Механизмы защиты биологической индивидуальности организма

 

Основные вопросы: Антигены, особенности их строения, классификация, основные свойства. Понятие о специфических и неспецифических механизмах защиты биологической индивидуальности организма. Характеристика барьерных, гуморальных и клеточных механизмов защиты. Лейкоцитарный профиль и лейкоцитарная формула. Функции отдельных видов лейкоцитов. Иммунная система, иммунитет и его виды. Системы Т- и В-лимфоцитов. NK-киллеры. Регуляция иммунитета.

Биологическая индивидуальность организма характеризуется специфичностью состава и свойств клеточных элементов, которые контролируются их генетическим аппаратом. Такая специфичность является фундаментальным признаком, который отличает один организм от другого.

Нормальная жизнедеятельность организма возможна лишь при условии сохранения постоянства его внутренней среды от всего генетически чужеродного. Вместе с тем, во внутреннюю среду организма могут поступать из внешней среды генетически чужеродные вещества и клетки (микробы, вирусы, паразиты), а также клетки собственного организма, подвергшиеся мутации (раковые клетки), способные повреждать клеточные структуры и нарушать гомеостаз.

Генетически чужеродные для организма крупномолекулярные вещества, которые вызывают специфическую защитную реакцию организма, называют антигенами.

Все антигены характеризуются четырьмя основными свойствами:

1) чужеродностью,

2) антигенностью,

3) специфичностью,

4) иммуногенностью.

1) Чужеродность антигена обусловлена нетипичными для клеток организма составом и конформационными особенностями строения молекул веществ, несущих в себе признаки генетической чужеродности.

2) Антигенность характеризует способностьчужеродного вещества активировать специфические механизмы защиты биологической индивидуальности организма - вызывать образование антител.

3) Антигенная специфичность чужеродных веществ связана с особенностями их строения, благодаря которым антигены отличаются друг от друга.

Антигены состоят из молекулы переносчика и эпитопа - детерминантных групп. Именно детерминантные группы определяют антигенные свойства вещества. Специфичность антигенной детерминанты обусловлена двумя факторами: её химическим составом и локализацией антигенной детерминанты. В основе специфичности детерминантных групп лежит их комплементарность - пространственное соответствие активным центрам защитных структур организма.

4) Иммуногенность - способность антигена создавать иммунитет.

По происхождению антигены подразделяются на инфекционные - микробные, вирусные, паразитарные и неинфекционные - ксеногенные, изогенные, аллогенные, аутогенные.

Ксеногенные антигены обусловливают биологическую индивидуальность особей разных видов. Изогенные антигены отличают группы особей в пределах определенного вида. Аллогенные антигены определяют различия каждого индивидуума в пределах одного вида. Аутогенными называют антигены, которые появляются в организме в результате мутаций.

Механизмы защиты биологической индивидуальности организма подразделяются на специфические и неспецифические.

Специфическими называют механизмы защиты, направленные против определенных антигенов. Неспецифическими называют механизмы защиты, эффективные против любых чужеродных агентов (факторы естественной резистентности).

Выделяют три вида неспецифических механизмов защиты:

1) барьерные,

2) гуморальные,

3) клеточные.

Барьерные неспецифические механизмы связаны с защитной функцией неповрежденной кожи и слизистых оболочек организма. Они подразделяются на механические и химические.

Механическая защита обусловлена с относительной непроницаемостью кожи и слизистых оболочек для агрессивных чужеродных объектов.

Секреторные клетки кожи и слизистых оболочек способны выделять химические барьерные факторы - вещества, которые обладают бактерицидными свойствами. К ним относятся:

1) молочная кислота и жирные кислоты секретов потовых и сальных желез,

2) соляная кислота и ферменты желудочного сока,

3) лизоцим слюны, желудочного и кишечного соков, слезной жидкости, слизи дыхательных путей.

