Производные пятичленных азотсодержащих ароматических гетероциклов: пиразолон и его таутомерия, лекарственные средства на основе пиразолона–3; гистидин, гистамин, бензимидазол, дибазол.

Пиразолоны. Среди производных пиразола важное место занимают 5-гидроксипиразолы. Они существуют в нескольких таутомерных формах; три наиболее устойчивые ниже. В неполярных растворите­лях преобладает CH₂-таутомер с некоторым количеством NH-формы; эти формы имеют название пиразолоны. В водной среде основным является NH-таутомер (с примесью OH-формы).

В медицине применяется ряд лекарственных средств, в основе которых лежит структура пиразолона-3. Наиболее известные из них — анальгин и диоксоаналог бутадион, обладающие противовоспалительным дейст­вием. Одним из первых синтетических анальгетиков, известным с 1884 г., был антипирин.

Имидазол — структурный фрагмент витамина белковой аминокислоты гистидина и ее метаболита — биогенного амина гистамина, а также некоторый лекарственный средств.

Дибазол – лекарственный препарат группы периферических вазодилататоров. Препарат оказывает выраженное сосудорасширяющее действие, способствует снижению давления, обладает спазмолитическим эффектом.

Шестичленные гетероциклы: электронное строение; основные и нуклеофильные свойства пиридина и пиримидина, лактим–лактамная таутомерия гидроксипроизводных пиридина. Представители: пиридин, хинолин, изохинолин, пиримидин.

Основные свойства пиридина.

Неподеленная пара электронов атома азота в пиридине находится на sp²-гибридной орбитали и не участвует в сопряжении, поэтому пиридин про­являет основные свойства и с сильными кислотами образует кристаллические пиридиниевые соли.

Соли пиридиния сохраняют ароматический характер, так как протониро­вание осуществляется за счет неподеленной пары электронов, не участвую­щей в образовании ароматического секстета. Для замещенных пиридинов в основном соблюда­ются общие закономерности: электронодонорные заместители увеличивают основность, а электроноакцепторные понижают ее.

Нуклеофильные свойства пиридина:

Пиридиновый атом азота способен взаимодействовать и со многими электрофильными реагента­ми, проявляя тем самым и нуклеофильные свойства.

Реакции с электрофильными реагентами. В молекуле пиридина имеется два реакционных центра, способных при­нимать атаку электрофильными реагентами:

• атом азота с неподеленной парой электронов;

• π-электронная система ароматического кольца.

Присоединение к атому азота. Помимо протона, атом азота может при­соединять и другие электрофильные частицы, превращаясь в катион пиридиния.

Алкилирование. Получаемые при этом N-алкилпиридиниевые соли сохра­няют ароматическим характер, так как в результате реакции ароматическим секстет электронов не нарушается.

Ацилирование. Образуются N-ацилпиридиниевые соли (они гидролизуются влагой воздуха).

Сульфирование. Обра­зуется пиридиний-1-сульфонат, более известный под назва­нием пиридинсульфотриоксид - весьма реакционно­способное соединение, гидролизующееся горячей водой.

Нитрование. Образующееся при этом N-нитропроизводное применяется в качестве мягкого нитрующего реагента некислотного характера, как показано на примере нитрования бензола:

Замещение по атомам углерода. Хотя электрофильные реагенты атакуют в первую очередь нуклеофильный атом азота, такие реакции часто обратимы и даже в кислых средах присутствует небольшое количество свободного осно­вания. Поэтому реакции электрофильного замещения в ряду пиридина воз­можны, но протекают в жестких условиях и настолько затруднены, что неко­торые из известных реакций этого типа вовсе не идут с пиридинами.

Предпочтительная атака электрофилом β-положения объясняется не только распределением электронной плотности в статическом состоянии, но и большей стабильностью образующегося при β-атаке α-комп­лекса.

Нитрование. Пиридин нитруется в ядро в очень жестких условиях.

Сульфирование. Пиридин очень устойчив к действию концентрирован­ной серной кислоты и олеума. Сульфирование протекает значительно легче в присутствии каталитических количеств солей ртути(П) или хлорида алюминия.

Галогенирование. Бромирование пиридина успешно осуществляется в присутствии олеума.

Азины. Ненасыщенные шестичленные гетероциклы, содержащие один или более атомов азота, называются азинами. Представители с двумя атомами азота классифицируются как диазины. Изомерные диазины — пиридазин, пирими­дин и пиразин — представляют собой устойчивые соединения, однако в сво­бодном виде они в природе не встречаются.

Диазины содержат по два атома азота пиридинового типа и облада­ют основными свойствами. Однако основность диазинов значительно ниже, чем пиридина, поскольку второй атом азота выступает в роли электроноакцептора по отношению к первому. Протониро­вание диазинов осуществляется только в очень сильных кислотах, и соли об­разуются с участием лишь одного атома азота.

