Спадкові порушення обміну речовин

Вивчення співвідношення різних нозологічних форм спадкової патології в родинах, що звернулися в медико-генетичні консультації, показало переважання хворих з хромосомними аномаліями, із спадковим нахилом, нервово-психічними захворюваннями і вродженими вадами розвитку.

В той же час захворювання з чітко менделіруючим типом спадковості (порушення обміну речовин, муковісцидоз, адреногенітальний синдром, гемофілія і ін.), при якому встановлена величина ризику і можлива пренатальна діагностика, нерідко випадає з поля зору педіатра. Хоча кожна з моногенних форм, що успадковуються, окремо зустрічається рідко, в сумі вони складають близько 25 % всіх спадкових захворювань. Аналіз, проведений науковою групою ВОЗ, показав, що на 100 000 пологів доводиться 30—50 новонароджених з порушеннями обміну речовин.

Серед моногенних форм спадкових хвороб, що успадковуються, найбільш поширені захворювання з аутосомно-рецесивним типом спадковості. Більшість з рецесивних хвороб відноситься до класу ензимопатій, число їх наближається до 1000 і продовжує постійно рости.

Клінічну особливість спадкових порушень обміну складають проградієнтність перебігу захворювання, наявність прихованого періоду, посилювання ознак хвороби з часом. Генні хвороби виявляються частіше в процесі зростання і розвитку дитини, хоча частина їх може виявитися симптоматикою з перших днів життя: меконієвий ілеус у новонародженого (кишкова форма муковісцидозу), галактоземія, негемолітична гіпербілірубінемія Кріглера, — Найяра, сільвтрачаюча форма адреногенітального синдрому (синдром Дебре — Фібігера і ін.).

У розвитку деяких форм спадкових хвороб обміну проявляється чіткий зв'язок з характером вигодовування.

Будь-який хронічний розлад живлення, що почався з періоду новонародженості, а також при переході на штучне вигодовування або введенні докорму, може приховувати за собою первинне ентерогенне порушення кишкового всмоктування, пов'язане з дефіцитом певних ферментних систем в тонкій кишці.

Найчастіше у новонароджених порушується обмін вуглеводів. При цьому виявляються і спадкові ензимопатії. Найчастіше — це недостатність дисахаридаз кишечника: лактази, сахарази, мальтази і ін. До цієї ж групи входять: нестерпність галактози, хвороби накопичення глікогену, порушення синтезу глікогену, нестерпність глюкози.

Загальні симптоми: диспепсія, судоми, жовтяниця, гепатомегалія, зміни в серці, м'язова гіпотонія. Запідозрити спадковий характер захворювання можна на підставі стійкого характеру хвороби, неефективності терапії, що проводиться, залученості в патологічний процес багатьох органів і систем, а також наявність сімейних випадків захворювання.

Нестерпність лактози зустрічається найчастіше. З двох її типів важча форма розвивається з перших днів життя. Виявляється стійкою блювотою, проносом. Пізніше приєднуються симптоми токсикозу і ексикоза. Розвиваються гіпотрофія, залізодефіцитна анемія. Поки дитина отримує молоко або молочні продукти, звичайна терапія виявляється неефективною. При дисахаридазній недостатності стул частий, пінявий, водянистий, іноді із слизом, з кислим запахом. Диференціальною ознакою є швидке поліпшення стану дитини в період водно-чайної паузи і відновлення симптоматики, як тільки вона відміняється. Під час розгорненої клінічної картини дітям ставлять наступні діагнози (фенокопії): кишкова інфекція неясної етнології, токсична диспепсія, ОРВІ з кишковим синдромом, сепсис, дисбактеріоз та ін.

Нестерпність сахарози зазвичай поєднується з нестерпністю ізомальтози. Ці діти на грудному вигодовуванні розвиваються добре. Ранній перехід на змішане або штучне вигодовування приводить до проносу, гіпотрофії. З виключенням харчового цукру і крохмалю стан поліпшується, пронос ліквідовується.

