Патогенез деструктивного панкреатита

Развитие острого панкреатита связывают с активизацией протеолити-ческих ферментов и аутокаталитическим процессом в железе на фоне по­вреждения ацинарных клеток различными факторами (Гостищев В.К.

и соавт., 1977; Напалков П.Н. и Шехтель Р.В., 1977; Огнев Ю.В. и Колодий СМ., 1977; Коновалов Е.П., 2000). Это заболевание рассматривают как вызванное функциональной перегрузкой поджелудочной железы, асин­хронной работой отдельных ацинусов, нарушением внутриклеточной ре­генерации (Пермяков Н.К. и соавт., 1973; Ивашкевич Г.А., 1978; Владими­ров В.Г., 1978). Механизм развития панкреонекроза с точки зрения ряда авторов (Чаплинский В.В. и Гнатышак А.И., 1972; Величенко В.М., 1980) объясняется аутолизом ткани железы собственными ферментами вслед­ствие усиления их выработки в силу различных причин и затруднения от­тока секрета железы.

Основным звеном в патогенезе острого панкреатита (см. схему) явля­ется активизация калликреин-кининовой системы, собственных фермен­тов поджелудочной железы (трипсина, химотрипсина, эластазы, липазы, фосфолипазы и др.), которая происходит в условиях гиперсекреции и на­рушения оттока секрета железы с последующим ферментативным пора­жением забрюшинной клетчатки и ткани железы в виде отека и некроза. Процесс идет по типу цепной реакции. Начинается он с выделения из поврежденных клеток паренхимы железы цитокиназы, под действием ко­торой трипсиноген переходит в трипсин. Панкреатический калликреин, активизированный трипсином, действует на кининоген, образует высоко­активный пептидкаллидин, который превращается в брадикинин. По­следний может образоваться непосредственно из кининогена.

Трипсин вызывает аутокаталитическую активизацию трипсиногена, активизирует все зимогены поджелудочной железы: химотрипсин, кал-ликреиноген, проэластазу, прокарбоксипептидазы А и В, фосфолипазу. Под действием трипсина из различных клеток поджелудочной железы освобождаются гистамин и серотонин. Через лимфатические и крове­носные сосуды ферменты попадают в общее кровяное русло. В крови трипсин активизирует фактор Хагемана и плазминоген, тем самым ока­зывая влияние на процессы гемокоагуляции и фибринолиза. Трипсин в больших дозах способен самостоятельно вызывать некроз железы.

Большая роль в патогенезе заболевания принадлежит калликре­ин-кининовой системе. При отеке железы показатели кининовой систе­мы в пределах нормы. При деструктивных формах отмечается их акти­визация, в результате которой возникают явления ишемии и некроза, активизируются процессы свертывания крови и фибринолиза. Трипсин и активные кинины вызывают резкое повышение проницаемости ка­пилляров, стаз, микроциркуляторный блок, ишемию, гипоксию, пере­стройку метаболических процессов на анаэробный лад, ацидоз, потреб­ление ряда факторов свертывания, нарушение гемокоагуляции — диссе-минированное внутрисосудистое свертывание крови (Буромская Г.А. и соавт., 1979; Маргулис М.С. и соавт., 1976; W. Steinberg и S. Tenner, 1994; Е. Klar, 1990).

Важное значение приобретают изменения коагуляционных свойств крови: повышается уровень фибриногена, развивается тромбоцитопения, увеличивается содержание фактора VIII, снижается уровень фактора V. Вначале отмечается уменьшение, а затем увеличение протромбинового времени; изменяется тромбоэластограмма, замедляется эуглобулиновый лизис, повышается уровень плазминогена и антиплазмина, нараста­ет титр антитромбина, повышается толерантность плазмы к гепарину. Одновременно угнетается фибринолиз, снижается уровень свободного

