Рвотные средства рефлекторного и центрального действия. Механизм действия (сульфат меди, апоморфин). Противорвотные средства, механизм действия (метоклопрамид, ондасетрон). Показания к назначению.

Рвота — это сложнорефлекторный акт, в осуществлении которого принимают участие многие группы мышц (желудка, тонкой кишки, диафрагмы, брюшной стенки и др.). Она возникает при активации центра рвоты самыми разнообраз­ными стимулами. Это могут быть вызывающие отвращение зрительные, обоня­тельные или вкусовые ощущения. Раздражение вестибулярного аппарата и инте-рорецепторов различной локализации также может быть причиной рвоты. Кроме того, установлено, что с центром рвоты связана специальная хеморецепторная зона, получившая название пусковой (trigger zone). Расположена она на дне IV желудочка. Стимуляция хеморецепторов пусковой зоны приводит к возбуждению центра рвоты.

Рвотные:

Центрального действия: Химические вещества, вызывающие рвоту, действуют на хеморецепторы пусковой зоны. Апоморфина гидрохлорид, препараты наперстянки, некоторые противобластомные средства (хлорэтиламины и др.), морфин.

Рефлекторного действия: относятся препараты термопсиса и ипекакуаны, однако чтобы вызвать рвоту, их не применяют При энтеральном введении они стимулируют рецепторы желудка и в больших дозах рефлекторно вызывают рвоту. Действующие вещества этих препаратов (термопсин, эметин) при всасывании оказывают и непосред­ственное возбуждающее влияние на хеморецепторы пусковой зоны. Только периферическое действие оказывают меди сульфат и цинка сульфат, раздражающие слизистую оболочку желудка.Своеобразно действуют алкалоиды вератрума. Они вызывают рвоту вслед­ствие стимулирующего влияния на узловатые ганглии (g. nodosum) афферентных волокон блуждающих нервов.

Апоморфина гидрохлорид — полусинтетический алкалоид, получае­мый из морфина. Апоморфин оказывает выраженное стимулирующее влияние на дофаминовые Б₂-рецепторы триггерной зоны. После подкожного введения апоморфин быстро проникает в мозп Рвота развивается через 5-10 мин. Метаболи-зируется в печени, выводится почками.

Применяется при острых отравлениях, а также для выработки отрицательного условного рефлекса при лечении хронического алкоголизма.Противопоказания: тяжелые заболевания сердца, открытые формы туберку­леза легких, легочные кровотечения, язвенная болезнь желудка и двенадцатипер­стной кишки, органические заболевания ЦНС.

Противорвотные: Подразделяются на следующие группы:

• Блокаторы дофаминовых Б₂-рецепторов

Метоклопрамид (Реглан, Церукал), домперидон (Мотилиум), тиэтилперазия (Торекан)

• Блокаторы серотониновых 5-НТ₃-рецепторов

Ондансетрон (Зофран), трописетрон (Навобан), гранисетрон (Китрил)

·Блокаторы гистаминовых Н,-рецепторов Меклозин (Бонин)

·Блокаторы М-холинорецепторов Скополамин (таблетки «Аэрон»)

Метоклопрамид проникает через гематоэнцефалический барьер, блокирует дофаминовые О₃-рецепторы и серотониновые 5-НТ₃-рецепторы триг-герной зоны рвотного центра. Оказывает центральное противорвотное действие, успокаивает икоту, повышает тонус нижнего сфинктера пищевода, стимулирует моторику желудка, снижает тонус пилорического сфинктера (прокинетическое действие).

Показания: тошнота, рвота, связанная с наркозом, лучевой терапией, побочным действием лекарств (препаратов наперстянки, цитостатиков), при рвоте беременных. Препарат также применяют при задержке эвакуации содержимого желудка.

Применяется внутрь, в тяжелых случаях парентерально. Начало эффекта -через 5-15 мин.Противопоказания: желудочно-кишечные кровотечения, перфорация желудка или кишечника, дискинезия мышц тела (вследствие лечения нейролептиками), кормление грудью. Побочные эффекты: диарея, метеоризм, гиперпролактинемия, аменорея, гинекомастия.