Діагностика дисахаридазної недостатності ґрунтується на комплексі лабораторно-біохімічних досліджень. Реакція калу кисла (рН<5,0), високий вміст молочної кислоти і крохмалю. Залежно від форми ферментопатії в сечі і калі визначаються лактоза, сахароза, мальтоза, глюкоза, галактоза. Орієнтовною якісною пробою служить проба Бенедикта на редукування цукру в сечі. Підтвердити діагноз можливо за допомогою проб навантажень. Плоска цукрова крива після перорального навантаження відповідними моно- і дисахаридами указує на нездатність їх розщеплювання або засвоєння організмом унаслідок ферментопатії.

В деяких випадках спадкова патологія всмоктування вуглеводів приводить до стану, що загрожує життю дитини.

Галактоземія — захворювання з аутосомно-рецесивним типом спадковості, в основі якого лежить відсутність або різний ступень зниження активності ферменту галактоза- 1-фосфат-урідилтрансферази. В результаті в крові накопичуються галактоза і токсичний для організму галактоза-1-фосфат (Га-1-ф) і виникає дійсний дефіцит глюкози. Гіпоглікемія підтримується також дратівливою дією галактози на інсулярний апарат і переважним впливом Га-1-ф на глюкогеноліз. Від токсичної дії Га-1-ф ушкоджуються ЦНС, еритроцити, кришталик ока, печінка, нирки.

При важкій формі ознаки хвороби з'являються в перші дні і тижні життя. Новонароджений неохоче приймає молоко. Характерні анорексія, блювота, роздутий живіт, диспепсія, млявість (гіпоглікемічні прояви) і персистируюча жовтяниця. Спочатку жовтяниця нагадує фізіологічну, але після 5—6-го дня, замість зменшення, вона посилюється з підвищенням змісту переважно вільного білірубіну. Збільшується печінка, і з'являються ознаки цирозу (щільна консистенція, асцит, спленомегалія і ін.). Дитина погано додає в масі тіла і зрості. Типова неврологічна симптоматика у вигляді млявості, адинамії або збудження, неспокою, судорожного синдрому. Виникає набряк мозку. Іноді приєднуються симптоми кровоточивості, оскільки ураження печінки приводить до гіпопротеїнемії і гіпопротромбінемії. У 25% хворих можна відзначити гемолітичну жовтяницю, оскільки пошкоджені еритроцити зв'язують на 25—30 % менше кисню, мають укорочену тривалість життя і гемолізуються. У сечі відзначають протеїнурію (глобулінурія канальцевого походження), аміноацидурію, меллітурію.

Катаракта може бути природженою або з'являється на 3-му тижні. При галактоземии галактоза трансформується в галактитол (дульцитол) під впливом альдолазоредуктази. Галактітол не метаболюється і грає патогенетичну роль в появі катаракти. Ознаки хвороби можуть прогресувати і протягом декількох тижнів приводити до коми і смерті. Частіше перебіг захворювання триваліший. Характерне відставання в психомоторному розвитку.

При легких формах захворювання симптоми з боку шлунково-кишкового тракту виражені слабкіше, але завжди є катаракта і гепатоспленомегалія. У диференціально-діагностичний ряд при галактоземії включають всі види внутріутробних інфекцій, що супроводжуються жовтяницею і поразкою очей (токсоплазмоз, листеріоз, краснуха, сифіліс); вроджений гепатит; різні види жовтяниць іншого походження (гемолітичні і негемолітичні); сепсис і кишкові інфекції. Крім того, необхідно диференціювати галактоземію з цукровим діабетом, оскільки є схожість в деяких клінічних симптомах, наявність меллітурії і підвищення змісту загального цукру в крові (при визначенні методом Хагедорна — Йенсена). Проте при галактоземії проявляється зниження концентрації глюкози, при цукровому діабеті — її підвищення.