гепарина и антитромбиновая активность. Наступает агрегация тромбо­цитов в сосудах, связанная с фагоцитарной активностью лейкоцитов, а с другой стороны — разрыв лизосом лейкоцитов вызывает аутолиз об­разовавшегося тромба. Выявление внутрисосудистых фибриновых тром­бов указывает на внутрисосудистую коагуляцию, способствующую ран­нему увеличению катаболизма фибриногена при остром панкреатите (Сыновец А.С. и соавт., 1970; Котельников В.П. и соавт., 1977; Кириллов Ю.Б. и Потапов А.А., 1978; Крючок А.Г., 1976; Маят B.C. и соавт., 1978; Bryne et al., 1971; Kwaan et al., 1971; Raby, 1974; Ranson et. al, 1977). Вначале возникают сосудистые изменения: сужение, а затем расширение сосудов, повышение проницаемости сосудистой стенки, замедление кровотока, выход жидкой части крови и форменных элементов из просвета сосудов в окружающие ткани, что приводит к серозному, серозно-геморрагическому, геморрагическому отеку, массивным кровоизлияниям в парапанкреатической и забрюшинной клетчатке.

Возникают очаги некроза паренхимы поджелудочной железы и окру­жающей жировой клетчатки на фоне тромбообразования, нарушения кровообращения, тканевого обмена и непосредственного воздействия ферментов железы.

Из разрушенных клеток высвобождается липаза. Распространение по­следней по сосудистому руслу приводит к появлению стеатонекрозов в отдаленных органах (средостение, перикард и т.д.). Фосфолипаза А по­вреждает клеточные мембраны, сурфактант легких; гидролизует жиры и фосфолипиды, вызывая жировой некроз поджелудочной железы. Акти­визированная липаза вызывает жировой некроз парапанкреатической клетчатки, а продукты, выделяемые при жировом некрозе, оказывают прямое влияние на ацинарные клетки.

Изучение в эксперименте липолитических ферментов (Гарелик П.В., 1983) показало, что липаза и фосфолипаза А в ткани поджелудочной желе­зы изменяются иначе, чем в крови. Динамика ферментных сдвигов согла­суется с деструктивными изменениями в поджелудочной железе. На третьи сутки экспериментального панкреонекроза активность липазы в железе увеличилась в 3 раза, фосфолипазы А — в 5 раз по сравнению с таковыми у здоровых животных. На 5-й и 7-й дни показатели липаз снизились до нормальных величин, несмотря на прогрессирование деструктивного про­цесса. В более отдаленные сроки активность липолитических энзимов уменьшилась (показатели ниже нормальных величин), вероятно, в резуль­тате развития функциональной неполноценности неповрежденных ацинозных клеток. Механизмы возникновения гиперлипаземии неодно­значны; она возникает не только в связи с проникновением энзимов в кровь, но также и за счет тканевых липаз, в основном жировой ткани; поступления ферментов из экссудата брюшной полости. Таким образом, при жировом панкреонекрозе наблюдается гиперлипемия на высоте активности липазы, увеличение содержания неэстефицированных жирных кислот и лизофосфатидилхолинов. Гиперлипемия не является отрица­тельным явлением; ее следует рассматривать как защитную реакцию ор­ганизма, адаптацию его к высокому уровню активности ферментов липолиза в крови. В кровь поступают субстраты-триглицериды и жирные ки­слоты из жировой ткани, необходимые для гидролиза липазой. Высокая активность ферментов липолиза в крови и тканях ставит вопрос о необхо­димости ингибирования ее в процессе лечения панкреатита. Одним из препаратов, способных ингибировать синтез липолитических фермен­тов, является циклофосфан. В экспериментах доказано, что он достовер­но снижает активность липазы и фосфолипазы А. В наибольшей степени угнетается активность ферментов липолиза в экссудате брюшной полости.

В эксперименте и клинике при панкреонекрозе наблюдается повыше­ние протеолитической и амилолитической активности сыворотки крови, снижение активности ингибиторов протеаз, уменьшение отношения «ин­гибиторы протеаз — протеазы». Это приводит к преобладанию в крови протеолитических ферментов даже при относительно небольшом повы­шении их уровня. Увеличивается токсичность плазмы крови, которая че­рез 6-12 часов нарастает быстрее, чем активность ферментов. Под воздей­ствием протеолитических ферментов, биологически активных полипеп­тидов и продуктов тканевого распада нарушаются функции печени.