Ондансетрон - блокатор центральных и периферических серотониновых 5-НТ₃-рецепторов, предупреждает и устраняет рвоту, связанную с химио- и луче­вой терапией злокачественных новообразований.

Противопоказания: гиперчувствительность, I триместр беременности, корм­ление грудью. Побочные действия: головная боль, запор, головокружение, гипо­тензия, аллергические реакции.

3) препараты андрогенов, их синтетические аналоги, антагонисты - тестостерона пропионат, ципротерона ацетат, финастерид (проскар). Фармакодинамика, показания и противопоказания к назначению. Стероидные и нестероидные анаболические средства (нандролон (ретаболил), метандростенолон, калия оротат и др.). Показания к назначению, осложнения.

Мужские половые гормоны (андрогены) являются стероидами, содержащими атом углерода в положении С₁₉. В качестве лекарственных препаратов применя­ются синтетические аналоги мужского полового гормонв тестостерона.

Тестостерон в основном (примерно 95%) вырабатывается клетками Лей-дига в семенниках и в небольшом количестве (примерно 5%) в надпочечниках. В тканях-мишенях (мышцы, половые органы, предстательная железа) тестосте­рон превращается (восстанавливается) в активную форму — дигидротестостерон. При метаболизме все андрогены гидроксилируются в печени и выводятся с мочой и желчью в виде глюкуронидных и сульфатных конъюгатов.

Ускоряя биосинтез белка и связанные с этим процессы, андрогены стимули­руют развитие скелетных мышц, рост и минерализацию костной ткани, в пе­риод полового созревания - развитие половых органов, вторичных половых признаков, формирование характерного тембра голоса, а совместно с ФСГ — созревание сперматозоидов. Поведенческие реакции и развитие полового вле­чения, психофизиологические особенности мужчин также определяются андрогенами. В качестве лекарственных средств используются соли тестостерона пропионат, фенилпропионат, капронат, изокапронат, ундеканоат, энантат и др.

Введение экзогенного тестостерона вызывает уменьшение содержания в кро­ви эндогенных Л Г, ФСГ и тестостерона, оказывает антидепрессивное действие, поддерживает медленное угасание условных рефлексов (отвращение к пище), что приводит к повышению потребления пищи и массы тела.

Экзогенный тестостерон обладает иммунодепрессивным действием, при его введении снижается пролиферативная активность лимфоидных клеток и количе­ство лимфоцитов в костном мозге и периферических лимфоидных органах, что ведет к торможению синтеза антител.

Снижение уровня половых гормонов под влиянием введения экзогенного тес­тостерона угнетает сперматогенез, оказывает отрицательное действие на подвиж­ность сперматозоидов.

Тестостерона пропионат обладает выраженной андрогенной и анаболической активностью. вводят 1 раз в 2 дня. препарат выпускают в масляных растворах для внутримы­шечных инъекций. При введении внутрь он малоэффективен, так как быстро разрушается в печени.

Применяют препараты с андрогенной активностью при недостаточной функ­ции мужских половых желез (при половом недоразвитии, импотенции и других нарушениях), а также у женщин при раке молочной железы и яичников (у жен­щин до 60 лет), при дисменорее, климактерических расстройствах.

Андрогены могут вызывать побочные эффекты. У женщин наблюдается мус-кулинизируюший³ эффект (вирилизм⁴) — огрубение голоса, рост волос по мужс­кому типу и др. Возможна задержка в организме избыточных количеств воды и ионов натрия. Метилтестостерон может вызвать желтуху.

Антиандрогенные с-ва:

1)блокаторы андрогенных рецепторов (ципротерона ацетат, флутамид);

· ингибиторы 5а-редуктазы, угнетающие превращение тестостерона в дигид-ротестостерон (финастерид).

