Ензимопатії обміну вуглеводів

 

1. Галактоземії (дефіцит галактозо-1-фосфат-уридилтрансферази). Успадковується за аутосомно-рецесивним типом. При цій патології у крові та внутрішніх органах хворих накопичуються у великих концентраціях галактоза та галактозо-1-фосфат. Відбувається порушення процесу ферментативного перетворення галактози на глюкозу з накопиченням галактози й продуктів її обміну в клітинах, що виявляє ушкоджувальну дію на функції печінки, головного мозку, кришталика ока, нирок. Патологія виявляється в ранньому дитячому віці при споживанні молока. У немовлят зникає апетит, з’являються в’ялість, блювання й пронос. Знижується маса тіла, поступово розвиваються гепатомегалія та жовтяниця. Часто спостерігається катаракта, що приводить до сліпоти. Можуть з’являтися симптоми, що свідчать про ураження нирок (протеїнурія, гіпераміноацидурія) та центральної нервової системи (затримка психофізичного розвитку). Розвиток захворювання може бути призупинений змінами в дієті – вилученням із харчового раціону продуктів, що містять галактозу.

2. Фруктоземії (дефіцит фруктозо-1-фосфатальдолази, фруктокінази або фруктозо-1,6-дифосфатальдолази). Недостатність фруктозо-1-фосфатальдолази спричиняє накопичення в тканинах фруктозо-1-фосфату, який є інгібітором ферменту глікогенфосфорилази. Патологія проявляється фруктоземією, фруктозурією та тяжкою гіпоглікемією, що розвивається після споживання дієти, яка містить фруктозу. Недостатність фруктокінази характеризується порушенням клітинної утилізації фруктози без суттєвих клінічних проявів.

3. Глікогенози – група спадкових ензимопатій, в основі яких лежить зниження або відсутність активності ферментів, що каталізують реакції синтезу або розпаду глікогену, або порушення регуляції цих ферментів.

Глікогеноз І типу, гепаторенальний глікогеноз, хвороба Гірке (дефіцит глюкозо-6-фосфатази); характеризується гіпоглікемією, гіпертриацилгліцеролемією, ацидозом (унаслідок накопичення лактату), гіперурикемією, у тяжких випадках результатом гіпоглікемії можуть бути судоми. Глікогеноз І типу успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Уже в ранньому періоді найбільш помітна ознака – гепатомегалія. У хворих дітей короткий тулуб, великий живіт, збільшені нирки, відставання у фізичному розвитку. При діагностиці цієї патології визначають активність глюкозо-6-фосфатази у біоптатах печінки. Крім того, використовують тест зі стимуляцією глюкагоном або адреналіном, який у випадку хвороби дає негативний результат, тобто після ін’єкції гормона рівень глюкози в крові змінюється незначно.

Глікогеноз ІІ типу, генералізований глікогеноз, хвороба Помпе (дефіцит α-1,4-глюкозидази); успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Перші симптоми захворювання виявляються через декілька днів або неділь (до 6 місяців) після народження. Відзначають ціаноз, розлади дихання (прискорене, поверхневе), неспокій або адинамію. Поступово збільшується язик (макроглосія), розвивається м’язова гіпотонія. Спостерігають відсутність апетиту, затримку росту. Збільшуються розміри печінки, селезінки, нирок, серця. У зв’язку з гіпертрофією міокарда серце набуває кулеподібної форми, з’являються зміни ЕКГ. Часто виникають бронхіти, гіпостатичні пневмонії. Спостерігаються міодистрофія, гіпорефлексія, спастичні паралічі. У сироватці крові підвищені вміст сечової кислоти, активність трансаміназ і альдолази.

Глікогеноз ІІІ типу, печінково-м’язовий глікогеноз, хвороба Корі (дефіцит аміло-1,6-глюкозидази); успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Спостерігаються гепатомегалія з перших місяців життя, м’язова гіпотонія, гіпертрофія окремих м’язових груп. Накопичуваний глікоген є аномальним за структурою, оскільки дефектним є фермент, який гідролізує глікозидні зв’язки у місцях розгалужень. У деяких хворих відмічають гіпертрофію міокарда, порушення серцевої провідності та кровообігу. Захворювання характеризується гіпоглікемією, ліпемією, кетозом, підвищенням рівня глікогену в еритроцитах. На відміну від глікогенозу І типу, лактоацидоз і гіперурикемія не відзначаються. Після 5-річного віку і особливо в пубертатному періоді розвиток захворювання значно сповільнюється.

