Взаимосвязь обмена серина, глицина, метионина и цистеина

Метионин впоследствии присоединяет аденозильный остаток и превращается в активную форму метионина – S-аденозилметионин, участвующий во многих реакциях метилирования, в частности, при синтезе креатина, карнитина, фосфатидилхолина, адреналина. В результате перемещения метильной группы и отщепления аденозина остается гомоцистеин, имеющий два пути метаболизма при нарушении которых развивается гомоцистеинемия:

Первый путь превращения гомоцистеина – реметилирование до метионина и вновь участие в реакциях метилирования и синтезе веществ.

Второй путь – взаимодействие с серином при участии цистатионин-синтазы, превращение в цистатионин с последующим распадом в цистеин и α-кетобутират.

Реакция превращения N⁵-метил-ТГФК в свободную ТГФК помогает удержанию ее в клетке, т.к. через клеточную мембрану она не проходит. При недостаточности витамина В₁₂ N5-метил-ТГФК теряется из клеток и возникает внутриклеточный дефицит витамина В₉.

Нарушение обмена метионина и цистеина

Гомоцистеинемия

В настоящее время частым и очень актуальным нарушением является гомоцистеинемия – накопление гомоцистеина в крови из-за нарушения его метаболизма в метионин или цистеин.

Референсные величины гомоцистеина в сыворотке крови

Дети	около 5 мкмоль/л
Подростки	6-7 мкмоль/л
Взрослые	5,0-15,0 мкмоль/л

 

 

Повышение уровня разделяют на легкое (16-30), среднее (31-100) и тяжелое (>100 мкмоль/л).

Концентрации около 10 мкмоль/л были признаны ВОЗ пограничными при диагностике заболеваний, т.е. свыше этих показателей у людей, входящих в группу риска, можно утверждать о наличии патологии!

Этиология

Все причины гомоцистеинемии делят, как минимум, на две группы:

1. Самой распространенной причиной является недостаточность витаминов В₁₂ (цианкобаламин), В₆ (пиридоксин), В₉ (фолиевая кислота), которые взаимодействуют с ферментами метионин-синтаза, цистатионин-синтаза, метилен-ТГФК-редуктаза, играющими центральную роль в метаболизме метионина и гомоцистеина.

2. Наследственный дефект указанных выше ферментов:

· гомозиготный (аутосомно-рецессивно) дефект цистатионин-синтазы (пиридоксин-зависимая гомоцистинурия), частота 1:100000, наблюдается повышение уровня общего гомоцистеина натощак до 40 раз.

Клинические проявления включают дислокацию хрусталика и другие глазные осложнения, проблемы с интеллектом примерно в 50% случаев, деформации скелета, ранний атеросклероз и сосудистые (атеротромботические) осложнения.

Примерно у половины нелеченых гомозигот сосудистые осложнения наблюдаются до 30 летнего возраста. Гетерозиготная форма (примерно 1 на 150 человек в популяции) часто связана с нормальным базальным уровнем гомоцистеина, и пока не ясно, связана ли гетерозиготность с дополнительным риском сосудистых осложнений.

· чаще причиной наследственной гипергомоцистеинемии является гомозиготный дефицит метилен-тетрагидрофолат-редуктазы (пиридоксин-резистентная гомоцистинурия), при которой фермент имеет половинную активность от нормы (умеренная гомоцистеинемия).

В белой популяции 10-13% людей являются гомозиготами по этой мутации, и при недостаточном потреблении витамина В9 у них повышается уровень общего гомоцистеина до 1,5 раз от нормы.

· нарушенная активность метионинсинтазы. Описано всего несколько случаев такого дефекта. Предполагается, что дефектным является фермент кобаламин-редуктаза, работа которого предшествует образованию дезоксиаденозилкобаламина и метилкобаламина, т.к. одновременно наблюдается повышение концентрации метилмалоновой кислоты (симптом дефицита витамина B12).

Патогенез

Гомоцистеин, растворенный в плазме, провоцирует перекисное окисление липидов в липопротеинах крови и повреждение апобелков и тем самым вызывает нарушение связывания их с рецепторами и задержку их в крови. Особенно это ярко проявляется для ЛПНП, окисление которых приводит к их поглощению макрофагами в интиме и к активации атеросклероза. Параллельно гомоцистеин ускоряет агрегацию тромбоцитов и вызывает повреждение эндотелия сосудов, что интенсифицирует развитие тромбозов.

Сопутствующие заболевания

Гомоцистеинемия считается независимым фактором риска атеросклероза коронарных, периферических и мозговых сосудов (т.е. независимо от курения, уровня холестерина и артериальной гипертензии). Она обнаруживается в 30% случаев атеросклероза, тромбозов и ишемической болезни сердца. Также выявляется при болезни Альцгеймера, нарушениях беременности – невынашивание, мертворождения.

Основы лечения

При дефекте цистатионин-синтазы применяется лечение витамином В₆ в дозе 250-500 мг/день. При дефекте метилен-тетрагидрофолат-редуктазы уровень гомоцистеина может быть снижен благодаря употреблению фолиевой кислоты по 5 мг/день. Витамин В₁₂ также оказывает положительное влияние.

Одновременно назначается диета со сниженным содержанием метионина, что достигается специальным подбором продуктов, бедных этой аминокислотой.