Ципротерона ацетат является производным прогестерона, т.е. относится к числу стероидов. Блокируя андрогенные рецепторы, чувствительные к тестосте­рону (дигидротестостерону), в периферических тканях-«мишенях» препарат по­давляет сперматогенез. После прекращения его введения сперматогенез восста­навливается примерно через 4 мес. Блокируя андрогенные рецепторы в ЦНС, он снижает половое влечение и может вызвать импотенцию. Помимо антиандроген-ного действия, ципротерона ацетат обладает некоторой гестагенной активностью, что является причиной снижения продукции гонадотропных гормонов и, следо­вательно, андрогенов мужскими половыми железами. Одновременно с тестосте­роном в плазме снижается содержание лютеинизирующего и фолликулостиму-лирующего гормонов. Применяют ципротерона ацетат при тяжелом гирсутизме у женщин, при акне, гиперплазии предстательной железы, при гиперсексуальности у мужчин.

Финастерид. По химическо­му строению это гетероциклический стероид (4-азастероид). Указанный фер­мент способствует переходу тестостерона в ди гидротестостерон, что постоянно происходит в ряде тканей (например, в предстательной железе, волосяных фол­ликулах. Имеются данные о том, что при гиперплазии простаты в ней увеличивается содержание ди гидротестостерона. Взаимодействие последне­го с андрогенными рецепторами в предстательной железе, по-видимому, стиму­лирует продукцию факторов роста, которые способствуют ее гипертрофии. Яв­ляясь конкурентным ингибитором 5а-редуктазы, локализующейся в мембране ядер клеток, финастерид снижает внутриклеточное содержание д и гидротестос­терона в простате, а также его концентрацию в плазме крови. Основное примене­ние — лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Препа­рат уменьшает размеры железы и примерно у 1/3 пациентов улучшает процесс мочеотделения. На половую потенцию и либидо он обычно не влияет. Препарат хорошо всасывается из пищеварительного тракта (около 60%). Ме­таболизируется в печени. t_1/2 ~ 8 ч. Действие сохраняется до 24 ч. Выделяется поч­ками и кишечником.

Анаболические стероиды - это синтетические соединения, сходные по хими­ческой структуре с андрогенами, с высоким уровнем анаболической активности. Анаболический эффект этих веществ - активация синтеза белка ске­летных мышц, усиление усвоения азота, серы, фосфора и кальция - реализуется только при адекватном поступлении питательных веществ.Показания к назначению анаболических стероидов - нарушения белкового обмена при хронических заболеваниях, мышечная дистрофия, апластические анемии, постменопаузный остеопороз. В спортивной медицине анаболические стероиды отнесены к запрещенным веществам (допингам).

Метандиенон (Метандростенолон) - анаболический стероид. Проникая в клеточное ядро, активирует экспрессию генов, что приводит к увеличению син­теза ДНК, РНК, структурных белков, активации ферментов тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования, синтезу АТФ и макроэргов внутри клетки. Приводит к увеличению мышечной массы, уменьшению отложений жира и от­рицательному азотистому балансу. Быстро и полно всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Нандролон (Ретаболил, Феноболин) - масляный раствор для внутримы­шечных инъекций, обеспечивающий пролонгированный (вводят 1 раз в 3-4 нед) анаболический эффект.

Побочные эффекты анаболических стероидов определяются их андрогенным действием, кроме того, возможны аллергические реакции, диспептические явле­ния, отеки, железодефицитная анемия; у женщин - нарушения менструального цикла (аменорея) и вирилизация (увеличение клитора, избыточный рост волос по мужскому типу, огрубление голоса).

1)Явления, наблюдаемые при совместном назначении лекарственных препаратов. Антагонизм лекарственных веществ и ядов, его виды. Фармакокинетические и фармакодинамические механизмы антагонизма, примеры. Значение антагонизма в лечении отравлений, примеры.

При комбинированном применении лекарственных веществ их действие мо­жет усиливаться (синергизм) или ослабляться (антагонизм).