Глікогеноз IV типу, печінково-циротичний ендотеліальний глікогеноз, хвороба Андерсена (дефіцит аміло-1,4->1,6-глюкозилтрансферази); успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Уміст глікогену в печінці збільшений незначно, але його структура змінена, і це є перешкодою для його розпаду. Молекула глікогену має мало точок галуження, а також дуже довгі бокові гілки. У той самий час гіпоглікемія виражена помірно. Хвороба проявляється з перших місяців життя, ускладнюється раннім цирозом печінки і практично не піддається лікуванню. Хворі, як правило, помирають на першому році життя.

Глікогеноз V типу, м’язовий глікогеноз, хвороба Мак-Ардля (дефіцит м’язової глікогенфосфорилази); успадковується за аутосомно-рецесивним типом. У зв’язку з глікогенною інфільтрацією скелетні м’язи збільшуються в об’ємі, стають дуже щільними. Захворювання характеризується накопиченням у м’язах глікогену нормальної структури. М’язова слабість, м’язові судоми, тахікардія при фізичному навантаженні з’являються в перші десять років життя і прогресують. Характерна транзиторна міоглобінурія. Оскільки активність глікогенфосфорилази в гепатоцитах нормальна, то гіпоглікемія не спостерігається (будова ферменту в печінці і м’язах кодується різними генами). При фізичних навантаженнях не спостерігається гіперпродукція лактату. Хоча захворювання успадковується незчеплено зі статтю, більша частота захворювання характерна для чоловіків (хворіють у 5 разів частіше).

Глікогеноз VІ типу, печінковий глікогеноз, хвороба Херса (дефіцит печінкової глікогенфосфорилази); успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Проявляється, як правило, на першому році життя. Характерне значне збільшення печінки в результаті глікогенної інфільтрації гепатоцитів. Накопичуваний глікоген печінки має нормальну структуру. У хворих спостерігають помірну гіпоглікемію, кетонурію й ацидоз.

Глікогеноз VІІ типу, м’язовий глікогеноз, хвороба Томпсона (дефіцит фосфоглюкомутази). Тип успадкування не встановлений. Клінічні та морфологічні зміни відповідають м’язовому глікогенозу V типу. Після тривалого м’язового навантаження – м’язова слабкість, біль. Ферментна активність знижена також в еритроцитах, що приводить до їх гемолізу.

Глікогеноз VІІІ типу, м’язовий глікогеноз, хвороба Таруі (дефіцит м’язової фосфофруктокінази). За клінічними проявами подібний до глікогенозу V типу. Характерні м’язова слабість, втомлюваність та відсутність гіперлактацидемії після фізичного навантаження.

Глікогеноз IX типу, печінковий глікогеноз, хвороба Хага (дефіцит печінкової кінази фосфорилази); зустрічається тільки у хлопчиків, оскільки це захворювання успадковується зчеплено з Х-хромосомою. У хворих спостерігають гепатомегалію без ознак гіпоглікемії.

Глікогеноз X типу, печінковий глікогеноз, (дефіцит протеїнкінази А); тип успадкування не встановлений. Глікогеноз Х типу описаний у єдиного хворого. Спостерігалася гепатомегалія, через 6 років після початку захворювання з’явилися м’язові болі та судоми м’язів після фізичних навантажень.

Глікогеноз XІ типу, печінковий глікогеноз, хвороба Фанконі-Бікеля (дефіцит фосфогексоізомерази); тип успадкування не встановлений. Характеризується значним збільшенням печінки та різкою затримкою росту. Активність трансаміназ та рівень ліпідів у сироватці крові можуть бути підвищені, вміст фосфатів знижений. Характерні генералізована гіпераміноацидурія, галактозурія, глюкозурія, фосфатурія. Спостерігаються симптоми гіпофосфатемічного рахіту. У пубертатному періоді можливі зменшення розмірів печінки, прискорення росту, нормалізація рівня фосфору в крові.

Глікогеноз 0 типу, аглікогеноз (дефіцит глікогенсинтази) характеризується різко вираженою гіпоглікемією в постабсорбтивному періоді, судомами, блюванням, порушенням розумового розвитку.

