Лекарственные средства, производные пиримидина

Лекарственные средства, производные барбитуровой кислоты.

Общая характеристика

       Из синтетических соединений пиримидина в качестве ЛС широко применяются производные барбитуровой кислоты (гидроксипроизводного пиримидина), обладающие снотворным, противоэпилептическим и наркотическим действием.

       Барбитуровая кислота может существовать в нескольких таутомерных формах (характерна лактим-лактамная и кето-енольная таутомерия.

1. Кето-енольная таутомерия

                    кетонный                                                      енольный

                                 фрагмент                                                               фрагмент

                      

                                       ↔                                                          

                                                                          \\

                                                                         O

                                                                  

                                                                                            барбитуровая кислота

Лактим-лактамная таутомерия

 

 

О =

Н

Н

Н

                   ↔                                  ↔

					N | H
	N | H						\\  О
			\\  О

            

 

↨                                                                                        ↨

			О //
	ОН  /

N

N

Лактимный                                                            Лактамный                                                                                Лактимный

Н

фрагмент                                                                фрагмент                                                                                       фрагмент

            

 

       Для барбитуровой кислоты характерны кислотные свойства за счет подвижного атома водорода в 5-ом положении, а также в 1-ом и в 3-ем положениях.

       Производные барбитуровой кислоты содержат заместители при атоме углерода в 5-ом положении. Для них кето-енольная таутомерия невозможна, т.к. отсутствуют атомы водорода при атоме углерода в 5-ом положении.

       Производные барбитуровой кислоты проявляют слабые кислотные свойства за счет лактимной формы.

 

 

 

R′

R′

                           ↔                                       ↔

					N | H
	N | H
							\\  О
			\\  О

 

Н | N

↨

	О //

R′

N

\  ОН

R

 

                                В медицине широко применяются барбитураты-кислоты                  (барбитал, фенобарбитал, бензонал и др.) и

барбитураты-соли (барбитал-натрий, этаминал-натрий,

гексенат, тиопентал-натрий и др.).

О =

Физические свойства

        

    Барбитураты-кислоты – Барбитал, Фенобарбитал- белые кристаллические порошки без запаха, нерастворимы в воде, р-рах щелочей, органических растворителях. Возгоняются при нагревании.

    Барбитураты-соли  –  Барбитал Na, Этаминал Na- растворяются в воде, плохо в органических растворителях. Разлагаются под действием влаги и углекислоты.

Подлинность

1. сплавление с NaOH → выделяется NH3, который определяют по запаху или по посинению красной лакмусовой бумажки

 

                                                                                          R          O

                                       t^o                                     \       //

                   + 5 NaOH → 2 NH₃↑ + 2 Na₂CO₃ + CH – C

                                                                                   /       \

                                                                                           R′      ONa

 

Na₂CO₃ + 2 HCl → CO₂↑ + 2 NaCl + H₂O

                                  Пузырьки газа

R       O                                        R         O

\      //                                       \       //

CH – C + HCl → NaCl + CH – C

 /       \                                        /      \

    R′        ONa                              R′      OH

2. с солями тяжелых металлов

А) Если барбитурат-кислота – сине-фиолетовое окрашивание

 

                       ↔                                          + NaOH →

 

 

                                                                          CaCl₂

→                                               + Co (NO ₃)₂ →

 

Б) Р-ция Романовой(выполняется в слабощелочной среде, т.к. в кислой среде комплекс разрушается). Р-ция отличия одного барбитурата от другого!

                           ↔                                          + NaOH →

                                                                                      K₂CO₃ + KHCO₃

    →                                               + CuSO ₄        →

→

Барбитал – синее окрашивание, при стоянии красно-сиреневый осадок

Фенобарбитал - бледно-сиреневый осадок

Барбитал Na - синее окрашивание, при стоянии красно- сиреневый осадок

Этаминал Na - голубой осадок

В) с AgNO3 → серебряная соль

                    «                                + Na ₂ CO ₃ ®                           

+ AgNO ₃   →                                     + AgNO ₃ →                                     ↓

                                Однозамещенная соль                                    Двузамещенная соль

3. выделение кислотной формы (барбитураты- соли)

→                                  + HCl →                                   ↓ + NaCl

                                                                                       t^o_пл.

4. УФ спектр, ИК спектр

5. t плавления у барбитуратов- кислот

6. р-ции на Na для барбитуратов- солей

 

Количественное определение

1. Метод неводное титрование (для барбитуратов-кислот)

Метод основан на усилении слабых кислотных св-в пр-та при растворении его в растворителе протогенного характера.

Методика: Тн пр-та растворяют в ДМФА (диметилформамид) + индикатор тимоловый синий и титруют 0,1 н р-ром NaOH в смеси бензола и этанола до синего окрашивания

 

 

                        R                                    R                            ДМФА

O =                     ↔                                           + NaOH        →

                                                        1  моль            1   экв.

→                                         + H ₂ O            

                                                                        f_экв. =   1            M_1/z =  М

2. Метод алкалиметрии, прямое титрование (д ля барбитуратов-кислот)

Метод основан на кислотных св-вах препарата за счет ациформы

Методика: Тн пр-та растворяют в спирте + индикатор тимолфталеин и титруют 0,1 н р-ром NaOH до голубого окрашивания

 

                          ↔                                             + NaOH        →

   

                                                        1 моль             1  экв.

→                                          + H ₂ O            

                                                                                         f_экв. = 1             M_1/z = Mm

3. Метод ацидиметрии, способ прямого титрования (для барбитуратов-солей)

Метод основан на гидролизе водных р-ров натриевых солей с выделением эквивалентного кол-ва Na, которое оттитровывают HCI.

Методика: Тн пр-та растворяют в воде + м/о и титруют 0,1 н р-ром HCI до розового окрашивания.

 

 

                                       + HOH →                                   ↓ + NaOH

                                                                                         

                                                         

NaOH + HCl → NaCl + H ₂ O

 1  моль    1 экв.                                                    

f_экв. =     1                  M_1/z =  М

4. Метод аргентометрии

Метод основан на способности барбитуратов образовывать однозамещенные и двузамещенные серебряные соли.

А) без индикатора – выполняют в присутствии Na₂CO₃ и титруют АgNO₃  до появления устойчивой мути

 

                                    + Na₂CO₃

                     + А gNO₃ ®                                          

                                  - 2 NaNO₃

                                     - CO₂

                                     - H₂O

 

       

1 моль              1 экв.

 

О //

                                               + Na₂CO₃

                            + AgNO₃ →                                             ↓

                                          - 2 NaNO₃

                                               - CO₂

                                              - H₂O

 

 

      f_экв. =   1            M_1/z =  М

 

Б) с индикатором –хроматом калия – выполняют в присутствии буры и титруют АgNO₃ до желто-оранжевого осадка

                     + 2 А gNO ₃ ®                                          ↓

2 AgNO ₃ + K ₂ CrO ₄ → Ag ₂ CrO ₄ ↓ + 2 KNO ₃

f_экв. =  1/2                   M_1/z =  М/2

 

ФЭК, СФК, Гравиметрия

БАРБИТУРАТЫ – КИСЛОТЫ

Барбитал Веронал	Фенобарбитал Люминал
Barbitalum Veronalum Barbital*	Phenobarbitalum Luminalum Phenobarbital*
5,5- диэтил-барбитуровая кислота	5-этил-5-фенил-барбитуровая кислота

Свойства