.) и тромбоксана. Уменьшает гиперемию, экссудацию, проницаемость капилляров, активность гиалуронидазы, ограничивает энергетическое обеспечение воспалительного процесса путем угнетения продукции АТФ.

2. Влияет на подкорковые центры терморегуляции и болевой чувствительности. Снижение содержания ПГ (преимущественно ПГЕ₁) в центре терморегуляции приводит к понижению температуры тела вследствие расширения сосудов кожи и увеличения потоотделения.

3. Обезболивающий эффект обусловлен влиянием на центры болевой чувствительности, а также периферическим противовоспалительным действием и способностью салицилатов снижать альгогенное действие брадикинина.

4. Уменьшение содержания тромбоксана А₂ в тромбоцитах приводит к необратимому подавлению агрегации, несколько расширяет сосуды. Антиагрегантное действие сохраняется в течение 7 суток после однократного приема. В ходе ряда клинических исследований показано, что существенное ингибирование склеиваемости кровяных пластинок достигается при дозах до 30 мг. Увеличивает фибринолитическую активность плазмы и снижает концентрацию витамин K-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X). Стимулирует выведение мочевой кислоты, поскольку нарушается ее реабсорбция в канальцах почек.

5. Ф/кинетика: T_1/2ацетилсалициловой кислоты составляет не более 15–20 мин. В организме циркулирует (на 75–90% в связи с альбумином) и распределяется в тканях в виде аниона салициловой кислоты. C_maxдостигается примерно через 2 ч. C белками плазмы крови ацетилсалициловая кислота практически не связывается. При биотрансформации в печени образуются метаболиты, обнаруживаемые во многих тканях и моче. Экскреция салицилатов осуществляется преимущественно путем активной секреции в канальцах почек в неизмененной форме и в виде метаболитов.

6. Применение: эффек­тивный антиагрегант в дозах 100—150 мг в сутки для профилактики тромбоза коронарных сосудов при ишемической болезни сердца, для профилактики ишемического инсульта. Лечение острых и хронических ревматических заболеваний; невралгия, миалгия, суставные боли.

Противопоказания: Гиперчувствительность, в т.ч. «аспириновая» триада, «аспириновая» астма; геморрагический диатез (гемофилия, болезнь Виллебранда, телеангиоэктазия), расслаивающая аневризма аорты, сердечная недостаточность, острые и рецидивирующие эрозивно-язвенные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение, острая почечная или печеночная недостаточность, исходная гипопротромбинемия, дефицит витамина К, тромбоцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, беременность (I и III триместр), грудное вскармливание, детский и подростковый возраст до 15 лет при применении в качестве жаропонижающего средства (риск развития синдрома Рейе у детей с лихорадкой на фоне вирусных заболеваний).

8. Специфическими побочными эффектами ацетилсалициловой кислоты явля­ются раздражение и изъязвление слизистой оболочки желудка, бронхоспазм — «аспириновая астма». Бронхоспазм обусловлен активацией липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты.

9. Отравление: головная боль, звон в ушах, расстройства зреня, психики; тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастрии; респираторный алкалоз или метаболический ацидоз.

Диклофенак натрий - производное фенилуксусной кислоты. Препа­рат является одним из наиболее часто применяемых противовоспалительных средств с выраженной анальгетической и жаропонижающей активностью. Обладает выраженными анальгетическими свойствами, жаропонижающей активностью. Обладает низкой токсической активностью.

Лорноксикам - неизбирательный ингибитор ЦОГ. Обладает выраженным болеутоляющим и противовоспалительным эффектами. Жаропонижающее действие наступает только при приеме больших доз.

Неизбирательно ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). Снижает продукцию ПГ, лейкотриенов, влияет на слизистую оболочку желудка, функцию тромбоцитов и почечный кровоток. Угнетает высвобождение активных форм кислорода, кининовую систему.

Оказывает влияние в основном на экссудативную и пролиферативную фазы воспалительной реакции. При назначении больным ревматоидным артритом проявляет выраженное анальгезирующее действие, уменьшает продолжительность утренней скованности, суставной индекс Ричи, число воспаленных и болезненных суставов; у ряда пациентов снижает СОЭ.