4. Непереносимість дисахаридів:

· непереносимість лактози (дефіцит лактази); успадковується за автосомно-рецесивним типом. Патологія клінічно виявляється вже у перші дні життя немовляти при харчуванні материнським молоком. Основними симптомами є блювання, діарея, спазми та біль у животі, метеоризм. Недостатність лактази можна діагностувати використовуючи водневий тест, що являє собою визначення концентрації водню у видихуваному повітрі до і після навантаження лактозою. Водень утворюється в результаті дії ферментів мікроорганізмів товстого кишечника на лактозу. У день проведення аналізу пацієнт випиває рідину, що містить лактозу (2 г/кг, але не більше 50 г, у вигляді молочної суміші, розведеної у 200 мл води), після чого за допомогою спеціального приладу вимірюють вміст водню у видихуваному повітрі кожні 30 хвилин упродовж 3 годин після навантаження. Високий рівень водню – показник непереносимості лактози. Критерієм діагностики дефіциту лактази у дорослих хворих є підвищення концентрації водню на 20 і більше частинок на мільйон (ppm) через 3 години після навантаження порівняно з базовим рівнем (до харчового навантаження). У дітей до 3 років для забору повітря застосовують спеціальні маски. Недостатність лактази особливо часто трапляється у мешканців східних країн та населення Північної Америки. Непереносимість лактози також збільшується з віком. Для людей із непереносимістю лактози існує декілька варіантів харчування: деякі з них здатні вживати продукти, що пройшли процес молочнокислого бродіння (наприклад, сир, кефір), оскільки в цих продуктах лактоза перетворена бактеріями на молочну кислоту. Ті, у яких непереносимість розвинена дуже сильно, можуть вживати спеціальні молочні продукти, що містять дуже незначну кількість лактози. Так, наприклад, у молоко, призначене для людей із непереносимістю лактози, штучно додається фермент лактаза, який одержують із дріжджів. Крім того, існує можливість приймати фермент лактазу у вигляді таблеток разом із молочними продуктами. Лактоза, гідролізуючись на галактозу та глюкозу, є основним джерелом надходження галактози до організму дитини. Галактоза входить до складу цереброзидів білої речовини мозку. Крім того, лактоза є субстратом для росту молочнокислих бактерій кишечнику. Таким чином, безлактозна дієта не є оптимальною в дітей із лактазною недостатністю;

· непереносимість сахарози (дефіцит сахарази); успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Наслідком дефекту ферменту сахарази у слизовій оболонці кишечнику є порушення пристінкового травлення сахарози з утворенням глюкози і фруктози. Клінічна картина нагадує симптоматику непереносимості лактози, однак зумовлена введенням до раціону харчування дитини сахарози (бурякового цукру), що міститься в частково адаптованих молочних сумішах, фруктовому соці, фруктовому пюре, овочевих стравах, випічці. Основним симптомом є профузна водяниста діарея з кислим запахом, яка ускладнюється дегідратацією, підвищенням температури тіла і колапсом. Діагноз підтверджується шляхом навантаження сахарозою (2 г/кг). Кінцевий діагноз ставлять на основі кількісного визначення активності сахарази в біопсійному матеріалі з тонкого кишечника. Лікування полягає у призначенні хворій дитині дієти, що не містить сахарози та з обмеженням у їжі крохмалю (імовірне існування непереносимості й ізомальтози). Рекомендується широке використання в раціоні овочів і фруктів, основним вуглеводним компонентом яких є фруктоза (шпинат, цвітна та брюссельська капуста, зелений горошок, помідори, салат, стручкова квасоля, вишня, лимони). Як підсолоджувач можна використовувати фруктозу або глюкозу;

· непереносимість мальтози (дефіцит мальтази та ізомальтази). Мальтоза та ізомальтоза – продукти гідролізу крахмалю і глікогену. Через відсутність відповідних ферментів продукти неповного розщеплення крохмалю накопичуються в кишечнику та піддаються бродінню, внаслідок чого розвивається діарея. Методом лікування є вилучення із раціону мальтози, крохмалю та глікогену або додавання до їжі ферменту мальтози.