Діагноз грунтується на даних генеалогічного анамнезу і біохімічного дослідження. Характерні галактоземія (більше 0,2 г/л), галактозурія (більше 0,25 г/л), збільшення Га-1-ф в еритроцитній масі до 400 міліграм/мл (замість 1 —14 мкг/л); зниження активності галактоза- 1-фосфат-урідилтрансферази в 10 разів в порівнянні з нормою (4,3—5,8 ЕД) на 1 г НЬ (по методу Калкар). Застосовується напівкількісний мікробіологічний тест Гатрі з ауксотрофним штамом Escherichia coli.

Ефективне лікування, почати треба не пізніше ніж у 2-місячний вік. З дієти виключають молоко і молочні продукти. Завдання складне, але здійснене. Молоко замінюють казеїновими гідролізатами, сумішами, приготованими на соєвому і мигдалевому молоці. На 1 місяць раніше, ніж при штучному вигодовуванні, вводять прикорм: каші на м'ясному і овочевому відварах, овочі, рослинні масла і яйця. Строге дотримання дієти рекомендується до 3 років. Позитивну дію на дозрівання галактоза-1-фосфат-ури-дилтрансферази мають оротова кислота і її солі, а також похідні тестостерона.

Обширну групу, важливу в практичному відношенні, представляють ензимопатії амінокислотного обміну. Порушення в метаболізмі амінокислот називають або аміиноацидеміями, або аміноацидуріями, які підрозділяють на надмірні, непорогові і транспортні.

При надмірних аміноацидуріях в результаті природженого метаболічного блоку амінокислота, що накопичується в крові до певної межі, виділяється з сечею. Сюди відносять класичну фенілкетонурію (ФКУ), тирозиноз, алкаптонурію, гистидинемію, валінемію, лейциноз («хвороба сечі із запахом кленового сиропу»), спадкові дефекти в циклі синтезу сечовини і ін.

Достатньо рано у новонароджених і грудних дітей виявляються зміни ЦНС і диспепсичні явища, обумовлені дією токсичних метаболітів. У новонароджених ці зміни неспецифічні. Загальним для всіх видів порушень амінокислотного обміну є судорожний синдром.

Для ФКУ характерне поєднання прогресуючої психомоторної відсталості із стійким екзематозним ураженням шкіри, судомами і «мишачим» запахом сечі, пониженою пігментацією шкіри, волосся і радужки.

Порушення в обміні триптофана (В₆-залежні стани) відрізняються наполегливим екзематозним дерматозом, анемізацією, алергічними станами.

Для лейциноза характерне виникнення з перших днів життя судорожного синдрому, блювоти, розладу дихання і характерного запаху сечі, що нагадує відвар коренеплодів. Деякі батьки говорять про капустяний запах. Наголошуються відставання в психічному і фізичному розвитку, атаксія.

Тірозіноз — порушення обміну тирозину — приводить до розвитку дистрофії, цирозу печінки, рахитоподобним змінам скелета, поразкам ниркових канальців. У дітей з перших тижнів життя спостерігаються блювота, пронос, відставання у фізичному розвитку, гепатоспленомегалія, дихальна недостатність.

У новонароджених, особливо недоношених, в перші дні і тижні життя спостерігається функціональна незрілість багатьох органів і систем, нерідкі і ембріопатії, що мають схожі риси із спадковими ензимопатіями. Нерідко захворювання проходить під діагнозом «родова травма, енцефалопатія гіпоксії поста». Неефективність терапії, погіршення стану з кожним місяцем, наявність специфічних симптомів (незвичайний запах сечі) служать підставою для обстеження на предмет спадкової ензимопатії. Велика кількість фенокопій вимагає діагностики на біохімічному рівні.

Транзиторні дисгамаглобулінемії новонароджених можуть протягом деякого часу маскувати генетично детерміновані імунодефіцитні стани. У дитини спостерігаються ранній початок і схильність до рецидивуючого перебігу бактерійної інфекції.