Нуклеофильный характер диазинов проявляется в реакции с алкилгалогенидами, которая приводит к образованию четвертичных солей (здесь и далее в качестве примеров использован пиримидин — наиболее значимый и изу­ченный из диазинов). Диазины вступают в эту реакцию труднее, чем пири­дин.

Вследствие электроноакцепторного характера атомов азота понижена ре­акционная способность диазинов и в реакциях электрофильного замещения. Незамещенные диазины еще менее активны, чем пиридин, и не подвергаются сульфированию, нитрованию и многим другим реакциям замещения. Извест­ны лишь некоторые реакции галогенирования. Так, бромирование пиримидина приводит к за­мещению положения 5, которое равноценно β-положению в ядре пиридина и дезактивировано в меньшей степени, чем положения 2, 4 или 6.

Гидроксипиридины. Для всех трех изомерных гидроксипиридинов харак­терно явление таутомерии. 2- и 4-Гидроксипиридинам таутомерны их оксоформы, которые называются соответственно пиридон-2 и пиридон-4. В полярных растворителях и в кристаллическом состоянии пиридонные фор­мы, исходя из спектральных данных, явно преобладают, что связано с боль­шим сродством к протону атома азота, нежели атома кислорода.

3-Гидроксипиридин в растворе находится в равновесии со своим диполярным ионом. Несмотря на существенные различия в строении рассмотрен­ных изомеров, их часто объединяют одним названием — гидроксипиридины.

Поскольку пиридон-2 является типичным лактамом (циклическим ами­дом), а его гидроксиформа включает таутомер амидной группы — лактимную группировку —C(=NR)ОH, то такое равновесие называют лактим-лактамной таутомерией. Этот вид таутомерии характерен не только для 2-гидрокси-пиридина, но и для других гетероциклических систем, содержащих гидро­ксильную группу у атома углерода, соседнего с пиридиновым атомом азота.

Представители.

Пиридин и его производные — основа пиридиновых алкалоидов, а также многих ЛС. Используют пиридин также в синтезе красителей, инсектицидов, применяют для денатурации спирта. Пиридин — хороший растворитель, в т.ч. для многих неорганических солей. Токсичен, вдыхание его паров приводит к поражению нервной системы.

Хинолин — высококипящий слабоосновный растворитель. Производные хинолина - основа производства многих лекарственных препаратов (энтеросептола, аминохинола, трихомонацида, хиноцида), а также цианиновых красителей. Ядро хинолина входит в состав хинолиновых алкалоидов.

Изохинолин. Изохинолин — исходный продукт при синтезе сенсибилизирующих красителей (изохинолинового красного) и ЛС. Ядро изохинолина входит в состав изохинолиновых алкалоидов.

16. Шестичленные гетероциклы с одним гетероатомом: реакции электрофильного и нуклеофильного замещения пиридина (муть) и хинолина, условия проведения; 8–гидроксихинолин и его производные, применяемые в медицине.

Одно из существенных отличий пиридина от бензола состоит в проявле­нии основных свойств с образованием устойчивых солей. Пиридиновый атом азота способен взаимодействовать и со многими электрофильными реагента­ми, проявляя тем самым и нуклеофильные свойства.

Другое отличие заключается в пониженной активности пиридина и его производных в реакциях электрофильного замещения и одновременно в боль­шей активности в реакциях нуклеофильного замещения, что не свойственно бензолу. Направление атаки обусловлено неравномерным распределением электронной плотности в кольце. Электрофильные реагенты атакуют β-положения (атомы С-3 и С-5), нуклеофильные реагенты — α- и γ-положения (С-2, С-4, С-6).

Электрофильное замещение в пиридине осуществляется с трудом и с невысокими выходами продуктов.

Реакции с электрофильными реагентами. В молекуле пиридина имеется два реакционных центра, способных при­нимать атаку электрофильными реагентами:

• атом азота с неподеленной парой электронов;

• π-электронная система ароматического кольца.

Реакции с нуклеофильными реагентами. В общем виде:

К реакциям нуклеофильного замещения относятся реакции аминирования, гидроксилирования и алкилирования (арилирования), т. е. непосредст­венного введения нуклеофильных групп в кольцо пиридина или его гомоло­гов.

Аминирование. Прямое введение аминогруппы в пиридиновое ядро, на­зываемое реакцией Чичибабина, представляет собой наиболее типичный пример нуклеофильного замещения. Реакцию обычно проводят при нагрева­нии пиридина и амида натрия или калия в безводных апротонных раствори­телях. В обоих случаях с высокой избирательностью атакуется α-положение, а когда оба α-положения заняты, то образуется γ-изомер, но с меньшим выходом.