· комбіновані форми непереносимості дисахаридів (комбінований дефіцит дисахаридаз). Недостатність сахарази може виявлятися разом із недостатністю ізомальтази. Основними симптомами є метеоризм, діарея, новонароджені діти відстають у розвитку.

Для діагностики різних порушень перетравлювання використовують також проби з навантаженням певними вуглеводами. Недостатність дисахаридаз можна діагностувати за допомогою введення дисахариду та подальшого визначення концентрації глюкози в крові. Для більшої чутливості цей тест проводять вводячи спочатку дисахарид (50 г), а потім еквівалентну кількість моносахаридів, що входять до його складу (по 25 г кожного). Після навантаження концентрація глюкози в крові збільшується приблизно на 50 % відносно норми. При патології спостерігають незначну гіперглікемію.

Якщо тест при навантаженні моносахаридом супроводжується адекватним підвищенням його концентрації в крові, а навантаження дисахаридом не дає нормальної реакції, то це, швидше за все, свідчить про дефект кишкової дисахаридази, а не про порушення системи транспорту моносахариду.

5. Непереносимість крохмалю (дефіцит амілази підшлункової залози). Амілаза підшлункової залози гідролізує полісахаридний ланцюг крохмалю та інших довголанцюгових вуглеводів із утворенням дисахаридів. При дефіциті амілази підшлункової залози гарний лікувальний ефект досягається шляхом призначення замісної терапії ферментними препаратами.

6. Мукополісахаридози – гетерогенна група захворювань, віднесених до спадкових захворювань обміну гетерополісахаридів, що є структурними компонентами протеогліканів. Мукополісахаридози супроводжуються надлишковим накопиченням у тканинах та підвищеною екскрецією певних глікозаміногліканів із сечею. Для більшості мукополісахаридозів характерний аутосомно-рецесивний тип успадкування, крім синдрому Гюнтера (зчеплений із Х-хромосомою, рецесивний). Мукополісахаридози є тяжкими захворюваннями, які проявляються глибокими порушеннями з боку сполучної тканини багатьох внутрішніх органів, помутнінням рогівки, патологією кісток і суглобів (кіфоз, кіфосколіоз, сколіоз, укорочення трубчастих кісток), затримкою росту та розвитку дитини, ранньою смертністю.

Серед мукополісахаридозів виділяють ряд типів, кожен із яких зумовлений дефіцитом специфічної лізосомної гідролази, що бере участь у послідовному розщепленні глікозаміноглікану:

I тип – синдром Гурлера (недостатність ферменту α-L-ідуронідази). Виділяють підтипи: Гурлер, Шейє, змішаний варіант. Для всіх характерне накопичення в тканинах і підвищена екскреція з сечею дерматан- і гепарансульфатів. Клінічна симптоматика проявляється вже з народження характерним зовнішнім виглядом дитини – типові зміни черепа, “гротескні” риси обличчя, порушена рухливість багатьох суглобів, абдомінальні грижі. Захворювання прогресує, з’являються гепатоспленомегалія, серцево-судинні порушення, дихальні розлади. Часті респіраторні інфекції. Характерні також помутніння рогівки, різке зниження інтелекту і карликовий ріст. Перебіг захворювання злоякісний, призводить до інвалідизації хворих упродовж декількох років. Це найбільш прогресуючий мукополісахаридоз, тому діти гинуть, не досягнувши десятирічного віку.

II тип – синдром Хантера (Гюнтера) (недостатність ферменту ідуроносульфатсульфатази). Характерне відкладення у тканинах і екскреція з сечею дерматан- і гепарансульфатів. Клінічні ознаки менш виражені, тривалість життя є більшою, ніж при інших типах мукополісахаридозів. Хвороба проявляється у ранньому віці (2–4 роки) потовщенням ніздрів, губ, язика, порушенням рухливості суглобів, затримкою росту. До двох років відмічають такі ознаки, як шумне дихання (обструкція верхніх дихальних шляхів), повторні риніти, пахові та пупкові грижі. Зовнішніми ознаками захворювання є поява грубих рис обличчя (гаргоїлізм), з’являється низький грубий голос, виникають часті гострі респіраторні вірусні інфекції. Частими ознаками хвороби є потовщена шкіра, коротка шия, рідкі зуби.