Неспецифические гуморальные факторы защиты представлены белками плазмы крови:

1) естественными (нормальными) антителами,

2) системой комплемента,

3) системой пропердина,

4) катионными белками,

5) интерферонами,

6) лизоцимом плазмы.

Антитела - это иммуноглобулины, которые обладают способностью специфически взаимодействовать с антигенами. Иммуноглобулины относятся к γ-глобулинам. По особенностям строения они подразделяются на пять классов: IgA, IgD, IgE, IgG, IgM.

Иммуноглобулины, которые образуются в результате постоянного контакта организма с облигатной кишечной микрофлорой называют естественными антителами.

Основные эффекты антител:

1) литический,

2) антитоксический,

3) опсонирующий.

Литическая функция связана со способностью антител растворять оболочку микроорганизмов после склеивания антигенов (бактериолитический эффект), а также других чужеродных клеток (цитолитический эффект).

Антитоксическая функция антител обусловлена их способностью связывать и нейтрализовать микробные и другие биологические токсины антигенной природы (например, змеиный яд).

Опсонирующая функция антител заключается в создании условий, которые облегчают фагоцитоз.

Все функции иммуноглобулинов являются следствием специфической реакции антиген-антитело, которая характеризуется процессами агглютинации, преципитации и лизиса антигенов.

Агглютинация - это склеивание нерастворимых антигенов в результате их взаимодействия с комплементарными антителами. Склеивание растворимых антигенов называют преципитацией.

Агглютинация и преципитация сопровождаются лизисом - растворением чужеродного объекта. Для лизиса, кроме антигена и антитела, необходимо присутствие третьего компонента, который получил название комплемента.

Комплемент - это многокомпонентная система, состоящая из белков плазмы крови (С1-С9), которые активируются в определенной последовательности после внедрения в организм чужеродных веществ.

Система комплемента оказывает литический и опсонирующий эффекты.

Активация системы комплемента связана с образованием комплексов антиген-антитело. В результате такой активации образуется белок- перфорин, способный внедряться в клеточную мембрану и полимеризоваться при контакте с мембранными фосфолипидами. Полимеризация перфорина ведет к формированию пор, разрыву оболочки и растворению клетки.

Активация комплемента значительно усиливается в присутствии ионов Mg²⁺ пропердиновой системой.

Система пропердина состоит из трех компонентов:

1) белка Р (пропердин),

2) профермента D (протеаза),

3) фактора В (гликопротеид).

Основной эффект пропердиновой системы - литический.

Комплекс антиген-антитело активирует белок Р. Под влиянием белка Р активируется профермент D, затем фактор В и наконец система комплемента, которая оказывает литическое действие на чужеродные клетки.

Бактериолитическим и бактериостатическим эффектом обладают катионные белки: л ейкины, вырабатываемые всеми видами лейкоцитов, плакины, секретируемые тромбоцитами, и бета-лизины, продуцируемые нейтрофилами, которые обладают способностью угнетать рост и дыхание микроорганизмов и разрушать их оболочку.

Группу цитокинов, которые обладают противовирусной, противоопухолевой и иммунорегуляторной активностью, называют интерферонами.

Во многих тканях и жидких средах организма, в том числе в плазме крови, присутствует лизоцим - белок, который обладает ферментативной бактериолитической активностью.

Неспецифические клеточные механизмы защиты обусловлены способностью всех видов лейкоцитов к фагоцитозу. При поступлении во внутреннюю среду организма чужеродных агентов в крови существенно изменяется не только общее количество, но и соотношение различных видов лейкоцитов.

Абсолютное содержание в единице объема крови разных видов лейкоцитов называется лейкоцитарным профилем.

Относительное содержание в крови различных видов лейкоцитов называется лейкоцитарной формулой.