Изменения в организме вначале обусловлены ферментативной, а за­тем тканевой интоксикацией. Поступление ферментов и токсинов из же­лезы в окружающую клетчатку обусловливает появление обширных нек­ротических участков. Нередко при минимальных изменениях в железе обнаруживается массивное поражение парапанкреатической клетчатки, определяющее тяжесть течения и летальный исход заболевания.

В связи с генерализованным воздействием на сосудистое русло вазоак-тивных веществ возникают расстройства кровообращения на всех уров­нях: тканевом, органном, системном. Циркуляторные расстройства в сердце, легких, печени и других внутренних органах приводят к дистро­фическим, некробиотическим, некротическим изменениям в них с разви­тием вторичного воспаления.

Экссудация в ткани и полости, выраженные функционально-морфо­логические изменения во внутренних органах приводят к тяжелым нару­шениям водно-электролитного, углеводного, белкового и жирового об­мена.

Наконец, инфицирование некротизированных тканей вызывает на­гноение обширных участков железы и забрюшинной клетчатки, что в еще большей степени усиливает интоксикацию и углубляет функциональные расстройства.

В последние годы большое внимание уделяется изучению внутрикле­точных механизмов развития острого панкреатита. При продолжительной

активизации секреторной функции поджелудочной железы, особенно при длительном питании жирами, белково-дефицитной пищей, синхронность работы ацинарных клеток нарушается, расширяется эндоплазма, появля­ются в ней вакуоли, имеющие аутофагические свойства (с признаками ло­кальной дегенерации). Начинается аутофагоцитоз, за счет которого клетки восполняют дефицит аминокислот, необходимый для перестройки фер­ментов. Изменение метаболизма в ацинарных клетках приводит к депрес­сии генома и синтезу неполноценного белка. Это объясняется изменением информации отдельных молекул РНК и рибосом, что вызывает искажение передачи генетической информации. Присутствие в ацинарных клетках дифференцированных молекул информационной РНК приводит к резко­му снижению синтеза одних белков (ингибиторов ферментов) и относи­тельному увеличению скорости образования других (Владимиров В.Г. и со-авт., 1978; Helin et al., 1980). Нарушение синтеза белков может способство­вать образованию продуктов протеинкиназной природы, создающих первичное токсическое «поле» в клетке, вследствие чего нарушаются внут­риклеточные регенерационные процессы, активируются лизосомальные ферменты, катионные белки и кининовая система. В последующем проис­ходит освобождение гистамина, серотонина и других биогенных аминов. Нарушаются механизмы микроциркуляции и возникает деструктивный процесс в поджелудочной железе. Таким образом, основную роль играют два тесно связанных фактора: ферментная токсемия и нарушение синтеза белков.

На основании сказанного выше можно сделать вывод, что в патогенезе острого панкреатита главная роль принадлежит внутриклеточным нару­шениям метаболизма и энергетических процессов, в результате чего на­рушается синтез белка в ацинарных клетках, функции калликреин-кини-новой системы, свертывающей системы крови, микроциркуляции в желе­зе; возникают деструктивные изменения ткани железы, а в последующем в различных органах и системах организма.

 

 

Геморрагический панкреонекроз

Как показали экспериментальные и клинические исследования B.C. Савельева и соавт. (1983), наиболее выраженные изменения гемоди­намики происходят при геморрагическом панкреонекрозе. На основании комплексных исследований объема циркулирующей крови (ОЦК), ми­нутного объема сердца (МОС), давления в аорте, легочной артерии, цен­трального венозного давления (ЦВД), общего периферического сопро­тивления (ОПС), индекса сократимости миокарда, напряжения кислоро­да в артериальной крови и других показателей установлены глубокие нарушения кровообращения, газообмена, метаболической функции лег­ких, транспорта кислорода. Эти нарушения тесно взаимосвязаны и обу-