III тип – синдром Санфіліппо (недостатність ферменту гепарансульфатсульфатази). Залежно від природи первинного біохімічного дефекту виділяють чотири підтипи: А, В, С, D. Захворювання виявляють зазвичай на другому році життя дитини; при цьому соматичні зміни незначні: відставання росту, легкі зміни скелета, іноді невелике збільшення печінки та селезінки, які часто не привертають уваги лікаря і хворому ставлять діагноз «неспецифічна розумова відсталість». Однак психічний розвиток дитини при цій формі починає помітно відставати і до третього року життя припиняється. Відзначається поступова втрата набутих моторних і психічних функцій. Черепно-лицьові аномалії незначні. У клінічній картині переважають психічні розлади: деменція, агресивність. Тривалість життя не перевищує 20 років.

IV тип – синдром Моркіо (недостатність ферменту N-ацетилгексозамін-6-сульфатсульфатази). Виділяють підтипи А і В. У тканинах відкладається кератансульфат. Переважають ураження скелета й непропорційно низький зріст. На відміну від інших типів мукополісахаридозів IV тип характеризується відсутністю зниження інтелекту, помутніння рогівки, гепатоспленомегалії і “гротескних” рис обличчя.

V тип – синдром Шейє (див. I тип).

VI тип — синдром Маротто-Ламі (дефіцит ферменту арилсульфатази В). У тканинах накопичується дерматансульфат. Фенотипово нагадує мукополісахаридоз I типу, але інтелект не знижений.

VII тип – синдром Слая (дефіцит ферменту β-глюкуронідази). У тканинах накопичуються дерматан-, гепаран- і хондроїтин-сульфати. Фенотипово нагадує мукополісахаридоз I типу, але має більш доброякісний перебіг.

Діагностика окремих типів мукополісахаридозів ґрунтується на сукупності даних генеалогічного аналізу, клінічних проявів, екскреції з сечею оксипроліну (зниження), глікозаміногліканів та їх фракцій (перевищення в 5–10 разів). Точна ідентифікація типів мукополісахаридозів можлива тільки за допомогою визначення активності лізосомних гідролаз у лімфоцитах і лейкоцитах крові, культурі фібробластів шкіри, біоптатів печінки, а також у сечі. Мукополісахаридози можна діагностувати й під час вагітності шляхом визначення активності відповідних ферментів у амніотичних клітинах.

7. Гемолітичні анемії, зумовлені дефіцитом ферментів обміну вуглеводів у еритроцитах:

· дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. Анемія, зумовлена дефіцитом Г6ФД, – найбільш поширена еритроцитарна ензимопатія. Гемоліз еритроцитів і скорочення тривалості їх життя при дефіциті Г6ФДГ пояснюється посиленням перекисного окиснення ліпідів плазматичної мембрани еритроцитів, оскільки знижується продукція НАДФН·Н⁺ і внаслідок цього порушується функціонування ферментної системи, що знешкоджує перекиси (глутатіонредуктаза, глутатіонпероксидаза). У дорослих недостатність в еритроцитах Г6ФД може проявлятися хронічною несфероцитарною гемолітичною анемією, гострим внутрішньосудинним гемолізом, фавізмом або проходити безсимптомно. Характерним є виявлення в еритроцитах тілець Гейнца (частіше на початку гемолітичного кризу), а також «надкушених» еритроцитів (дегмацитів). Детальнішу характеристику Г6ФДГ подано в розділі 4.7;

· дефіцит фосфоглюконатдегідрогенази. При дефіциті цього ферменту пентозофосфатного шляху, як і при дефіциті Г6ФДГ, мають місце недостатність утворення відновленого НАДФН·Н⁺, дефіцит відновленого глутатіону, надлишкове утворення в еритроциті окиснювачів, що руйнують ферментні та структурні білки еритроцитів. Це захворювання довго проходить латентно. Проявляється при надходженні в організм ліків із потужними окисними властивостями;

· дефіцит глутатіонредуктази. Клінічно дефіцит антиоксидантного ферменту ГР у крові, еритроцитах і тромбоцитах проявляється у затримці відновлення глутатіону, високій концентрації окисленого глутатіону і, таким чином, у зниженні резистентності еритроцитів і тромбоцитів. Гемоліз еритроцитів зазвичай настає спонтанно, рідше – провокується прийомом лікарських препаратів. Клініко-лабораторні прояви захворювання такі: нормохромна анемія з ретикулоцитозом у периферичній крові й тільцями Гейнца в еритроцитах; жовтяниця з високим вмістом у крові некон’югованого білірубіну; гіперплазія червоного кісткового мозку (за даними мієлограми); підвищення вмісту в крові заліза та зниження гаптоглобіну. Детальнішу характеристику ГР подано в розділі 4.18;