Синергизм (греч. syn — вместе; erg — работа) – усиление эффекта комбинации лекарственных средств при однонаправленном действии. Аддитивное действие -эффект меньше их суммы, но больше, чем эффект каждого из них (1+1=1,75)Для ЛС одной фармгруппы. Суммация - эффект комбинации равен простой сумме эффектов компонентов комбинации (1+1=2); Для ЛС одной фармгруппы: Фуросемид + тиазиды, нитроглицерин + β-АБл при ИБС; β-АМ + теофиллин при БА; ингаляционные наркозные ЛС.Суммирование наблюдается при введении в организм лекарственных веществ, влияющих на одни и те же субстраты (рецепторы, клетки и др.). Потенцирование - возникает эффект, превышающий сумму эффектов (1+1= 3);Ф/Д: Наркозные ЛС+транквилизаторы → потенцированный наркоз; преднизолон и адреналин при шоке, каптоприл и нифедипин при АГ; Антипсихотические средства + индометацин потенцирует угнетение ЦНС – сонливость, кома. Лекарственные вещества могут действовать на один и тот же субстрат (пря­мой синергизм - гипогликемическое действие инсулина + синтетические гипогликемические средства), или иметь разную локализацию действия (косвенный синергизм- бронхолитики из групп β2-АМ и М-ХБл).

Антагонизм (греч. anti — против; agon — борьба) - ослабление или полное устранение действия одного ЛС другим, эффект комбинации двух препаратов меньше эффекта каждого из них в отдельности (1+1=0,75). Явление антагонизма используют при лечении отравлений и для устранения нежелательных реакций лекарственных средств. Различают следующие виды антагонизма.Прямой функциональный антагонизм развивается в тех случаях, когда лекарственные вещества оказывают противоположное (разнонаправленное) действие на одни и те же функциональные элементы (рецепторы, ферменты, транспортные системы и др.). Например, функциональными антагонистами яв­ляются стимуляторы и блокаторы β-адренорецепторов, стимуляторы и блокаторы М-холинорецепторов. Частным случаем прямого антагонизма является кон­курентный антагонизм. Он имеет место в тех случаях, когда лекарственные вещества имеют близкую химическую структуру и между ними происходит кон­куренция за связь с рецептором. Так, конкурентным антагонистом морфина и других наркотических анальгетиков является налоксон.

Некоторые лекарственные средства имеют сходную химическую структуру с метаболитами микробных и опухолевых клеток и вступают с ними в конкурент­ную борьбу за влияние на одно из звеньев биохимического процесса (синтез белка). Их называют антиметаболитами. Замещая один из элементов в це­почке биохимического синтеза, антиметаболиты нарушают размножение микро­организмов, опухолевых клеток. Косвенный функциональный антагонизм развивается в тех случаях, когда лекарственные вещества оказывают противоположное влияние на работу какого-либо органа и при этом их действие реализуется по разным меха­низмам. Например, косвенными антагонистами в отношении действия на глад-комышечные органы являются ацеклидин (повышает тонус гладкомышечных органов за счет возбуждения М-холинорецепторов) и папаверин (снижает тонус гладкомышечных органов за счет прямого миотропного действия). Физический антагонизм возникает в результате физического взаимо­действия лекарственных веществ — адсорбция одного лекарственного вещества на поверхности другого, в результате чего образуются неактивные или плохо вса­сывающиеся комплексы (например, адсорбция лекарственных веществ и токси­нов на поверхности активированного угля). Физический антагонизм используют при отравлении токсинами, попавшими в ЖКТ.

Химический антагонизм наступает в результате химической реакции между веществами, в результате которой образуются неактивные соединения или неактивные комплексы. Антагонисты, действующие подобным образом, называ­ются антидотами. Например, при отравлении соединениями мышьяка, рту­ти, свинца применяется натрия тиосульфат, в результате химической реакции с которым образуются неядовитые сульфиты. При передозировке или отравлении сердечными гликозидами применяют унитиол, который образует с ними неак­тивные комплексные соединения. При передозировке гепарина вводят протами-на.сульфат, катионные группы которого связываются с анионными центрами ге­парина, нейтрализуя его антикоагулянтное действие.

2) Морфина гидрохлорид. Фармакодинамика. Влияние морфина на ЦНС, гладкую мускулатуры и секрецию желез. Показания и противопоказания к назначению. Острое и хроническое отравление. Меры помощи.