словливают тяжелое течение заболевания. В первые часы геморрагиче­ского панкреонекроза снижается ОЦК, уменьшается приток венозной крови к сердцу, падает сердечный выброс. Периферическая вазоконст-рикция позволяет поддерживать высокое артериальное давление в боль­шом и малом кругах кровообращения, однако все же развивается метабо­лический ацидоз в результате ухудшения перфузии тканей. Реологиче­ские свойства крови меняются мало, так же как напряжение кислорода в артериальной крови. Морфологические изменения в легких минималь­ны. В связи с периферической вазоконстрикцией микроциркуляторное русло большого круга кровообращения выключается из кровообраще­ния, что предотвращает поступление микротромбов и продуктов тканевого метаболизма в общий и легочный кровоток. Легкие участвуют и инактивации эластазы и кининовой системы, регулируют концентра­цию этих ферментов в артериальном кровотоке; таким образом преду­преждается развитие глубоких нарушений циркуляции и газообмена. Ар­териальное давление, ОПС, производительность миокарда, напряжение кислорода в крови остаются на высоких цифрах, но происходит снижение доставки кислорода тканям в результате уменьшения сердечного выбро­са. Увеличение экстракции кислорода из крови обеспечивает поддержи-вание метаболизма в тканях.

На втором этапе экспериментального геморрагического панкреонек­роза отмечено прогрессирующее снижение сердечного выброса и ОЦК, критическое уменьшение ОПС, артериальная гипотензия. Помимо этого выявлены значительное возрастание структурной и динамической вязко­сти крови, повышение агрегационной активности эритроцитов, подъем легочного артериального сопротивления (ЛАС), давления в легочной ар­терии и увеличение легочного шунта с развитием выраженной артериаль­ной гипоксемии как результат уменьшения общей поверхности капил­лярного русла легких вследствие повреждения легочной ткани.

При гистологическом исследовании обнаружена микроэмболия сосу­дов легких, коллапс альвеол, интерстициальный отек легочной ткани.

В результате периферической вазодилатации в легочное сосудистое русло в большом количестве поступают микротромбы и продукты мета­болизма, углубляющие нарушение кровообращения в малом круге кро­вообращения и увеличивающие гипоксию. Изменения в легких при экс­периментальном панкреатите характеризуются как синдром шокового легкого и заканчиваются острой дыхательной недостаточностью.

По мере прогрессирования панкреонекроза легкие утрачивают барь­ерную функцию, что приводит к повышению активности эластазы и ки­ниновой системы в артериальной крови с последующим уменьшением ОПС и артериального давления, снижению производительности сердца и усилению гипоксии.

 

Таким образом, возникает порочный круг: повреждение легких под влиянием ферментов — нарушение барьерной функции легких — увели­чение концентрации ферментов в артериальной крови — ухудшение кро­вотока в большом и малом кругах кровообращения.

В финале отмечается резкое ухудшение показателей транспорта ки­слорода в результате дыхательной недостаточности. Увеличенная экс­тракция кислорода из крови не обеспечивает необходимый уровень тка­невого метаболизма, так как сердечный выброс и кислородная емкость крови снижаются до критических величин. Потребление кислорода уменьшается в результате срыва основных механизмов компенсации циркуляторной и дыхательной гипоксии и развития рефрактерного шока.

При изучении гемодинамики в клинических условиях у больных с ге­моррагическим панкреонекрозом получены аналогичные результаты. Отмечено снижение ОЦК и сердечного выброса, уменьшение ЦВД, арте­риальная гипотензия, нарушение сократимости миокарда, несмотря на проводимую интенсивную терапию. Среднее артериальное давление из­менялось в широких пределах, что свидетельствовало о различной степе­ни вазоконстрикции. Наблюдалось значительное увеличение ОПС (в среднем на 90% от должного уровня), что обеспечивало поддержание артериального давления на субнормальных цифрах, несмотря на низкий сердечный выброс. У части больных отмечено увеличение ЛАС с развити­ем легочной гипертензии. Увеличение ЛАС на фоне низких значений сер­дечного выброса указывало на ухудшение перфузии легких и газообмена. Различная степень артериальной гипоксии обнаружена у всех больных. У 50% больных наблюдалась острая дыхательная недостаточность по типу шокового легкого.