· дефіцит відновленого глутатіону. Важливість трипептиду глутатіону в клітині визначається його антиоксидантними властивостями. Глутатіон є кофактором ферменту глутатіонпероксидази. Відновлена форма глутатіону забезпечує знешкодження перекису водню й органічних перекисів. Клітини зі зниженим вмістом відновленого глутатіону володіють підвищеною чутливістю до гемолізу. Можливо, що за відсутності відновленого глутатіону примахін та ряд інших лікарських препаратів викликають зміни поверхні мембрани еритроцитів за рахунок утворення токсичних перекисів;

· дефіцит піруваткінази. Захворювання зустрічається з частотою 1 на 20 000 новонароджених, передається за аутосомно-рецесивним типом. При дефіциті піруваткінази в еритроциті порушуються процеси гліколізу й утворення АТФ. Це, у свою чергу, порушує транспорт катіонів, відбувається втрата еритроцитом калію та води і збільшення вмісту кальцію, знижується здатність еритроцитів змінювати свою форму, в подальшому настає дегідратація еритроцита і його гемоліз. Захворювання проявляється вже в перші роки життя, характеризується симптоматикою хронічної гемолітичної анемії з вираженим ретикулоцитозом, гіпербілірубінемією за рахунок некон’югованого білірубіну, спленомегалією. У загальному аналізі крові звертає на себе увагу не різко виражений мікроцитоз із пойкілоцитозом, фрагментацією еритроцитів, але мікросфероцитозу і тілець Гейнца немає. Досить часто захворювання прогресує і розвивається стійка і виражена анемія. Діагноз верифікується за допомогою визначення зниженої активності піруваткінази в еритроцитах. Осмотична стійкість еритроцитів нормальна;

· дефіцит глюкозофосфатізомерази. Під впливом цього ферменту глюкозо-6-фосфат в еритроциті перетворюється на фруктозо-6-фосфат. У гетерозигот хвороба проходить без клінічних проявів. У гомозигот захворювання проявляється клінічно зі всіма ознаками хронічної гемолітичної анемії, ступінь якої може бути різним. В аналізі периферичної крові визначається зниження вмісту еритроцитів і гемоглобіну, інколи виявляються шилоподібні еритроцити, овалоцити. Біохімічний аналіз крові виявляє гіпербілірубінемію. У багатьох дітей хронічна гемолітична анемія, обумовлена дефіцитом в еритроцитах глюкозофосфатізомерази, супроводжується м’язовою слабкістю, затримкою розумового розвитку;

· дефіцит гексокінази. При дефіциті гексокінази знижується концентрація проміжних продуктів гліколізу, в тому числі знижується концентрація 2,3-дифосфо-гліцерату. У таких еритроцитах гемоглобін володіє дуже високою спорідненістю до кисню. Гемоліз еритроцитів настає, коли гемоглобін погано віддає кисень;

· до спадкових гемолітичних анемій, зумовлених ферментопатіями еритроцитів, відносять також дуже рідкісні аномалії: дефіцит активності фосфофруктокінази, альдолази, тріозофосфатізомерази, фосфогліцераткінази і 2,3-дифосфогліцератмутази. Вони проявляються симптоматикою хронічної гемолітичної анемії, верифікуються за допомогою визначення активності зазначених ферментів в еритроцитах.

8. Муковісцидози (дефіцит ферментів обміну глікопротеїнів). Це спадкові захворювання, що характеризуються ушкодженням залоз внутрішньої секреції, патологічними змінами органів дихання й травлення, наявністю в’язкого слизу у вивідних протоках екзокринних залоз (переважно підшлункової та бронхіальних). Фібробласти хворих на муковісцидоз продукують циліарний чинник, який належить до комплексу імуноглобулінів G і є продуктом протеолітичного розщеплення α₂-макроглобуліну. У дітей, хворих на муковісцидоз, спостерігається висока концентрація імунореактивного трипсину в плазмі крові, цю властивість використовують для скринінгового тесту в новонароджених.