Діагностика спадкових хвороб ґрунтується на даних клінічної картини, анамнезу і лабораторних даних. Метод збору генеалогічного анамнезу і подальший його аналіз дозволяють виявити аналогічні пробанду захворювання в родині, спадкову схильність, тобто метаболічну спрямованість родоводу.

В даний час для 150 спадкових порушень обміну встановлений біохімічний дефект на рівні білка мутанта. Успішна терапія захворювання можлива за умови його ранньої діагностики. Час виражених клінічних проявів зв'язаний з безповоротністю патологічних процесів, і тому період новонародженості і грудного віку (3—8 тижні) оптимальний для проведення масового виявлення найбільш важких форм спадкової патології. Обстеження і лікування виявлених хворих з ФКУ вимагає в 2—8 разів менше засобів, чим довічний зміст нелікованих в будинках інвалідів.

В даний час розроблені просіваючі (скриніруючі) програми для активної експрес-діагностики спадкових захворювань з частотою розповсюдження не нижче 1:10 000, для яких розроблені і методи терапії. Просіваючі програми мають профілактичну спрямованість.

Значно розширилися можливості раннього виявлення спадкових хвороб з впровадженням в практику методів пренатальної діагностики. Більшість захворювань плоду діагностують шляхом вивчення амніотичної рідини і клітин, що містяться в ній. Амніотичну рідину в об'ємі 7—10 мл отримують за допомогою амніоцентеза. Оптимальний термін для цієї процедури — 14—16 тиждень вагітності. В даний час діагностують всі хромосомні хвороби, 80 генних хвороб. Крім амніоцентеза застосовують ультразвукове сканування, амніо- і фетоскопію, контрастну рентгенографію, визначення а-фетопротеїна в крові вагітних жінок і в амніотичній рідині.

 

Лікування спадкових хвороб

Для великої групи спадкових дефектів обміну дієтотерапія є єдиним, патогенетично вірним методом корекції патологічних розладів. Ефективність лікувального харчування знаходиться в прямій залежності від своєчасної діагностики захворювань. З урахуванням своєрідності кожного біохімічного дефекту призначають специфічний дієтичний раціон: білковий гідролізат, позбавлений певної амінокислоти (ФКУ, гистидинемія та ін.) або вуглеводу (галактоземія, дисахаридазна недостатність), гіпоалергенного складу і ін.

Для корекції обмінних порушень створені безбілкові продукти на основі крохмалю злакових культур, білковий, жировий, знежирений, протианемійний енпити; низколактозні молочні суміші; сухі і рідкі ацидофільні суміші; безбілкові продукти — хліб, вермішель, крупа, кекс, мус.

Патогенетичним методом лікування є також замісна терапія шляхом відшкодування речовин, що не синтезуються організмом.

Приклади: призначення преднізолону при адреногенітальному синдромі, гамма - глобуліну при імунодефіцитних станах і ін.

З метою здійснити стимулюючий вплив на дозрівання ферментних систем призначають барбітурати при спадковій жовтяниці Кріглера — Найяра; аскорбінову кислоту при наднирковозалозній недостатності.

Наступним варіантом патогенетичної терапії служить виключення з вживання лікарських препаратів, наприклад: сульфаніламідів при недостатності глюкозо-6-фосфатдегидрогенази, барбітуратів при порфірії.

Методи пластичної і відновної хірургії вносять істотний внесок до лікування вроджених вад розвитку різних органів і систем при ембріофетопатіях, хромосомних і генних хворобах.

У профілактиці спадкових хвороб всіх видів провідна роль належить системі медико-генетичного консультування.

У широкому сенсі профілактика спадкових хвороб полягає у виділенні серед новонароджених груп підвищеного ризику по захворюваннях із спадковим нахилом.

Тема № 13