В. Назовите препарат, применяемый для нейтрализации гепарина, объясните механизм его действия.

А. Антикоагулянтная система — это ряд ингибиторов свѐртывания (антикоагулянтов), осуществляющих контроль скорости активирования факторов свѐртывания и реакций между ними. Из физиологических антикоагулянтов функционально наиболее значимыми являются антитромбин III, гепарин, протеины С и S, 2-макроглобулин, антиконвертин.

Гепарин является антикоагулянтом прямого действия. Относится к группе среднемолекулярных гепаринов. Антикоагулянтный эффект обнаруживается in vitro и in vivo, наступает непосредственно после применения.

Механизм дейстаия гепарина - антитромботическое действие, которое связано с его прямым влиянием на систему свертывания крови. Механизм действия гепарина основан, прежде всего, на связывании с антитромбином III, служащим физиологическим ингибитором активированных факторов свертывания крови IXa, Ха, Х1а, ХПа и тромбина. Особенно важной является способность ингибировать активированный фактор X, участвующий во внутренней и во внешней системе коагуляции (это действие проявляется на фоне гораздо меньших доз гепарина, чем требуется для подавления активности тромбина, способствующего образованию фибрина из фибриногена, что служит обоснованием возможности подкожного назначения малых доз гепарина для профилактики тромбоза вен и больших доз - для лечения). Гепарин также обладает способностью подавлять агрегацию тромбоцитов, удлиняет время кровотечения. Гепарин не способен растворять тромб, но может уменьшить размеры тромба, приостанавливая его увеличение, и в этом случае часть тромба растворяется под действием природных фибринолитических ферментов. Угнетает активность гиалуронидазы, обладает гиполипидемическим действием. Антикоагулянтное действие при однократном введении развивается через несколько минут и продолжается до 4-5 ч. При введении действие начинается через 20-30 мин и продолжается 12 ч и больше. Для нефракционированного стандартного гепарина соотношение антиагрегантной активности (антифактора Ха) и антикоагулянтной активности составляет 1:1. После внутривенного введения действие препарата наступает практически сразу, не позднее 10-15 минут и длится недолго - 4-5 ч. После подкожного введения действие препарата начинается медленно - через 20-60 мин, но длится 8-12 ч и более. Терапевтический эффект - предотвращение тромбообразования -сохраняется значительно дольше. Гетерополисахарид гепарин по действию сходен с катализатором. Одна его молекула может обеспечить присоединение большого количества антитромбина не только к тромбину, но и к другим различным факторам свертывания крови.

 

Антитромбин                 Гепарин                      Антитромбин • тромбин

                                                                             Неактивный комплекс, он

                                                                        препятствует свертыванию        

                                                                                            крови

          Антитромбин • Гепарин             Тромбин

 

Б. Комплекс антитромбин-гепарин способен блокировать факторы

IIа (тромбин) - превращает фибриноген в фибрин и активирует фактор XIII (трансглутамидазу)

IXа (фактор Кристмаса, антигемофильный глобулин В) - Активирование фактора IX происходит под влиянием фактора ХIа в присутствии ионов Са2+ (внутренний путь активации) или под действием фактора VIIa в присутствии тканевого фактора и Са2+ (внешний путь активации). Активный фактор IХа вместе с фактором VIIIa и фосфолипидом тромбоцитов в присутствии ионов кальция образует комплекс, называемый “теназой”, который превращает неактивную форму фактора X в активную форму Ха.

 Xа (фактор Стюарта-Прауэр, тромботропин) - переводит протромбин в тромбин (IIа), рас­щепляя в его молекуле связи Apr—Изолиз. Сам активируется факто­рами IXa, VIIIa, P3 по медленному пути и VIIa, III по быстрому пути (активируется трипсином). В активную форму Ха (сериновую протеазу) фактор X превращается под влиянием комплекса “теназы” (IXa + VIIIa + Са2+ + тромбоцитарный фосфолипид) или комплекса VIIa + тканевый фактор + Са2+.

Активный фактор Ха объединяет внешний и внутренний пути активации свертывания крови. Вместе с фактором Va, ионами кальция и тромбоцитарным фосфолипидом фактор Ха образует протромбиназу, превращающую протромбин в тромбин.

XIа (плазменный предшественник тромбопластина, фактор Розенталя, антигемофильный глобулин С) - Фактор XI обнаруживается в сыворотке крови, потому что в процессе свертывания крови потребляется в небольшом количестве. Он необходим для осуществления внутреннего пути (механизма) активации свертывания крови. Активная форма фактора ХIа (сериновая протеаза) образуется при участии факторов ХIIа и фактора Фитцжеральда‑Фложе (высокомолекулярного кининогена). Активная форма фактора XIIa активирует фактор IX, который превращается в фактор IХа.

XIIа (фактор Хагемана) - о активация происходит при контакте с отрицательно заряженными поверхностями, например с коллагеном, обнажающимся при ранении, или in vitro со стеклом. В активации и действии фактора XII участвуют также высокомолекулярный кининоген и протеолитические ферменты, например калликреин, тромбин или трипсин.

Активированный фактор Хагемана в свою очередь воздействует на фактор свёртывания крови XI и запускает так называемую внутреннюю систему гемостаза.

В. Антагонистом гепарина является протамин. Антагонист гепарина, образует с гепарином стабильные комплексы, при этом устраняет способность гепарина тормозить свертываемость крови. Комплексообразование обусловлено обилием катионных групп (за счет аргинина), которые связываются с анионными центрами гепарина. Действие наступает мгновенно ("на игле"). При передозировке может снижать свертываемость крови, т.к. сам проявляет антикоагулянтную активность. Длительность эффекта - 2 ч.

 

147

Количество брадикинина в крови регулируется как с помощью фермента кининазы (карбоксипептидазы крови), так и ингибиторов ферментов. Эту функцию может выполнять α₂- макроглобулин, являясь своеобразной ловушкой (капканом) для молекул брадикинина. В медицинской практике используются ингибиторы калликреина «Контрикал» («Трасилол», «Гордокс»).