Инкреаторная функция поджелудочной железы.

· Инсулин.
Это небольшой белок с М.в.=5808, содержащий 2 аминокислотные цепи, соединенные между собой дисульфидными связями. Синтезируется b-клетками островков Лангерганса. Инсулин не имеет в плазме транспортного белка, поэтому время его полужизни менее, чем 3-5 минут.

Для инициации эффектов на клетку-мишень инсулин первоначально связывается и активирует мембранный рецептор. Рецептор представляет белок, содержащий две a-субъединицы, расположенные на внешней стороне мембраны и две b-субъединицы, которые пронизывают мембрану. Инсулин связывается с альфа-субъединицами, что вызывает аутофосфорилирование b-субъединиц и появление у них активности тирозинкиназы, которая фосфорилирует ряд белков цитозоля. Это приводит к следующим эффектам:
1) Через несколько секунд после взаимодействия инсулина с рецепторами мембраны мышечных клеток, жировых клеток и др.клеток становятся прницаемыми для глюкозы. В результате глюкоза поступает в клетку и в ней немедленно фосфорилируется, включаясь в метаболизм углеводов. Полагают, что увеличение проницаемости для глюкозы является результатом открытия каналов для глюкозы.
2) Мембраны становятся проницаемыми также для аминокислот, К⁺, Мg²⁺, фосфора.
3) Через 10-15 минут после взаимодействия инсулина с рецептором изменяется активность многих внутриклеточных ферментов в результате их фосфорилирования.
4) Еще более отдаленные эффекты заключается в изменении трансляции и транскрипции.

Влияние инсулина на метаболизм углеводов.

ü Инсулин увеличивает проницаемость мышечных клеток для глюкозы и увеличивает отложение в них гликогена.

ü Он увеличивает захват глюкозы клетками печени и отложение в них гликогена. Это важно, так как между приемами пищи печень может поставлять глюкозу в кровь и поэтому поддерживать концентрацию глюкозы в крови.

ü Если количество глюкозы, поступающей в печень, превышает возможность отложить ее в виде гликогена, то инсулин способствует превращению избытка глюкозы в жирные кислоты, которые затем транспортируются липопротеинами очень низкой плотности в жировую ткань и откладывается как жир.

ü Инсулин ингибирует глюконеогенез. Это происходит из-за снижения активности ферментов. Частично это связано с тем, что инсулин снижает освобождение аминокислот из мышц и других внепеченочных тканей, а это уменьшает доступность предшественников для глюконеогенеза.

ü Необходимо отметить, что инсулин не оказывает эффекта на захват и использование глюкозы клетками мозга. Мембраны клеток мозга проницаемы для глюкозы без влияния инсулина. Поскольку клетки мозга, в отличие от других клеток, используют только глюкозу для получения энергии, то вполне понятно, что контроль уровня глюкозы в крови принципиально важен для адекватной функции мозговых клеток.

ü Инсулин, увеличивает утилизацию глюкозы тканями организма, автоматически уменьшает использования жира и способствует его отложению в жировой ткани. Кроме того, инсулин содействует синтезу жирных кислот.

ü Инсулин приводит к сохранению в тканях белков. Это связано с ингибированием распада белков, увеличением синтеза белка, снижением скорости глюконеогенеза.

ü Инсулин участвует в регуляции роста.

Контроль секреции инсулина.
Нормальный уровень глюкозы в крови составляет 3,3-5,5 мМ/л.
Если концентрация глюкозы внезапно возрастает выше нормального уровня, то это вызывает секрецию инсулина. Наблюдается 2 стадии секреции инсулина:
1. Концентрация инсулина в плазме увеличивается через 3-5 минут после внезапного повышения глюкозы в крови. Это является результатом выброса инсулина, содержащегося в b-клетках. Однако к 5-10 минуте уровень инсулина снижается.
2. Приблизительно через 15 минут вновь увеличивается секреция инсулина, достигая плато через 2-3 часа. Эта секреция связана как с освобождением инсулина, содержащегося в b-клетках, так и с синтезом нового инсулина.
Выделившийся инсулин увеличивает поступление глюкозы в печень, мышцы и другие клетки, что снижает концентрацию глюкозы в крови, а это в свою очередь уменьшает секрецию инсулина.
В регуляции секреции инсулина принимает участие и другие факторы. Так, a-адренергические агонисты, особенно адреналин, блокируют высвобождение инсулина даже в условиях стимуляции этого процесса глюкозой. b-адренергические агонисты стимулируют высвобождение инсулина, вероятно, из-за увеличения внутриклеточного ц-АМФ. Перерезка блуждающего нерва снижает секрецию инсулина, а ацетилхолин повышает ее.