Нейтрофильные гранулоциты составляют 57 - 73% от общего количества лейкоцитов. Различают палочкоядерные молодые и сегментоядерные зрелые нейтрофилы. Количество палочкоядерныхнейтрофилов составляет от 2 до 5%, а сегментоядерных- 55 - 68% от общего числа лейкоцитов. Время их циркуляции в крови - 6 - 10 часов, а продолжительность жизни в тканях не превышает нескольких суток. Увеличение в крови числа палочкоядерных нейтрофилов является признаком остроты воспалительного процесса.

Функции нейтрофилов:

1) фагоцитарная,

2) бактерицидная,

3) регенеративная.

Фагоцитарная функция нейтрофилов обусловлена их способностью поглощать и разрушать чужеродные объекты. Один нейтрофил способен фагоцитировать только 20 - 30 бактерий. Поэтому нейтрофилы называют микрофагами.

Бактерицидная функция связана с секрецией нейтрофилами БАВ, обладающих бактериостатическими и бактериолитическими свойствами.

Регенеративная функция связана:

1) со способностью нейтрофилов очищать очаг повреждения от остатков разрушенных микроорганизмов и клеток,

2) с секрецией нейтрофилами кислых гликозоаминогликанов, которые стимулируют регенерацию поврежденных тканей.

Нейтрофилы способны быстро мигрировать и накапливаться в инфицированных или поврежденных тканях под влиянием образующихся в них вазоактивных и хемотаксических биологически активных веществ (БАВ).

Вазоактивные БАВ (калликреин и кинины) повышают проницаемость капилляров и тем самым облегчают миграцию лейкоцитов в поврежденные ткани.

Хемотаксическими называют БАВ (хемокины), которые определяют направление движения лейкоцитов к воспаленному или поврежденному участку живой ткани.

Базофильные гранулоциты представляют самую малочисленную группу лейкоцитов (0,25 - 1%). Время их циркуляции в крови - около 8 часов. После поступления в ткани они превращаются в тучные клетки. Число базофилов в крови возрастает на заключительных стадиях острых воспалительных процессов и при аллергических реакциях.

Функции базофилов:

1) фагоцитарная,

2) трофическая,

3) регенеративная,

4) регуляторная.

Фагоцитарная функция базофилов слабо выражена из-за малого их количества.

Трофическая функция базофилов связана с выделением ими БАВ (гистамина и гепарина), которые активируют кровоток в мелких сосудах, стимулируют рост новых капилляров и препятствуют свертыванию крови.

Регенеративная функция обусловлена способностью базофилов секретировать вещества, стимулирующие процессы регенерации (кислые гликозоаминогликаны), усиливающие кровоток в мелких сосудах и рост новых капилляров.

       Регуляторная функция сводится к секреции базофилами хемокинов, которые обеспечивают миграцию других видов лейкоцитов в зону поврежденной ткани.

       Большинство эффектов базофилов обусловлено дегрануляцией, то есть выбросом БАВ из цитоплазматических гранул в окружающую среду. Мощным фактором дегрануляции является иммуноглобулин Е.

Эозинофильные гранулоциты составляют 1 - 4% от всех лейкоцитов. Время их циркуляции в крови - 7-12 часов. Продолжительность жизни в тканях - 8-12 суток.

Увеличение количества эозинофилов в крови выше нормы называется эозинофилией. Чаще всего эозинофилия наблюдается при паразитарной инвазии или аллергическом процессе, что обусловлено основными функциями эозинофилов:

1) фагоцитарной,

2) антиаллергической,

3) антитоксической,

4) антипаразитарной.

Фагоцитарная активность эозинофилов слабо выражена, из-за малого их количества в крови.

Антиаллергическая функция связана со способностью эозинофилов:

1) нейтрализовать БАВ, участвующие в аллергических реакциях,

2) фагоцитировать комплекс антиген-антитело,

3) фагоцитировать гранулы базофилов и тучных клеток.

Антитоксическая функция эозинофилов заключается в обезвреживании и разрушении токсинов белкового происхождения.

Антипаразитарная функция обусловлена способностью эозинофилов к внеклеточному цитолизу, то есть выделению из цитоплазмы БАВ, которые повреждают поверхностные структуры паразита.

Моноциты составляют 6-8% от всех лейкоцитов. Время их циркуляции в крови - от 0,5 до 4 суток. После поступления в ткани моноциты превращаются в макрофаги, продолжительность жизни которых составляет около месяца.

Функции моноцитов:

1) фагоцитарная,

2) бактерицидная и цитотоксическая,

3) регенеративная,

4) регуляторная,

5) пирогенная.

Фагоцитарная функция мононуклеаров обусловлена их способностью поглощать и разрушать:

1) микроорганизмы и их токсины,

2) остатки лизированных лейкоцитов,

3) поврежденные клетки организма.

       Фагоцитарная активность мононуклеаров усиливается в условиях закисления, которые создаются во время лизиса (растворения) поврежденных тканей и формирования гноя.

       Бактерицидная и цитотоксическая функция мононуклеаров связана с их способностью реагировать на чужеродные объекты «метаболическим взрывом».

Регенеративная функция проявляется в способности мононуклеаров очищать очаг воспаления от остатков лизированных лейкоцитов и поврежденных клеток.

       Регуляторная функция обусловлена секрецией моноцитами цитокинов, которые участвуют в регуляции физиологических функций.

Пирогенная функция связана с продукцией мононуклеарами фактора некроза опухоли - кахексина и интерлейкина-1, которые возбуждают гипоталамический центр терморегуляции.

Неспецифические факторы защиты биологической индивидуальности и обусловленная ими воспалительная реакция подготавливают условия для специфической защитной реакции лимфоцитов, которые составляют 25-30%, от всех циркулирующих в кровеносном русле лейкоцитов.

По функциональным особенностям выделяют три специализированные формы лимфоцитов:

1) Т-лимфоциты (40-70% от всех лимфоцитов крови),

2) В-лимфоциты (20-30%),

3) 0 (нулевые) - лимфоциты (10-20%).

Основная функция лимфоцитов - обеспечение иммунитета.

Иммунитет - это специфический способ защиты организма от генетически чужеродных живых тел и веществ.

       Основная задача иммунитета - контроль и защита биологической индивидуальности организма. Его основное отличие от неспецифических механизмов защиты организма - необходимость предварительного распознавания генетически чужеродных веществ, микроорганизмов и раковых клеток.

       Специфическую реакцию иммунной системы на определенные антигены называют иммунным ответом.

       Иммунная реакция организма связана с деятельностью иммунной системы.

Иммунная система - это совокупность всех лимфоидных органов, тканей и клеток вместе с продуктами их жизнедеятельности, которые обеспечивают специфическую защиту организма от чужеродных агентов.

Органы, ткани и клетки, которые участвуют в обеспечении иммунной защиты организма, называются иммунокомпетентными.

К иммунокомпетентным органам относятся:

1) костный мозг,

2) тимус,

3) селезенка,

4) лимфоузлы,

5) групповые лимфатические фолликулы (пейеровы бляшки кишечника),

6) миндалины,

7) червеобразный отросток.

Иммунный ответ обусловлен активацией специфических клеточных и гуморальных механизмов защиты. Поэтому различают клеточный и гуморальный иммунитет.

Специфический клеточный иммунитет связан с деятельностью Т-лимфоцитов.

Из стволовых кроветворных клеток костного мозга путем размножения и дифференцировки образуются колониеобразующие клетки-предшественницы Т-лимфоцитов, которые переносятся кровью в тимус. Здесь под влиянием местного гормона тимозина они созревают и превращаются в иммунокомпетентные Т-лимфоциты (ИКТЛ). ИКТЛ выходят в кровь и заселяют тимусзависимые зоны периферических лимфоидных органов и тканей: 1) лимфатических узлов, 2) селезенки и 3) пейеровых бляшек. Постоянно циркулируя между кровью и лимфоидными тканями, ИКТЛ могут контактировать с чужеродными антигенами.

При внедрении во внутреннюю среду организма чужеродных агентов их антигены поглощаются макрофагами. С помощью протеолитических ферментов макрофаги выделяют детерминантные группы антигенов. Путем экзоцитоза детерминантные группы выводятся (представляются) на поверхность макрофага. Иммунокомпетентные Т-лимфоциты взаимодействуют с антигенными детерминантами. Взаимодействие антигенов со специфическими рецепторами ИКТЛ вызывает секрецию Т-лимфоцитами медиатора иммунитета - интерлейкина-2, который стимулирует процессы пролиферации Т-клеток.

При первом соприкосновении с антигеном часть Т-лимфоцитов трансформируется (превращается) в молодые недифференцированные клетки - лимфобласты, которые подвергаются пролиферации. При этом образуется два класса дочерних Т-клеток: эффекторные Т-лимфоциты и Т-клетки иммунологической памяти.

К эффекторным Т-лимфоцитам относятся:

1) Т-киллеры,

2) Т-амплифайеры,

3) Т-хелперы,

4) Т-супрессоры.

Основные функции Т-киллеров:

1) распознавание и лизис чужеродной клетки,

2) активация лизосомальные ферментов чужеродной клетки,

3) стимуляция фагоцитарной активности мононуклеаров.

       В основе цитолиза, обусловленного Т-киллерами, лежит перфоринзависимый механизм. В результате контакта и распознавания чужеродного биологического объекта Т-киллеры продуцируют активный белок-перфорин. Погрузившись в мембрану клетки-мишени, перфорин полимеризируется, что приводит к образованию пор в мембране, через которые в клетки-мишени проникают секретируемые Т-киллерами специальные ферменты - гранзимы, которые ускоряют лизис чужеродной клетки.

Кроме того, секретируемые Т-киллерами БАВ, активируют собственные лизосомальные ферменты клетки-мишени, что ускоряет ее разрушение.

       Активированные антигенами Т-киллеры продуцируют лимфокины - группу хемокинов, которые обеспечивают перемещение в зону иммунологического конфликта моноцитов. В тканях моноциты превращаются в макрофаги, которые поглощают остатки разрушенных чужеродных клеток.

Иммунологическая активность Т-клеток усиливается Т-амплифайерами. Это происходит за счет секреции амплифайерами цитокинов, которые стимулируют пролиферацию Т-киллеров.

Стимуляция клеточной и гуморальной иммунных реакций во многом определяется функцией Т-хелперов (клеток-помощников). Т-хелперы ускоряют пролиферацию и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов, а также стимулируют секрецию антител плазматическими клетками. Таким образом, Т-хелперы являются связующим звеном между системами Т- и В-лимфацитов.

Т-супрессоры блокируют чрезмерные реакции систем Т- и В-лимфоцитов.

Вторая часть дочерних клеток - Т-клетки иммунологической памяти.

Эти клетки, обладающие большой продолжительностью жизни, циркулируют в крови и после первого контакта с антигеном «запоминают» его на многие годы. После повторного поступления антигена во внутреннюю среду организма Т-клетки иммунологической памяти «узнают» антиген и очень быстро вовлекаются в иммунный ответ, так как на их поверхности уже имеются специфические для данного чужеродного объекта рецепторы. При этом возникает вторичный иммунный ответ - более интенсивная и быстрая пролиферация Т-лимфоцитов, чем при первичном иммунном ответе (при первом контакте с антигеном). В результате образуется большое количество эффекторных Т-киллеров, которые уничтожают генетически чужеродные клетки. Несмотря на то, что вторичный клеточный иммунный ответ развивается довольно быстро, достигая максимума через 48 часов, его называют иммунным ответом замедленного типа, так как гуморальный вторичный иммунный ответ возникает еще быстрее.