Морфин — производное фенантрена, основной алкалоид опия (10% концен­трации). Морфин

был выделен из опия в 1806 г. немецким ученым Сертюрнером, который назвал его по имени бога сна Морфея. Полный агонист опиоидных рецепторов, Природный наркотический анальгетик (опиат). Стимуляцией центральных опиоидных рецепторов определяются следующие фармакологические эффекты морфина:

1. Анальгезия -влияние на разные уровни ЦНС).

2. Подавление кашлевого рефлекса.

3. Эйфория с которым связывают изменение восприятия боли при его введении, обычно сопровождается повышением настроения, положительным восприятием окружающей среды, независимо от реальной действительности

4. Зависимость (даже после однократного приема). Проявляется абстинентным синдромом (синдром лишения) - развивается при прекращении повторных приемов наркотика (угнетение выработки эндогенных лигандов опиатных рецепторов)

5. Седативный эффект – сонливость

6. Угнетение дыхания - подавление реакции дыхательного центра на двуокись углерода. Дыхание редкое и глубокое при терапевтических дозах. В токсических дозах - очень редкое поверхностное дыхание, вплоть до полной его остановки.

7. Повышение тонуса скелетных мышц Ригидность мышц туловища. Повышенная активность спинальных рефлексов

8. Гипотермия Снижение температуры тела ниже нормы (снижение теплопродукции).

9. Тошнота и рвота (усиливающиеся при движении) –активация триггерной хеморецепторной зоны рвотного центра в продолговатом мозге.

10. Миоз (сужение зрачков) - характерный признак приема наркотиков! Толерантность в отношении миоза не развивается.

11 Нейроэндокринные эффекты. ↑АДГ, пролактина, СТГ, ↓ ГТГ (ФСГ и ЛГ) и АКТГ

переферические эффекты!

1. На вегетативную систему: нарушение биосинтеза и выделения ацетилхолина, серотонина и гистамина – сухость во рту, расширение сосудов конъюнктивы глаз, покраснение и зуд кожи.

2. На сердечно-сосудистую систему:

- угнетение проводимости миокарда - брадикардия, снижает приток венозной крови к правым отделам сердца и преднагрузку.

- увеличение мозгового кровотока - головная боль. Накопление СО2 приводит к расширению, мозговых сосудов, увеличивает мозговой кровоток и повышает внутричерепное

3. На ЖКТ: запор + колики. повышение реабсорбции воды и солей в ворсинках и развитие обстипации

4. На мочеполовую систему:

снижение почечного кровотока, активация секреции и высвобождения антидиуретического гормона, повышение тонуса сфинктеров мочевого пузыря и мочеточников (уменьшение образования мочи и задержка мочи).

5. На миометрий: снижение тонуса мускулатуры матки (спазм шейки матки и повышение тонуса тела матки)

Применяют морфин как болеутоляющее средство при выраженных болях, связанных с тяжелыми травмами, ожогами, такими заболеваниями как злока­чественные опухоли, инфаркт миокарда. Морфин применяют в анестезиологии для подготовки больных к операции (премедикации), а также при послеопера­ционных болях. Снимая сильные боли, морфин препятствует развитию болево­го шока. Морфин можно применять при почечной, кишечной коликах, связан­ных со спазмом гладких мышц, но поскольку морфин повышает тонус гладких мышц, в этих случаях его назначают вместе со спазмолитическими средства­ми (атропином, папаверином, но-шпой). Морфин применяют при остром отеке легких.

Фармакокинетика.

Морфин (как и все другие опиаты) – хорошо всасывается из ЖКТ, со слизистых оболочек полости носа, из подкожной клетчатки, из мышц. Накапливается в активно кровоснабжающихся органах и тканях – печень, легкие, селезенка, скелетные мышцы. Морфин – плохо преодолевает тканевые барьеры, но при ацетилировании в организме двух гидроксильных групп превращается в активный метаболит – диацетилморфин (героин).

