Противотуберкулезные средства. Фармакологическая характеристика основных препаратов.

Принципы химиотерапии туберкулеза

1. Раннее и своевременное начало лечения туберкулезными препаратами.

2. Определение чувствительности микобактерий туберкулеза (МБТ) к лекарствам.

3. Курсовая терапия (первые 4 месяца в стационаре, а так и до 6 месяцев и даже более). Отсюда - проблема формирования лекарственной устойчивости. К одним препаратам она развивается быстро (рифампицин, стрептомицин, этамбутол), к другим - медленно (ПАСК). Для уменьшения скорости развития резистентности должна быть периодическая смена препаратов, их комбинация. Отсюда -

4. Комбинированное использование средств. Целесообразным считается сочетание препаратов с разными механизмами действия, например 2-3 лекарственных средств. Согласно химической классификации, это комбинация 1,3 и 4 групп или 2,3, и 4 групп.

5. Терапия должна быть индивидуальной.

6. Профилактика побочных действий.

7. Терапия должна строго контролироваться.

К противотуберкулезным препаратам относятся лекарственные препараты разных химических классов. Всех их объединяет способность подавлять разные МТБ и используются они исключительно при этом заболевании (исключение - антибиотики).

Первая классификация - химическая

1 гр. Производные ГИНК (гидразид изоникотиновой кислоты): изониазид, фтивазид, метазид.

2 гр. Производные ПАСК (парааминосалициловой кислоты): ПАСК, бепаск, ПАСК-АКРИ.

З гр. Антибиотики:

А) аминоглнкозиды: стрептомицин, стрептомицин-хлоркальциевый комплекс (вводится эндолюмбально), амикацин.

Б) разные: рифампицин, флоримицин, циклосерин

4 гр. Разные:

а) производные никотинамида: этионамид, протионамид, пиразицамид, протионамид - акри

б) этамбутол

в) тиоцетазон (тибон)

г) фторхинолоны: флоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин, ломфокс

Характеристика препаратов основных групп

1 гр. - ГИНК (на примере изониазида) - табл. 0,3; амп. 5% р-р 1 мл. в/м, в/в.

Механизм действия:

1) Препарат конкурирует с никотиновой кислотой МБТ в процессе формирования ферментной системы НАД-НАДН2: окисляясь пероксидазой микобактерии до изоникотиновой кислоты, изониазид вытесняет никотинами МБТ из НАД-зависимых гидрогеназ, которые теряю каталитическую активность. Это приводит к переключению с окислительных процессов на флавиновый путь, образованию перекиси водорода, что ведет к нарушению липидного обмена.

2) угнетение синтеза миколевых кислот, которые есть только у МБТ. У нзониазида 1 пункт выражен сильнее, чем у других производных ГИНК, поэтому тип действия – туберкулоцидный.

Спектр действия - узкий: избирательное действие на МБТ и лепру и практически не действует на другие микроорганизмы.

2гр. - ПАБК - табл. 0,5; флак. по 250 мл. 3% р-ра. Это одно из первых противотуберкулезных средств.

Спектр: только МБТ.

Механизм действия: конкуренция с ПАБК МБТ, что ведет к нарушению транскрипции и трансляции -> к нарушению деления МБТ (таким образом, механизм похож на сульфаниламидный). Также возможна конкуренция ПАСК с другими жизненно необходимыми для МБТ витаминами (биотин, пантотеновая кислота). Тип действия: туберкулостатический. Фармакокинетика: активен при приеме внутрь, из ЖКТ всасывается хорошо, проникая в плевральную полость, в спинномозговую жидкость.

Гр.- АНТИБИОТИКИ.

СТРЕПТОМИЦИН. Спектр действия: на некоторые виды гр.+, на большинство гр.-, на кислотоустойчивые МБТ.

Механизм действия: блок синтеза белка на уровне 3ОS-субъединицы бактериальных рибосом: блокируют связывание аминоацил-тРНК с А-участками (аминоацильный участок). Также нарушают процессы считывания кода мРНК, что ведет к синтезу функционально неактивных белков;

повышает проницаемость цитоплазматической мембраны.

Тип действия: туберкулоцидный (за счет 2 компонента). Стрептомицин так действует на внеклеточно расположенные МБТ и не действует на внутриклеточные бактерии. Препарат вводят в/м на 0,5% новокаине 1 раз в день (суточная доза – 0,5-1 гр.). Максимальная концентрация в крови будет при этом через 1-2 часа и сохраняется до 24 часов. Плохо проходит ГЭБ, но хорошо через плаценту, поэтому беременным, больным туберкулезом, назначать нельзя (у плода - ототоксичность).

Гр. - РАЗНЫЕ.

ПРОИЗВОДНЫЕ НИКОТИНАМИДА. Первые 2 препарата часто вызывают диспепсию.

Пиразамид же бактерицидный, так как механизм похож на производные ГИНК. Высоко активен в кислой среде, которая типична для казеозного туберкулеза. Кроме того, препарат хорошо проникает внутрь клеток, в которой среда может быть кислой. Побочные реакции: повышение мочевой кислоты в крови, вплоть до острых приступов подагры; гематотоксичность. Его используют в схеме терапии туберкулеза в кратковременном режиме (2 мес.)

ЭТАМБУТОЛ. Спектр действия: только МБТ. Механизм действия: нарушение синтеза РНК. Тип действия: туберкулостатический. Препарат менее активен, чем изониазид и рифампицин. Но этамбутол подавляет рост МБТ, устойчивых к изониазиду, ПАСК, стрептомицину и канамицину. Особенно показан при деструктивном туберкулезе.

ТИБОН - показан при туберкулезе слизистых и серозных оболочек, при лимфадените. Препарат слабый и токсичный.

Получены хорошие данные при назначении ФТОРХИНОЛОНОВ при деструктивном туберкулезе, но требуются дальнейшие исследования.

Применяющаяся классификация противотуберкулезных средств, в которой выделялись препараты 1 ряда (основные - назначались у больных с первые выявленным туберкулезом не зависимо от формы заболевания), и резервные (II ряда) - для терапии раннее леченных больных, перестала соответствовать принципам построения химиотерапевтических режимов.
Клиническая эффективность противотуберкулезных средств определяется многими факторами, основными среди которых являются:

· Создаваемая бактериостатическая активность в крови.

· Взаимодействие с другими препаратами.

· Проницаемость в зоны поражения.

· Действие на внутриклеточные формы МБТ.

Поэтому было предложено деление по активности:

1гр - наиболее эффективные: изониазид, рифампицин;

2 гр. - средней эффективности: все остальные (см. химическую классификацию)

3 гр. - слабые: ПАБК; тибон.