Реакции электрофильного замещения.

Как π-избыточные соединения, эти гетероциклы легко вступают в реакции с электрофильными реагентами. В незамещенных гетероциклах электрофильная атака осуществляется преимущественно по атому C-2 (α-положение), так как в промежуточно обра­зующемся катионе (σ-комплексе) резонансная стабилизация эффективнее, чем в катионе при атаке β-положения.

π-Избыточность пятичленных гетероциклов накладывает определенные ограничения на условия проведения реакций с электрофильными ре­агентами, которые обычно осуществляются в кислой среде. В результате они подвергаются полимеризации, а в водных средах происходит разрыв гетероцикла. (!) Свойство соединений подвергаться глубоким превращениям под дейст­вием кислот называют ацидофобностью, а сами гетероциклы — ацидофобными. Тиофен устойчив к действию сильных кислот и не относится к ацидофобным гетероциклам.

Многие реакции электрофильного замещения для пиррола и фурана тре­буют специальных условий, исключающих воздействие сильных кислот. Так, для сульфирования используется пиридинсульфотриоксид, часто обозначаемый С₅Н₅N•SO₃. Бромирование осуществляют действием диоксандибромида С₄н₈О₂•Вг₂. В этом случае замещающийся протон свя­зывается диоксаном, что предотвращает разрушающее действие сильных кис­лот. Для введения нитрогруппы в используют ацетилнитрат — смешанный ангидрид уксусной и азотной кислот.

Замещенные пятичленные гетероциклы также вступают в реакции элек­трофильного замещения, и влияние заместителей на легкость замещения принципиально не отличается от аналогичных реакций карбоциклических соединений, т. е. электронодонорные заместители облегчают реакцию, а элек­троноакцепторные — замедляют ее.

Сульфирование. Пиррол избирательно сульфируется пиридинсульфотриоксидом в α-положение, а если оба α-положения заняты, то атакуется β-атом углерода.

Нитрование. При низких температурах пиррол очень легко нитруется ацетилнитратом.

Галогенирование. Пиррол настолько легко подвергается галогенированию, что без соблюдения специальный условий образуются стабильные тетразамещенные продукты.

Кислотные и основные свойства

Пиррол является слабой NH-кислотой и образует соли только со щелочными металлами или с такими сильными основаниями, как гидри­ды или амиды щелочных металлов, а также при сплавлении с твер­дым гидроксидом калия (но не натрия). Образующиеся соли легко гидроли­зуются водой.

Основность пиррола чрезвычайно низка, и значение рК_BH+ ха­рактеризует основность π-системы гетероцикла, а не атома азота.

Представители.

Тиофен. Соединения ряда тиофена — это реагенты для разделения элементов, оптические отбеливатели, физиологически активные соединения. Многие производные — ЛС (антигельминтный препарат комбантрин, модифицированные антибиотики цефалотин, цефалоридин), мономеры для получения электропроводящих полимеров.

Фуран применяют для получения ТГФ, тиофена, пиррола, селенофена и малеинового ангидрида, а также в качестве растворителя и экстрагента масел и жиров. Производные фурана используют как ЛС (фурадонин, фуросемид) и средства защиты растений.

Пирролидин обнаружен в табаке и моркови, пирролидиновая структура входит в состав некоторых алкалоидов (никотина) и аминокислот пролина и гидроксипролина. Пирролидиновая структура входит в состав ЛС (пирацетама).

Тетрагидрофуран — это растворитель многих соединений; сырье для получения синтетических смол. Это структурный фрагмент некоторых антибиотиков (нактинов, с помощью которых осуществляется транспорт ионов К⁺ через клеточные мембраны.

 

13. Пятичленные гетероциклы с двумя гетероатомами: электронное строение; кислотно–основные свойства, образование ассоциатов; реакции электрофильного замещения в пиразоле и имидазоле. Представители: пиразол, имидазол, тиазол, оксазол.

Группу пятичленныгх гетероциклов, которые формально образованы из пиррола, фурана и тиофена путем замены звена —CH= хотя бы одним пири­диновым атомом азота, называют азолами. Частный случай представляют циклы с двумя атомами азота — диазолы. Азолы, содержащие два гетероатома, в зависимости от их взаимного рас­положения подразделяются на 1,2-азолы и 1,3-азолы. Наиболее значимыми из них являются имидазол, пиразол и тиазол.

Ароматичность.

Азолы можно рассматривать как аза-аналоги пиррола, фурана и тиофена, в который звено — CH= (атом C-2 или C-3) заменено фрагментом — N=, т. е. пиридиновым атомом азота.

Азолы относятся к 6π-электронным ароматическим соединениям. Так, в пиразоле и имидазоле один из атомов азота (N-1) принадлежит к пиррольному типу, а другой — к пиридиновому. Пиррольный атом азота вносит в со­пряженную систему два р-электрона, а пиридиновый — один р-электрон (па­ры электронов гетероатомов, участвующие в сопряжении, показаны цветом). В оксазоле и тиазоле атомы азота принадлежат к пиридиновому типу, а атомы кислорода и серы имеют конфигурацию, подобную пиррольному атому азота. Все четыре гетероцикла изоэлектронны и в сопряжении принимают участие по шесть электронов, т. е. они соответствуют правилу Хюккеля.

Кислотные и основные свойства.

Азолы обладают основностью благода­ря пиридиновому атому азота. Имидазол сильнее пиридина.

Остальные азолы значительно менее основны имидизола, вследствие сильного элек­троноакцепторного индуктивного влияния гетероатома в положении 1; осо­бенно это заметно у 1,2-азолов.

Кислотные свойства присущи только диазолам — имидазолу и пиразолу, благодаря их NH-кислотному центру. Оба гетероцикла заметно превышают по кислотности пиррол. Причина этого заключается в лучшей делокализации отрицательного заряда в сопряженном основании с участием обоих атомов азота, как показано на примере имидазолат-иона:

Имидазол и пиразол проявляют амфотерный характер. В кристалличе­ском состоянии и в неполярных растворителях они образуют межмолекулярные ассоциаты. Ассоциаты имидазола содержат до 20 молекул, а пиразол су­ществует в виде димеров и тримеров:

Неожиданно высокие температуры кипения диазолов по сравнению с оксазолом и тиазолом свидетельствуют о прочных межмолекулярных водородных связях. Диазолы, замещенные по атому N-1 (но не С-производные), не способны образовывать водородные связи и имеют значительно более низкие температуры кипения.