Реакция аминирования находит широкое применение, поскольку из аминопиридинов могут быть легко получены разнообразные производные пиридина.

Гидроксилирование. Реакция протекает в очень жестких условиях и с низким выходом продукта, поскольку нуклеофильность гидроксид-иона ниже, чем амид-иона. Практи­ческое значение этой реакции невелико.

Алкилирование и арилирование. Такие сильные нуклеофильные реаген­ты, как литийорганические соединения, легко присоединяются к пиридину, образуя соли 1,2-дигидропиридина, которые иногда даже могут быть выделены в индивидуальном состоянии. Возврат к ароматической системе путем отщепления гидрид-иона достигается термически или действием окислителя.

Как и в реакции Чичибабина, замещение происходит преимущественно в положения 2 или 2,6 (с избытком реагента).

Хинолин и представляют собой изомерные конденсирован­ные системы пиридина и бензола, различающиеся способом сочленения ко­лец. Будучи изоэлектронными нафталину, оба гетеро­цикла сочетают в себе химические свойства пиридина и нафталина.

Основные и нуклеофильные свойства. Основность и нуклеофильные свойства хинолина и изохинолина, как и пиридина, обусловлены неподеленной парой электронов атома азота, не участвующей в сопряжении. С сильными кислотами хи­нолин образует соли, а с алкилгалогенидами — четвертичные соли N-алкилхинолиния:

Реакции электрофильного замещения. Из двух ароматических колец хинолина гетероциклическое кольцо явля­ется π-недостаточным, следовательно, электрофильной атаке, особенно в сильнокислых средах, подвергается бензольное ядро. По тем же причинам, что и для нафталина, преимущественно атакуются атомы С-5 и С-8, т. е. соседние с местами сочленения циклов.

В целом реакции электрофильного замещения для хинолина протекают значительно легче, чем для пиридина, но гораздо труднее, чем для наф­талина.

При действии на хинолин нитрующей смеси с высоким выходом образу­ются изомерные нитропроизводные:

Галогенирование хинолина представляет собой достаточно сложный про­цесс, результат которого во многом зависит от условий. Так, при действии брома в концентрированной серной кислоте при нагрева­нии получается смесь 5-бромо- и 8-бромохинолинов в соотношении ~1:1. Неожиданный продукт замещения в пиридиновое кольцо образуется при ки­пячении хинолина с бромом в отсутствие сильных кислот:

При сульфировании хинолина концентрированной серной кислотой (при температуре 220 °С) или олеумом (при 90 °С) образуется главным образом 8-сульфоновая кислота.

Из последней щелочным плавлением получают 8-гидроксихинолин (оксин). Оксин широко применяется в аналитической химии как реагент, связы­вающий ионы многих металлов в виде плохо растворимых в воде хелатных со­единений. Сам оксин (в виде сульфата — препарат хинозол) и его производное нитроксолин используют в медицине как противомикробные средства. Полагают, что их действие основано на связывании ионов Со²⁺, необходимых для жизнедеятельности бактерий.

Реакции нуклеофильного замещения. Прямое введение аминогруппы действием амида натрия приводит к продукту замещения преимущественно в положение 2, подобно тому, как это отмечено для пиридина.

Гидроксилирование хинолина достигается нагреванием с расплавленным гидроксидом калия и протекает как 1,2-присоединение. Конечный продукт представляет собой более устойчивую лактамную форму 2-гидроксихинолина.

 

17. Шестичленные гетероциклы с одним гетероатомом: гомологи пиридина; a–,β–,g–пиколины и их окисление; никотиновая и изоникотиновая кислоты; амид никотиновой кислоты (витамин РР), гидразид изоникотиновой кислоты (изониазид).

По химическому поведению многие производ­ные пиридина принципиально не отличаются от аналогичных производных бензольного ряда.

Алкилпиридины. Низшие гомологи пиридина имеют тривиальные назва­ния: метилпиридины называются пиколинами (соответственно α-, β- и γ-пиколины).

Характерным свойством алкилпиридинов является подвижность атомов водорода при атоме углерода, непосредственно связанном с циклом, или, иными словами, CH-кислотность в месте присоединения алкильной группы к кольцу. Способность отщеплять протон в ряду изомерных пиколинов падает в ряду: γ > α >> β. При действии сильных оснований 2- и 4-алкилпиридины превращаются в анионы, способные выступать в качестве нуклеофильных реагентов. Реакция с алкилгалогенидами приводит к удлинению боковой цепи пиридина, причем вместе с алкильной группой могут быть введены и некоторые функциональ­ные группы

Окислительное расщепление. Пиридиновое кольцо, подобно бензольно­му, устойчиво к действию окислителей при обычных температурах. Было показано, что окисление перманганатом в щелочной среде приводит к разрыву пиридинового кольца, а в кислой среде легче разрывается бензольное кольцо.