Специфический гуморальный иммунитет связан с функцией В-лимфоцитов.

Из стволовых кроветворных клеток костного мозга образуются колониеобразующие клетки-предшественницы В-лимфоцитов. Эти клетки-предшественницы переносятся кровью не в тимус, а в лимфоузлы, пейеровы бляшки, глоточные миндалины и, возможно, в костный мозг, где они подвергаются дифференцировке и созреванию, превращаясь в иммунокомпетентные В-лимфоциты (ИКВЛ). ИКВЛ поступают в кровь, которая переносит их в тимуснезависимые зоны лимфатических узлов, селезенки и лимфоидных фолликулов. Постоянно циркулируя между кровью и лимфоидными органами ИКВЛ могут контактировать с чужеродным антигенами.

ИКВЛ не способны реагировать на единичные антигены. Их активация происходит при наличии группы антигенных молекул и вспомогательного гуморального сигнала от Т-хелперов.

Передача набора антигенных молекул иммунокомпетентным В-клеткам осуществляется при помощи Т-хелперов и макрофагов. Т-хелперы взаимодействуют с выведенными на поверхность макрофагов антигенными детерминантами с образованием антигенрецепторного комплекса, что обусловливает активацию Т-хелперов, которые начинают продуцировать медиаторы иммунитета (цитокины) - интерлейкины-4, 5, 6 и 10, стимулирующие пролиферацию В-лимфоцитов. Макрофаги "снимают" с поверхности Т-хелперов антигенрецепторные комплексы, накапливают их и передают в виде «обоймы» иммунокомпетентным В-лимфоцитам. Взаимодействие такой «обоймы» антигенов со специфическими рецепторами в присутствии гуморального сигнала от Т-хелперов приводит к активации ИКВЛ. Они начинают секретировать собственный медиатор иммунитета - интерлейкин-1, который усиливает процессы пролиферации В-клеток.

При первом контакте с антигеном чувствительные к нему В-лимфоциты пролиферируют (начальная активация или сенсибилизация). Часть дочерних клеток превращается в В-клетки иммунологической памяти, а другая часть оседает в мозговом слое лимфатических узлов и трансформируется в плазматические клетки, которые секретируют специфические антитела и выделяют их в кровь. В выработке антител участвуют Т-хелперы.

Функция В-клеток иммунологической памяти состоит в сохранении информации об антигенах, впервые проникших во внутреннюю среду организма.

Вторичный гуморальный иммунный ответ более интенсивный и развивается быстрее, чем первичный. При повторном контакте В-клеток с антигеном содержание антител в крови быстро нарастает. Поэтому гуморальную иммунную реакцию называют иммунным ответом немедленного типа, так как он развивается быстрее, чем вторичный клеточный иммунный ответ.

Особое место среди общей популяции лимфоцитов занимают 0-лимфоциты, которые не проходят дифференцировки в органах иммунной системы, но при необходимости могут превращаться в Т- и В-лимфоциты.

В состав 0-лимфоцитов входит группа незрелых клеток, большую часть которых составляют NK-клетки - естественные киллеры (естественные убийцы). Основная функциональная особенность NK- лимфоцитов состоит в том, что они способны уничтожать клетки-мишени без предварительного распознавания антигенов, используя упрощенный перфоринзависимый механизм.

Иммунная система контролируется нервными и гуморальными механизмами регуляции. Возбуждение симпатической нервной системы стимулирует, а парасимпатической - угнетает иммунную реакцию.

Гуморальные факторы могут стимулировать и угнетать иммунную систему. Стимулируют иммунную систему:

1) СТГ,

2) тироксин,

3) инсулин,

4) пролактин.

Угнетают иммунную систему:

1) АКТГ,

2) глюкокортикоиды,

3) катехоламины (особенно норадреналин),

4) андрогены,

5) эстрогены.