Героин – хорошо проникает через ГЭБ. В мозге диацетилморфин гидролизуется до моноацетилморфина, и далее – до морфина. Морфин, как и всех опиаты, 85% превращается в полярные метаболиты, которые затем быстро экскретируются почками. 9-12% морфина - выводится в неизмененном виде.7-10% глюкуронидов морфина - экскретируется в желчь и поступает в просвет желудка, откуда может снова всосаться в кровь.

Побочные эффекты морфина: тошнота, рвота, спазм гладких мышц, обстипа-ция, брадикардия, гипотония, урежение дыхания; при повторном применении -привыкание, лекарственная зависимость.

Морфин противопоказан при артериальной гипотензии, дыхательной недо­статочности, паралитических, спастических и обструктивных заболеваниях ЖКТ, гипертрофии простаты, при повышенном внутричерепном давлении, при бере­менности. Морфин не рекомендуют применять для обезболивания родов (воз­можно угнетение дыхательного центра у плода), у детей до 2 лет и лиц старше 60 лет, не назначают его кормящим матерям.

При остром отравлении морфином развивается коматозное состояние, редкое поверхностное дыхание, брадикардия, резко суживаются зрачки (диагностичес­кий признак интоксикации опиоидами), однако при асфиксии зрачки расширя­ются. Тяжелое отравление приводит к смертельному исходу вследствие останов­ки дыхания.

- При отравлении морфином основные мероприятия направлены на удаление морфина из организма (промывают желудок 0,05% раствором калия пермангана­та, который вызывает окисление морфина, и теплой водой со взвесью активиро­ванного угля, адсорбирующего морфин, а затем назначают солевое слабительное и активированный уголь, что препятствует всасыванию морфина) и на восста­новление дыхания (вводят внутримышечно или внутривенно антагонист опио-идных рецепторов налоксон). При глубоком угнетении дыхания проводят искус­ственную вентиляцию легких.

3) Витаминные и коферментные препараты тиамина, рибофлавина, пиридоксина, никотиновой кислоты. Аскорбиновая кислота, её фармакодинамические эффекты. Показания к назначению, побочные эффекты.

Препараты витамина В1 тиамина хлорид, тиамина бромид, фосфотиамин, бенфотиамин, кокарбоксилаза.

Препараты витамина В₂: Рибофлавин, Рибофлавин-мононуклеотид, флавин адениндинуклеотид.

Препараты витамина В_б: пиридоксина гидрохлорид, пиридоксальфосфат.

Препараты витамина РР:кислота никотиновая, эндурацин, никотинамид.

Аскорбиновая кислота- В организме не синтезируется. При поступлении с пищей превращается в дегидроаскорбиновую кислоту. Участвует в регуляции транспорта водородных ионов в биохимических реакциях, участвует в окислительно-восстановитель­ных процессах, регулирует углеводный обмен (использование глюкозы в цикле трикарбоновых кислот, синтез гликогена). Участвуе в образовании тетрагид-рофолиевой кислоты, синтезе коллагена, протромбина, стероидных гормонов, норадреналина и адреналина. Облегчает всасывание железа из кишечника и вклю­чение его в гем. Нормализует проницаемость капилляров (инактивация гиалу-ронидазы), обеспечивает активное протекание процессов регенерации тканей, обезвреживает токсические вещества и обладает антиоксидантными свойствами (улавливает свободные кислородные радикалы). Участвует в регуляции иммун­ных реакций организма: повышает образование антител, синтез интерферона, фагоцитарную активность — повышает сопротивляемость к инфекции. Применяют аскорбиновую кислоту для профилактики и лечения гипо- и ави­таминоза, при инфекционных заболеваниях, нарушении кроветворения, заболе­ваниях сердца, печени, легких, заболеваниях, связанных с нарушением трофики и репаративных процессов (язвы, раны и т.д.), переломах костей, при отравлени­ях, шоке, коллапсе, при повышенной психической и физической нагрузках. Пре­парат назначают внутрь и парентерально.

При длительном применении больших доз аскорбиновая кислота может выз­вать нарушения функции почек и поджелудочной железы.

 

Билет 9.