В. Объясните, почему введение уридина или цитидина уменьшает патологические проявления болезни, составьте схемы.

 Наследственная форма оротатацидурии весьма редка (всего описано несколько десятков случаев) связана с одновременным дефектом оротатфосфорибозил-трансферазы и оротидилдекарбоксилазы (ферменты синтеза УМФ), так как эти ферменты являются двумя активными центрами одного белка. Заболевание проявляется на втором полугодии жизни лейкопенией и гипохромной мегалобластической анемией, появляется сонливость, вялость, отставание умственного и физического развития. Диагноз ставится при обнаружении в охлажденной моче оранжевых игольчатых кристаллов оротовой кислоты (болезнь оранжевых пеленок).

Болезнь осложняется тем, что при недостатке УТФ и ЦТФ активируются первые реакции синтеза оротовой кислоты (регуляция синтеза). При отсутствии лечения гибель наступает в первые годы жизни. Однако, так как первопричиной заболевания является "пиримидиновый голод", его можно достаточно успешно корректировать с помощью приема уридина, при этом серьезно не опасаясь передозировки. В клетках уридин фосфорилируется под действием уридинкиназы до УМФ и далее превращается в УТФ.

А. Наследственная оротацидурия (выделение с мочой больших количеств оротовой кислоты) связана с нарушением функции фермента Е (оротатфосфорибозилтрансферазы), катализирующего превращение оротата в УМФ.

 

Биосинтез пиримидиновых нуклеотидов

Конечными продуктами синтеза не являются свободные пиримидиновые основания и остаток рибозы присоединяется к уже сформировавшемуся пиримидиновому кольцу. Синтез начинается с элементарных уровней (СО2, NH3, аспартат), и специфическую ключевую роль выполняет оротовая кислота.

I стадия синтеза УМФ включает катализируемое цито-плазматической карбамоилфосфатсинтетазой образование карбамоилфос-фата из глутамина.

На II стадии карбамоилфосфат реагирует с аспартатом, в результате чего образуется N-карбамоиласпарагиновая кислота. Последняя подвергается циклизации (под действием дигидрооротазы) с отщеплением молекулы воды, при этом образуется дигидрооротовая кислота, которая, подвергаясь дегидрированию, превращается в оротовую кислоту. В этой реакции участвует специфический НАД-содержащий фермент дигидро-оротатдегидрогеназа. Оротовая кислота обратимо реагирует с ФРПФ, являющимся донатором рибозо-фосфата, с образованием оротидин-5'-фос-фата (ОМФ). Декарбоксилирование последнего приводит к образованию первого пиримидинового нуклеотида – уридин-5-фосфата (УМФ).

Б. В результате нарушения этих реакций возникает недостаточность пиримидиновых нуклеотидов, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот, а оротовая кислота накапливается. Недостаточность синтеза пиримидиновых нуклеотидов сказывается на интеллектуальном развитии, двигательной способности и сопровождается нарушениями работы сердца и ЖКТ. Нарушается формирование иммунной системы, и наблюдается повышенная чувствительность к различным инфекциям.

Гиперэкскреция оротовой кислоты сопровождается нарушениями со стороны мочевыводящей системы и образованием камней. При отсутствии лечения больные обычно погибают в первые годы жизни. Оротовая кислота не токсична, но нарушения развиваются вследствие «пиримидинового голода». Тормозится синтез нуклеиновых кислот, белков и, как следствие – нарушается развитие организма.

В. Для лечения применяют уридин (нуклеозид), что обеспечивает синтез УМФ:

           уридин + АТФ → УМФ + АДФ

При этом устраняется «пиримидиновый голод»:

 

1) УМФ → УТФ (Глутамин, АТФ)→ ЦТФ (фосфорилазные реации):

 

УМФ + АТФ <=> УДФ + АДФ;

 

УДФ + АТФ <=> УТФ + АДФ.

Предшественником цитидиловых нуклеотидов является УТФ, который превращается в ЦТФ:

 

2) dУМФ (метиленТГФК)→ dТМФ(фермент тимидилаттрансфераза) Донором метильной группы в тимидилатсинтазной реакции является N5,N10-метилен-ТГФК, которая одновременно отдает и водородный протон, поэтому одним из конечных продуктов реакции является не тетра-гидро-, а дигидрофолиевая кислота (ДГФК). Последняя вновь восстанавливается до ТГФК под действием НАДФН-зависимой дигидрофолат-редуктазы. Из образовавшегося ТМФ путем фосфотрансферазных реакций образуются dТДФ и dTТФ.

130

Антибиотик азасерин - структурный аналог глутамина, является обратимым ингибитором синтеза пуриновых нуклеотидов и применяется в химиотерапии опухолей. Для ответа: