Типы и подтипы адренорецепторов. Классификация адренергических средств.

Адренорецепторы - это белки наружной клеточной мембраны, которые распознают и связывают адреналин, норадреналин и синтетические аналоги катехоламинов и опосредуют их физиологическое и фармакологическое действие. Адренорецепторы присутствуют во всех органах, тканях и клетках Они участвуют в регуляции обмена веществ, секреции, мышечного сокращения, АД.

Адреналин образуется таким образом: фенилаланин-тирозин-3,4диоксифенилаланин (ДОФА)-дофамин-норадреналин-норадреналин под действием импульса-на пресинаптическую мембрану-в пресинаптическую щель-----80% обратный нейрональный захват в везкулы-----10% диффундируют в кровь, расщепляясь под действием катехол-О-метилтрасферразы----связываются с рецепторами альфа1, альфа2, бетта1, бетта2.

Различают бета-адренорецепторы и альфа-адренорецепторы.

Локализация α1 β1

α1 –рад.мышца глаза - сокращение РМГ, сужение зрачка(мидриаз)

α1- сосуды кожи, легких, печени, кишечника – повышают АД систолическое

α1 – сфинктер ЖКТ и мочевыделительной системы – сокращение

α1-миометрий – повышение тонуса и сократимости матки

α2 – сосуды – повышение вазоконстриицкии

α2 – тромбоциты – повышение агрегации

α2 – гладкая мускулатура ЖКТ –

β1 – миокард, проводящая система- положительный хроно-инотропные эффекты, улучшение AV-проводимости

β1 – юкстрогломерулярный аппарат – повышение секреции ренина, активация РААС, задержка натрия, повышение АД

β2- сосуды скелетных мышц, сердца, органов брюшной полости

β2 – бронхи

β2-миометрий, ЖКТ, скелетная мускулатура – снижение тонуса

β3 – адипоциты

Адреномиметические средства прямого действия, действующие непосредственно на адренорецепторы:

- стимулирующие альфа- и бета-адренорецепторы: адреналина гидрохлорид (эпинефрин) (альфа-1, альфа-2, бета-1, бета-2), норадреналина гидротартрат (альфа-1, альфа-2, бета-1);

- стимулирующие преимущественно альфа-адренорецепторы: мезатон (фенилэфрин) (альфа-1), нафтизин (нафазолин) (альфа-2), галазолин (ксилометазон) (альфа-2), клофелин (клонидин) (альфа-2), фетанол (альфа-1);

- стимулирующие преимущественно бета-адренорецепторы: изадрин (изопреналин) (бета-1, бета-2), сальбутамол (бета-2), фенотерол (бета-2), тербуталин (бета-2), добутамин (бета-1), орципреналина сульфат (алупент) (бета-1, бета-2), кленбутерол (бета-2), гексопреналин (ипрадол, гинипрал) (бета-2).

Адреномиметические средства непрямого пресинаптического действия, усиливающие высвобождение норадреналина (симпатомиметики): эфедрина гидрохлорид.

Адренергические средства, ослабляющие передачу возбуждения в адренергических синапсах (адренонегативные, адренолитики, адреноблокаторы).

Адреноблокирующие средства прямого действия, действующие непосредственно на адренорецепторы: блокирующие альфа-адренорецепторы: фентоламин (альфа-1, альфа-2), тропафен (альфа-1, альфа-2), дигидроэрготоксин (альфа-1, альфа-2), празозин (альфа-1), пирроксан (альфа-1, альфа-2), бупироксан (альфа-1, альфа-2), доксазозин (альфа-1), ницерголин (сермион) (альфа-1, альфа-2);  блокирующие бета-адренорецепторы с элементами внутренней симпатомиметической активности - оксипренолол (тразикор) (бета-1, бета-2), пиндолол (вискен) (бета-1, бета-2), бопиндолол (сандонорм) (бета-1, бета-2).  

Без внутренней симпатомиметической активности - анаприлин (бета-1, бета-2), атенолол (бета-1), метопролол (корвитол) (бета-1), таменолол (корданум) (бета-1), бетаксолол (бета-1), тимолол (бета-1, бета-2), надолол (бета-1, бета-2). II.