Недостаток инсулина.
У человека недостаток инсулина приводит к развитию сахарного диабета.
Диабет характеризуется полиурией, полидипсией, потерей веса вопреки полифагии, гипергликемией, глюкозурией, кетозом, ацидозом и возможным развитием комы.

Основными нарушениями при диабете являются:
1. Снижение поступления глюкозы в переферические ткани;
2. Увеличение высвобождения глюкозы в кровь из печени (печеночный гликогенез).
В связи с этим во внеклеточной жидкости имеется избыток глюкозы, а во многих клетках - дефицит глюкозы (голодание среди избытка).
При сахарном диабете имеется абсолютная или относительная гиперсекреция глюкагона.
3. Еслибольной с сахарным диабетом не получает терапии инсулином, то у него обнаруживается усиление липолиза и уменьшение поступления в клетку аминокислот.
Жировой обмен.

Снижается липогенез и усиливается липолиз. Это вызывает гиперлипидемию. В отсутствие инсулина превращение жирных кислот в кетоны не подавляется, следовательно, начинается кетонемия и кетонурия. Это приводит к выраженному метаболическому ацидозу.
Белковый обмен.

Снижается утилизация аминокислот и синтез белков. Повышается интенсивность распада белков и увеличивается содержание аминокислот в крови и моче. В результате развивается отрицательный азотистый баланс. В итоге пациент теряет большое количество калорий. С мочой выделяются аминокислоты, вода и бикарбонаты, что проявляется потерей веса, слабостью, выраженным ацидозом, а затем гипергликемической комой и смертью.

• Глюкагон.
  Это одноцепочечный пептид (М.в.= 3485). Глюкагон синтезируется альфа-клетками островков Лангерганса.
  В крови глюкагон циркулирует в свободной форме, т.к. он не связывается с транспортными белками. Его период полураспада приблизительно 5 минут.

Эффекты глюкагона.

Глюкагон оказывает два главных эффекта: 1)активирует расщепление гликагена в печени (гликогенолиз) и 2) увеличивает глюконеогенез в печени. Оба эти эффекта повышают доступность глюкозы для тканей.
Наиболее выраженный эффект глюкагона – это стимуляция гликогенолиза в печени, что приводит к увеличению глюкозы в крови в течение нескольких минут.
Механизм стимуляции гликогенолиза.

Глюкагон активирует аденилатциклазу мембраны печёночной клетки, что приводит к образованию ц-АМФ, затем к активации протеинкиназы и превращению фосфорилазы В в фосфорилазу А. Это, в свою очередь, вызывает разрушение гликогена с образованием глюкозы и её освобождением из клеток печени.
Глюконеогенез в печени стимулируется под действием глюкагона из-за активации ферментов глюконеогенеза. Кроме того, глюкагон повышает экстракцию аминокислот из крови клетками печени.
Регуляция секреции.

Снижение концентрации глюкозы в крови стимулирует освобождение глюкагона, который повышает концентрацию глюкозы, а это ингибирует секрецию глюкагона.
Высокие концентрации аминокислот в крови также стимулируют освобождение глюкагона. В этом случае глюкагон стимулирует превращение аминокислот в глюкозу, повышая доступность глюкозы для ткани.
Стимуляция секреции глюкагона наблюдается при физической работе и препятствует падению глюкозы в крови.

· Другие гормоны островков Лангерганса.
Кроме инсулина и глюкагона островками поджелудочной железы секретируются соматостотин и панкреатический полипептид.

ü Соматостатин.

Обнаружен в Д-клетках поджелудочной железы. Соматостатин блокирует высвобождение инсулина, глюкагона и панкреатического полипептида и действует местно в области клеток островков в паракринной манере. Секреция соматостатина стимулируется теми же агентами, что усиливают высвобождение инсулина, т.е. глюкозой, аминокислотами, особенно аргинином и лейцином. Его секреция стимулируется холецистокинином.

ü Панкреатический полипептид.

Секреция этого гормона усиливается под влиянием еды, содержащей белок и жир, физической нагрузки и гипогликемии. Его секреция снижается под влиянием внутривенного введения глюкозы и соматостатина. Точная физиологическая функция его неизвестна.
Организация панкреатических островков.

Наличие в островках гормонов, которые регулируют секрецию других гормонов, предполагает, что островки функционируют как секреторные единицы, принимающие участие в регуляции гомеостаза питательных веществ. Клетки, синтезирующие соматостатин и панкреатический полипептид, располагаются по периферии островков.