Показания: болеутоляющее при воспалительных процессах: остеоартрит, ревматоидный артрит) + послеоперационный период + боли, связанные с опухолями. Вводят 2-3 раза в день. При приеме внутрь быстро и полностью абсорбируется, биодоступность приближается к 100%. Время достижения C_max составляет около 2 ч (при в/м введении — 15 мин). В плазме практически весь связывается с белками. В печени гидроксилируется и превращается в фармакологически неактивный метаболит. Т_1/2 — 4 ч. Около 30% дозы выводится с мочой, преимущественно в виде метаболитов, остальная часть — с желчью.Из побочных эффектов следует отметить частые реакции со стороны желудоч­но-кишечного тракта.

Ибупрофен - фенилпропионовой кислоты, который приме­няется при болях, обусловленных воспалением.

Фармакологическое действие - противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее.

Неселективно ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, уменьшает синтез ПГ. Противовоспалительный эффект связан с уменьшением проницаемости сосудов, улучшением микроциркуляции, снижением высвобождения из клеток медиаторов воспаления (ПГ, кинины, ЛТ) и подавлением энергообеспечения воспалительного процесса.

Анальгезирующее действие обусловлено снижением интенсивности воспаления, уменьшением выработки брадикинина и его альгогенности. При ревматоидном артрите влияет преимущественно на экссудативный и отчасти на пролиферативный компоненты воспалительной реакции, оказывает быстрое и выраженное обезболивающее действие, уменьшает отечность, утреннюю скованность и ограничение подвижности в суставах.

Уменьшение возбудимости теплорегулирующих центров промежуточного мозга результируется в жаропонижающем действии. Выраженность антипиретического эффекта зависит от исходной температуры тела и дозы. При однократном приеме эффект продолжается до 8 ч. При первичной дисменорее уменьшает внутриматочное давление и частоту маточных сокращений. Обратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов.

Поскольку ПГ задерживают закрытие артериального протока после рождения, полагают, что подавление ЦОГ является основным механизмом действия ибупрофена при в/в применении у новорожденных с открытым артериальным протоком.

Анальгетическое действие по срав­нению с противовоспалительным развивается при назначении меньших доз. При болевом синдроме начало действия препарата отмечается через 0,5 ч, максималь­ный эффект - через 2—4 ч, длительность действия — 4—6 ч. Препарат хорошо и быстро всасывается при приеме внутрь, хорошо проникает в синовиальную жид­кость, где его концентрация достигает более высоких значений, чем в плазме кро­ви. t составляет 2 ч.

Для ибупрофена характерны все типичные побочные эффекты НПВС, в то же время он считается (особенно в США) более безопасным по сравнению с диклофенаком и индометацином.

Препарат противопоказан при опасности ангионевротического отека, при бронхоспастическом синдроме.

Целекоксиб - избирательный ингибитор ЦОГ-2. В основном угнетает активность фермента, который образуется в очаге воспаления.

Фармакологическое действие - противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее.

Селективно ингибирует ЦОГ-2 и блокирует образование провоспалительных ПГ. В терапевтических концентрациях не ингибирует ЦОГ-1. В клинических испытаниях у здоровых добровольцев целекоксиб в однократных дозах до 800 мг и многократных — 600 мг дважды в день в течение 7 дней (выше рекомендованных терапевтических доз) не снижал агрегацию тромбоцитов и не увеличивал время кровотечения. Подавление синтеза ПГЕ₂ может приводить к задержке жидкости из-за повышения реабсорбции в толстом восходящем сегменте петли Генле и, возможно, других дистальных участках нефрона. ПГЕ₂ ингибирует реабсорбцию воды в собирательных трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.

На агрегацию Тц не влияет, т.к. ЦОГ-2 в тромбоцитах не образуется. Обнаружена активность предупреждать развитие опухоли и полипоза толстой кишки и прямой кишки.

При приеме внутрь быстро всасывается, C_max достигается примерно через 3 ч. Прием пищи, особенно богатой жирами, замедляет всасывание. Степень связывания с белками плазмы — 97%. Равновесная концентрация достигается к 5-му дню. Равномерно распределяется в тканях, проникает через ГЭБ. Биотрансформируется в печени преимущественно при участии изофермента CYP2C9 цитохрома Р450. Т_1/2 — 8–12 ч, общий клиренс — 500 мл/мин. Выводится в виде неактивных метаболитов, преимущественно через ЖКТ, незначительное количество (менее 1%) неизмененного целекоксиба обнаруживается в моче.

Показания: Ревматоидный артрит, остеоартроз, анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит.

Побочное действие НПВС