Блокирующие альфа- и бета-адренорецепторы: лобеталол (альфа-1, бета-1, бета-2), проксодолол (альфа-1, бета-1, бета-2).

Вышеперечисленные бета-блокаторы можно еще сгруппировать по следующему принципу:

- некардиоселективные: анаприлин, оксипренолол, пиндолол, бопиндолол, надолол, тимолол;

- кардиоселективные: атенолол, метопролол, таменолол, бетаксолол.

 

16. α-адреномиметики. Препараты. Механизм действия. Показания к применению.

Стимулирующие альфа- и бета-адренорецепторы: адреналина гидрохлорид (эпинефрин) (альфа-1, альфа-2, бета-1, бета-2), норадреналина гидротартрат (альфа-1, альфа-2, бета-1);

Стимулирующие преимущественно альфа-адренорецепторы: мезатон (фенилэфрин) (альфа-1), нафтизин (нафазолин) (альфа-2), галазолин (ксилометазон) (альфа-2), клофелин (клонидин) (альфа-2), фетанол (альфа-1);

α1-Адренорецепторы локализованы на постсинаптической мембране эффекторных клеток, получающих симпатическую иннервацию: гладкомышечных клеток сосудов, радиальной мышцы радужки, сфинктера мочевого пузыря, простатической части уретры, предстательной железы.

Стимуляция α1-адренорецепторов вызывает сокращение гладких мышц. Сокращение гладких мышц сосудов приводит к сужению сосудов, увеличению общего периферического сопротивления и повышению артериального давления. Сокращение радиальной мышцы глаза приводит к расширению зрачка, а сокращение сфинктера мочевого пузыря и уретры - к задержке мочеиспускания. Преимущественным влиянием на α1-адренорецепторы обладает мезатон (фенилэфрина гидрохлорид). Он относится к фенилалкиламинам. Наряду с прямым действием у мезатона отмечено и некоторое опосредованное действие на адренорецепторы (в незначительной степени способствует высвобождению из пресинаптических окончаний норадреналина). Как и норадреналин, мезатон в основном влияет на сердечно-сосудистую систему. Повышает артериальное давление (при внутривенном введении в течение примерно 20 мин, при подкожном - 40-50 мин), вызывает рефлекторную брадикардию. Непосредственно на сердце практически не действует. Оказывает незначительное стимулирующее влияние на ЦНС. В отличие от норадреналина мезатон более стоек. Эффективен при приеме внутрь.

Показания к применению сходны с таковыми для норадреналина. Мезатон используется в качестве прессорного средства. Кроме того, его назначают местно при рините. Возможно сочетание с анестетиками. Мезатон показан также при лечении открытоугольной формы глаукомы.

а₂-Адренорецепторы находятся в сосудах в основном вне синапсов, а также на пресинаптической мембране варикозных утолщений окончаний адренергических нервов. Стимуляция внесинаптических а₂-адренорецепторов (связанных с G_i-белками, угнетающими аденилатциклазу) уменьшает уровень цАМФ и активность протеинкиназы А. В результате повышается активность киназы легких цепей миозина и фосфорилирование легких цепей миозина под действием этого фермента, что облегчает взаимодействие актина с миозином и приводит к сокращению гладких мышц кровеносных сосудов. Стимуляция пресинаптических а₂-адренорецепторов вызывает уменьшение выделения норадреналина из варикозных утолщений (по принципу отрицательной обратной связи). По химическому строению α2-адреномиметик нафтизин (нафазолина нитрат, санорин) существенно отличается от норадреналина и мезатона. Это производное имидазолина. Нафтизин по сравнению с норадреналином и мезатоном вызывает более длительный сосудосуживающий эффект. На ЦНС оказывает угнетающее влияние1. Применяют его местно при рините. Аналогичным нафтизину препаратом является галазолин (ксилометазолин). Он также относится к производным имидазолина. Применяют его местно при остром рините. Оказывает некоторое раздражающее действие.

