Ингибиторы активных комплексов

Ингибитор пути тканевого фактора, или ин-гибитор внешнего пути

Открытие в последнее десятилетие ингиби-тора пути тканевого фактора (ИПТФ, ИВП, TFPI) стало важным шагом в пересмотре клас­сического каскада свертывания крови и созда­ния современной каскадно-матричной теории гемостаза.

ИВП ограничивает синтез тромбина комп­лексом ТФ-ф.VII-ф.Ха, блокируя его вскоре пос­ле образования. Один из ингибирующих доменов ИВП связывается с ф.Ха, после чего другой до­мен реагирует с активным центром ф.VII, когда последний связан с тканевым фактором. Аффин­ность ИВП к ф.VIIа значительно повышается в присутствии гепарина (рис. 56). Образуется пол-

Плазменные белки гемостаза

 

 

Рис. 56. Механизм действия ингибитора внешнего пути (ИВП) за счет образования комплекса с фактором Ха и формирования четырехкомпонентного комплекса - фактор Vila + тканевой фактор + ИВП + фактор Ха

 

ностью неактивный тетрамолекулярный комп­лекс ТФ-ф.VII-ИВП ф.Х. Помимо ингибирова-ния, ИВП способствует поглощению и деграда­ции этого комплекса. Таким образом, во внеш­нем каскаде плазменного гемостаза формирует­ся отрицательная обратная связь.

ИВП, по-видимому, ответственен при лече­нии гепарином за удлинение ряда тестов коагу-лограммы, в частности АЧТВ. ИВП в плазме ча­стично связан с липопротеидами низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП). В таком комплексе ИВП более устойчив к инактивации. Появились сообщения, что тромбин способен стимулировать освобождение ИВП из эндотелия и ЛПНП, тем самым формируется обратная от-

рицательная связь для снижения образования тромбина.

Определение ИВП в плазме проводят мето­дом ELISA или методом с образованием факто­ра Ха, который определяется в тесте с хромоген-ным субстратом. Определение ИВП в плазме вы­являет не более 5-10% общего количества ИВП в сосудистой системе, так как основное его коли­чество депонируется в сосудистой стенке. Повы­шение ИВП в плазме обнаружено после лечения нефракционированным или низкомолекулярным гепарином, при диабете и у больных с инфарк­том миокарда. Есть сообщения о снижении ИВП при тромботической тромбопенической пурпуре и ишемическом инсульте.

Система фибринолиза

СИСТЕМА ФИБРИНОЛИЗА

В процессе формирования гемостатической пробки активизируются механизмы, направлен­ные на ограничение роста сгустка, постепенное растворение тромба и создание условий для нор­мального кровообращения. Осуществляется эта функция благодаря системе фибринолиза.

Система фибринолиза - протеолитическая система плазмы крови, ответственная за лизис фибринового сгустка, а также вовлеченная в дег­радацию коллагена, ангиогенез, апоптоз и связан­ная с другими протеолитическими системами. Центральным ферментом системы фибринолиза является плазмин, на регуляцию активации кото-

рого направлены все реакции системы фибрино­лиза. В рамках настоящего изложения будет рас­сматриваться роль компонентов системы фибри­нолиза в гемостазе.

Фибринолиз локализует образование фибри­на в месте повреждения, сдерживает избыточное фибринообразование, препятствуя окклюзии про­света сосуда. Баланс между фибринообразовани-ем и фибринолизом (рис. 31) способствует сохра­нению окончательного тромба на весь период вос­становления целостности сосудистой стенки, после чего равновесие сдвигается в сторону фиб­ринолиза и, став ненужным, тромб растворяется.

 

Компоненты фибринолиза

Система фибринолиза, так же как и система активаторы, ингибиторы и конечный фермент свертывания крови, - многокомпонентная про- (табл. 8). теолитическая система, в состав которой входят

Таблица 8

Основные компоненты системы фибринолиза

 

Фактор	Концентрация (мг/л)	Период полувыведения	Функция
Плазминоген		2,2 дня	Профермент (предшественник плазмина)
Активатор плазминогена тканево­го типа (t-PA)	0,005	4 мин	Протеаза, активирует плазминоген
Урокиназный активатор плазми­ногена (и-РА)	0,002	7 мин	Протеаза, активирует плазминоген
Ингибитор активатора плазмино­гена 1-го типа (PAI-1)	0,01	8 мин	Ингибитор t-PA и и-РА
Фактор XII		2-3 дня	Профермент. Участвует в реакции актива­ции плазминогена
Прекалликреин		—	Профермент. Участвует в реакции актива­ции плазминогена
Высокомолекулярный кининоген		5 дней	Кофактор. Участвует в реакции активации плазминогена
Витронектин		-	Кофактор PAI-1

Система фибринолиза

Окончание табл. 8

 

С1-ингибитор		70 ч	Ингибитор ф.ХПа. калликреина, плазмина
а2-антиплазмин		3 дня	Ингибитор плазмина
а2-макроглобулин		—	Ингибитор плазмина. калликреина, урокиназы, t-PA и др.
Богатый гистидином гликопротеин		3 дня	Ингибитор плазмина
Аполипопротеин(а)	<70	-	Снижает фибринолиз
Активируемый тромбином инги­битор фибринолиза		10 мин	Предшественник ингибитора (зимоген)
Рецептор урокиназного активатора плазминогена (u-PAR)	—	—	Рецептор u-PAR, модулирующий его активность
Аннексии II	—	—	Рецептор t-PA, активирующий его функцию
Рецептор LRP/o^-макроглобулина	—	—	Рецептор t-PA, способствующий его элиминации
Рецептор маннозы	—	—	Рецептор t-PA, способствующий его элиминации

Плазминоген

 

Плазминоген - одноцепочечный гликопроте­ин. Концентрация его составляет примерно 2 мик­ромоля в литре плазмы. У женщин в последнем триместре беременности активность плазминоге­на повышается. Основное место синтеза плазми­ногена - печень, однако он обнаруживается и в эозинофилах, клетках почек, роговице. Возмож­но, в этих тканях он также синтезируется. В сис­теме циркуляции плазминоген связан с богатым гистидином гликопротеином.

Активация плазминогена осуществляется, в основном, 2 специфическими протеазами - акти­ватором плазминогена тканевого типа и уроки-назой. Кроме того, плазминоген может связывать­ся с фибрином и активироваться в комплексе с ним. Связанный с фибрином плазмин относитель­но защищен от инактивации. В токе же крови плазмин очень быстро (примерно за 0,1 с) инак-тивируется ингибиторами.