 

Ензимопатії обміну білків

1. Фенілпіровиноградна олігофренія, або феніл-кетонурія (дефіцит фенілаланін-4-монооксигенази). Унаслідок блока перетворення фенілаланіну на тирозин в організмі накопичується фенілаланін, фенілпіруват. Надлишок фенілкетонів порушує нормальний розвиток мозку дитини і є причиною розумової відсталості, судом. Концентрація фенілаланіну може бути виміряна в пробі капілярної крові, взятої з п’ятки дитини на 6–10-й день після народження. Ця методика придатна для масових скринінгових обстежень. Фенілпіровиноградна кислота сечі реагує з хлорним залізом, однак таке тестування може дати позитивний результат тільки приблизно через 6 тижнів після народження, коли вже можуть розвинутися незворотні ураження головного мозку. У багатьох дітей із фенілкетонурією світле волосся і голубі очі, що пов’язано з недостатністю синтезу меланіну, оскільки тирозин, утворення якого заблоковане, є попередником меланіну. Лікування полягає в обмеженні споживання фенілаланіну з використанням дієти, що базується на спеціальних білках і чистих амінокислотах. Фенілаланін – незамінна амінокислота, тому невелика її кількість усе ж повинна бути присутньою у дієті. У той же час необхідно вводити з їжею адекватну кількість тирозину, оскільки тирозин стає незамінною амінокислотою у хворих на фенілкетонурію. За дотримання вказаної дієти діти, яким діагноз фенілкетонурія було поставлено одразу після народження, ростимуть і розвиватимуться нормально.

2. Алкаптонурія (дефіцит гомогентизатоксидази) Унаслідок порушення катаболізму фенілаланіну спостерігається підвищення вмісту гомогентизинової кислоти в тканинах, крові та сечі. За наявності кисню утворюється чорний пігмент – алкаптон. Останній може утворюватися в біологічних рідинах, накопичуватися в тканинах, шкірі, сухожилках, хрящах носа, вух і суглобів. У разі значного відкладання пігменту в суглобах спостерігається порушення їх рухливості.

3. Тирозиноз (дефіцит п-гідроксифенілпіруват-оксидази). Порушується утворення гомогентизинової кислоти, внаслідок чого в крові та сечі підвищується кількість тирозину і п-гідроксифенілпірувату. У дітей спостерігається відставання у розвитку.

4. Альбінізм (дефіцит тирозинази). Порушується перетворення тирозину на діоксифенілаланін (ДОФА) і ДОФА-хінон, далі на меланін. Клінічними ознаками захворювання є слабка пігментація шкіри, світле волосся, червонуватий колір райдужки ока (капіляри, які просвічуються). Відзначається прискорене розщеплення родопсину, наслідком чого є поганий зір вдень і фотофобія. Малі дози сонячного світла можуть призвести до розвитку фотодерматозу.

5. Гіпергістидинемія (дефіцит гістидинази). Унаслідок порушення окисного дезамінування гістидину спостерігається підвищення вмісту гістидину в крові, а в сечі підвищений вміст гістидину та його побічного метаболіту імідазолпіровиноградної кислоти. Подібно до фенілпіровиноградної кислоти, що екскретується при фенілкетонурії, імідазолпіровиноградна кислота реагує з хлорним залізом, утворюючи синьо-зелений пігмент за наявності хлорного заліза. У хворих відзначають зниження інтелекту, порушується функція ЦНС (судоми, невпевнена хода).

6. Гіперамоніємія (дефіцит будь-якого з п’яти ферментів синтезу сечовини: карбамоїлфосфатсинтетази, орнітинкарбамоїлтрансферази, аргініносукцинатсинтетази, аргініносукцинатліази, аргінази). Активність дефектних ферментів може бути знижена різною мірою, аж до повної їх відсутності. Порушення реакцій знешкодження аміаку може викликати гіперамоніємію, що виявляє токсичну дію на організм. Найбільш вираженою є гіперамоніємія при дефекті 1-го і 2-го ферментів орнітинового циклу. У деяких випадках настає смерть упродовж перших місяців життя. Гіперамоніємія супроводжується появою нудоти, блювання, запаморочення, судом, втратою свідомості, набряком мозку (у тяжких випадках), відставанням розумового розвитку. Для діагностики різних типів гіперамоніємії визначають уміст аміаку в крові, метаболітів орнітинового циклу в крові та сечі, активність ферментів у біоптатах печінки.