Адреналина гидрохлорид:

ссс: +хронотропный, +инотропный, + батмотропный, увеличение ударного объема сердца.

глаз: расширение зрачка (мидриаз)

бронхи: бронходилатация за счет бетта2

ЖКТ: альфа1-увеличение тонуса сфинктеров

мочепол: увеличение тонуса

селезенка: альфа1-сокращение капсулы селезенки, высокие дозы – лейкоцитоз.

 

17. β-адреномиметики. Классификация. Препараты. Механизм действия. Показания к применению.

Стимулирующие альфа- и бета-адренорецепторы: адреналина гидрохлорид (эпинефрин) (альфа-1, альфа-2, бета-1, бета-2), норадреналина гидротартрат (альфа-1, альфа-2, бета-1);

Стимулирующие преимущественно бета-адренорецепторы: изадрин (изопреналин) (бета-1, бета-2), сальбутамол (бета-2), фенотерол (бета-2), тербуталин (бета-2), добутамин (бета-1), орципреналина сульфат (алупент) (бета-1, бета-2), кленбутерол (бета-2), гексопреналин (гинипрал) (бета-2).

Неселективные β1, β2-адреномиметики: изопреналин и орципреналин.

Селективные β1-адреномиметики: дофамин и добутамин.

Селективные β2-адреномиметики

Короткого действия: фенотерол, сальбутамол, тербуталин, гексопреналин и кленбутерол.

Длительного действия: сальметерол, формотерол, индакатерол.

Частичные агонисты: К неселективным β-блокаторам с внутренней симпатомиметической активностью относятся окспренолол, пиндолол и альпренолол.

К кардиоселективным β1-блокаторам причисляют талинолол, ацебутолол и целипролол.

Одним из β-адреномиметиков является производное фенилалкиламинов – изадрин. Оказывает прямое стимулирующее влияние на β-адренорецепторы. Изадрин возбуждает β1-, β2- и β3-адренорецепторы. Основные его эффекты связаны с влиянием на сердце и гладкие мышцы. Стимулируя β1-адренорецепторы сердца, изадрин увеличивает силу и частоту сердечный сокращений. Систолическое давление при этом повышается. Вместе с тем препарат возбуждает и β2-адренорецепторы сосудов (особенно сосудов скелетных мышц). В результате диастолическое давление снижается. Среднее артериальное давление также понижается. Изадрин облегчает атриовентрикулярную проводимость, повышает автоматизм сердца. Он эффективно снижает тонус бронхов (при ингаляции вызывает быстрый бронхолитический эффект, сохраняющийся до 1 ч), уменьшает тонус мышц желудочно-кишечного тракта, а также расслабляет другие гладкие мышцы, имеющие β2-адренорецепторы. ЦНС изадрин стимулирует. На обмен веществ действует аналогично адреналину, но гипергликемия при этом выражена меньше. Применяют изадрин при бронхоспазмах (вводят главным образом ингаляционно в виде аэрозолей), а также при атриовентрикулярном блоке (сублингвально). Нежелательные эффекты: тахикардия, иногда сердечные аритмии, тремор, головная боль. С учетом ряда побочных эффектов (особенно тахиаритмии), возникающих при использовании изадрина при бронхиальной астме и связанных с β1-адреномиметическим действием, были синтезированы препараты с преимущественным влиянием на β2-адренорецепторы. К ним относятся сальбутамол, тербуталин (бриканил), фенотерол (беротек Н, партусистен) и др. Они отличаются от изадрина менее выраженным влиянием на β1-адренорецепторы сердца. Кроме того, они эффективны при приеме внутрь и по сравнению с изадрином действуют более продолжительное время (особенно тербуталин). Применяют указанные препараты в качестве бронхолитических средств (ингаляционно, внутрь, парентерально), а также для снижения сократительной активности миометрия.

Имеются вещества, избирательно стимулирующие β1-адренорецепторы. К ним относится добутамин. Основной эффект - выраженное положительное инотропное действие. Применяют в качестве кардиотонического средства