Боковые цепи алкилпиридинов окисляются легче самого цикла с обра­зованием соответствующих карбоновых кислот, аналогично тому, как это происходит с гомологами бензола. Этим способом в промышленном масшта­бе из β-пиколина получают никотиновую кислоту, которая, как и ее амид, является Vit PP. Ряд других производных никотиновой кислоты также применяют в медицине, например стимулятор ЦНС кордиамин (N,N-диэтиламид) и желчегонное средство никодин (N-гидроксиметиламид).

Окисление γ-пиколина приводит к образованию изоникотиновой кисло­ты — промежуточного продукта синтеза противотуберкулезных препаратов изониазида и фтивазида, антидепрессанта ниаламида, пред­ставляющих собой гидразид или замещенные гидразиды изоникотиновой кислоты.

18. Шестичленные кислородсодержащие гетероциклы с одним гетероатомом: неустойчивость a– и g–пир а нов; a– и g–пир о ны, соли пирилия, их ароматичность. Бензопироны: хромон, кумарин, флавон, флавоноиды (лютеолин, кверцетин).

Производные кислородсодержа­щих гетероциклов — пиранов. К ненасыщенным шестичленным гетероцик­лам с одним атомом кислорода относятся 2Н-пиран и 4Н-пиран, назы­ваемые также α-пираном и γ-пираном соответственно:

Пираны по структурным критериям не относятся к ароматическим соеди­нениям, хотя в их молекулах можно вычленить р,π-сопряженные участки и число электронов, принимающих участие в сопряжении, равно шести (число Хюккеля). В целом же единое сопряжение в молекуле отсутствует, так как один из атомов углерода находится в sp³-гибридном состоянии. Поэтому оба гетероцикла неароматичны, а напротив, являются термодинамически нестабильными и чрезвычайно реакционноспособными ненасыщенными соединениями.

В то же время известны и встречаются в природе устойчивые соединения пиранового ряда, обладающие в некоторой степени ароматическими свойст­вами. К ним относятся соли пирилия и оксопроизводные пиранов — пироны.

По структурным признакам пирилий-катион отвечает критериям ароматичности. Неподеленная пара электронов атома кислорода занимает sр²-гибридную орбиталь, лежащую в плоскости кольца. Негибридизованная р-орбиталь располагается параллельно р-орбиталям атомов углерода и образует с ними единое делокализованное облако. Можно сказать, что пирилий-катион изоэлектронен пиридину и бензолу.

Среди оксопроизводных пиранов различают α-пирон (2H-пиранон-2) и γ-пирон (4H-пиранон-4). В обеих молекулах все атомы находятся в sp²-гибридном состоянии и, следовательно, можно гово­рить о сопряжении электронов π-связей цикла с неподеленной парой элект­ронов кислорода кольца и с карбонильной группой. Такой вид делокализации электронного облака системы придает ей частично ароматический характер, поэтому пироны относят иногда к псевдоароматическим соединениям.

Производные бензопирана.

Конденсированная система бензольного и пиранового колец широко представлена в природных соединениях. В настоящее время для таких соеди­нений все чаще используются систематические названия — бензопираны. Это хромены (2Н- и 4Н-изомеры) — ненасыщенные и хроманы —соединения с насыщенным гетероциклом. Оксопроизводное бензопиранов — хромон.

Особую группу бензопиранов составляют флавоноиды. Это производные флавана — 2-фенил-замещенного хромана. Оксопроизводными флавана являются флаванон и его ненасыщенный аналог флавон.

Производные флавона и флаванона составляют основную группу флавоноидов. К их числу относятся кверцетин и лютеолин:

Хромены являются неустойчивыми соединениями, тогда как их многочисленные оксопроизводные и бензопирилиевые соли иг­рают важную роль в жизнедеятельности растений. Среди производных много веществ, обладающих различными видами биологической активности.

Кумарины. Гетероциклический фрагмент молекулы кумарина скорее на­поминает ненасыщенное соединение, чем псевдоароматическую систему. В некоторых реакциях кумарины ведут себя как ароматические соедине­ния. Кумарин и его производные, в том числе конденсированные с другими циклами, встречаются во многих растениях, как в свободном виде, так и в связанном — с остатками углеводов. Кумарины входят во многие виды лекар­ственного растительного сырья.

Синтетические лекарственные средства на основе кумарина немногочис­ленны. Упомянем два из них — неодикумарин и фепромарон, используемые как антикоагулянты крови.