До спадкових ензимопатій орнітинового циклу належать:

- гіперамоніємія І типу – недостатність карбамоїлфосфатсинтетази І (нечисленні випадки, тяжка гіперамоніємія);

- гіперамоніємія ІІ типу – недостатність орнітинкарбамоїлтрансферази (численні випадки). У крові, спинномозковій рідині й сечі підвищується концентрація аміаку та глутаміну. Підвищення концентрації аміаку призводить до підвищення активності глутамінсинтази;

- цитрулінемія – дефект аргініносукцинатсинтетази (рідкісне захворювання). Із сечею екскретується велика кількість цитруліну, підвищується концентрація цитруліну в плазмі й спинномозковій рідині;

- аргініносукцинатна ацидурія – дефект аргініносукцинатліази (рідкісне захворювання). Підвищується концентрація аргініносукцинату в крові, спинномозковій рідині та сечі. Хвороба, як правило, розвивається рано й приводить до смерті в ранньому віці. Для діагностики цього захворювання використовують визначення наявності аргініносукцинату в сечі та еритроцитах. Пренатальну діагностику проводять шляхом амніоцентезу;

- аргінінемія –дефект аргінази. Спостерігається підвищення концентрації аргініну в крові та спинномозковій рідині (в еритроцитах низька активність аргінази). Якщо хворого перевести на малобілкову дієту, то концентрація аміаку в крові знижується.

7. Цистиноз (дефіцит цистеїндіоксигенази). Унаслідок порушення реабсорбції майже всіх амінокислот у ниркових канальцях (за винятком циклічних) зростає екскреція всіх амінокислот у 5–10 разів, із них цистину й цистеїну – у 20–30 разів. Відбувається вибіркове відкладання цистину в ретикулярних клітинах кісткового мозку, селезінці, печінці й клітинах рогівки ока. Відомо три форми захворювання:

· інфантильна (нефротична), що характеризується розвитком ниркової недостатності в перші 10 років життя;

· ювенільна (проміжна), за якої ушкодження нирок виявляється впродовж подальших 10 років життя;

· доросла (доброякісна), що супроводжується відкладанням цистину в рогівці, але не в нирках.

8. Лейциноз, або хвороба кленового сиропу (дефіцит ферментів окисного декарбоксилювання валіну, лейцину, ізолейцину). Відбувається підвищення в крові вмісту розгалужених амінокислот та їх кетопохідних, а також виділення їх із сечею, яка має специфічний запах кленового сиропу. При цьому захворюванні особливо патогенним є накопичення лейцину – істинно кетогенної амінокислоти. Кетонові тіла відіграють велику роль у енергозабезпеченні мозку, особливо при гіпоглікемії. Порушення обміну лейцину призводить до розвитку розумової відсталості, судом, блювання, м’язової ригідності, летаргії. Основним методом лікування дитини є спеціальна дієта.

9. Гомоцистинурія (дефіцит цистатіонінсинтетази). Унаслідок порушення перетворення гомоцистеїну на цистатіонін відбувається накопичення гомоцистеїну в тканинах, крові та сечі. Клінічними ознаками є затримка розумового розвитку в дітей, періодичні судоми, остеопороз, сколіоз, патологічні переломи, ектопія кришталика, тромбоз судин, атеросклероз.

10. Гіперпролінемія (дефіцит проліноксидази). Характеризується порушенням обміну проліну, що супроводжується розумовою відсталістю та порушенням функцій нирок.

11. Гіпервалінемія (дефіцит валінамінотрансферази). Супроводжується різким підвищенням концентрації валіну в плазмі крові та сечі. Захворювання виявляється в перші місяці життя. Клінічними проявами гіпервалінемії є блювання, дегідратація і кома, а пізніше – виражена дистрофія. Рано виявляється неврологічна симптоматика – загальна м’язова гіпотонія, гіперкінези, ністагм. Із віком все більш виразно виявляються ознаки відставання в психічному розвитку. Діагноз ґрунтується на даних хроматографічного аналізу крові і сечі та результатах кількісного визначення валіну.