У 70% имелась гиподинамическая реакция кровообращения первого и второго типов.

A. Schafmayer et al. (1989) при изучении гемодинамики у больных с ве­рифицированным панкреонекрозом в группе с летальным исходом уста­новили следующее: снижение АД, повышение давления в легочных арте­риях, снижение тонуса периферических сосудов, повышение сопротивле­ния легочных сосудов. Исследование кислотно-щелочного состояния (КЩС) у 70% больных выявило декомпенсированный метаболический ацидоз с газовым алкалозом, у остальных —сочетание респираторного и метаболического алкалоза.

Отмечено резкое повышение активности калликреин-кининовой сис­темы в венозной крови: увеличение содержания калликреина и повыше­ние суммарной эстеразной активности на фоне подавления ингибирующего звена системы. Активность кининовой системы варьировала в ши­роких пределах и зависела от метаболической (барьерной) функции легких. У 20% больных активность кининовой системы в артериальной

крови была высокой, что свидетельствовало о расстройстве легочного и системного кровообращения.

B.C. Савельев и соавт. (1984) при изучении гемодинамики и портально­го кровотока у больных с геморрагическим панкреонекрозом обнаружили достоверное снижение ОЦК на 18%, тахикардию до 112,8 ± 2 уд./мин., по­вышение гематокрита до 51,8 ± 0,62%, снижение показателей сердечного выброса в среднем на 35%. Наибольшее прогностическое значение имело снижение ударного индекса. Так, у больных, у которых заболевание закон­чилось летально, он составил 29,75, а у выживших был выше на 44,6%. В ос­нове этих изменений лежит обезвоживание, нарушение сосудистой прони­цаемости, секвестрация жидкости и крови в забрюшинной клетчатке.

Гиповолемия обусловила повышение ОПС на 69%, с увеличением среднего АД до 13,41 ± 0,31 кПа. Высокий уровень среднего АД обуслов­лен резким возрастанием ОПС за счет периферической вазоконстрикции. Снижение объема печеночного кровотока до 60% не было связано с изме­нением артериальной перфузии печени, напротив, отмечено усиление кровотока в печеночной артерии, обнаружено резкое возрастание давле­ния в воротной вене, свидетельствующее о выраженной редукции пор­тального кровотока. Снижение притока артериальной крови к печени на­блюдается редко и указывает на неблагоприятное течение заболевания. Гак, у умерших больных скорость кровотока в печеночной артерии не превышала 4 мл/с. Такие же изменения отмечены при эксперименталь­ном панкреатите, когда кровоток в печеночной артерии снижался в два раза. Повышение портального давления до 4,03 кПа являлось крайне не­благоприятным прогностическим признаком. У выживших больных дав­ление составило 2,79 - 0,24 кПа. Расстройство печеночной гемодинамики не имеет прямой зависимости от нарушения центральной гемодинамики.

В.В. Лаптев и X. Дадаев (1984) изучали гидрогемодинамические пока­затели в эксперименте. Было установлено, что развитие панкреонекроза сопровождается гиповолемиеи и гипотонией на всем протяжении модели заболевания. Давление в печеночных венах практически не изменялось, а в воротной вене по сравнению с исходными данными увеличилось в 1,5 раза. При отечной форме дефицит внеклеточной жидкости достигал 10%, при деструктивной форме — 28%. У больных с панкреонекрозом де­фицит общей жидкости организма в среднем составляет 5%, внеклеточ­ной жидкости — 25%. Отмечается перераспределение жидкости из вне­клеточного во внутриклеточное пространство; последнее увеличивается в среднем на 3,4%. Дефицит ОЦК составляет в среднем 29% и обусловлен снижением плазменного и глобулярного объемов.

 

 

Жировой панкреонекроз

Изучение гемодинамических и морфологических изменений при жи­ровом панкреонекрозе было проведено СВ. Бузенковым (1988). В экспе­рименте путем введения в протоки железы оливкового масла, липофундина или панкреатической липазы удалось получить модель, близкую к жировому панкреонекрозу человека. Классический вариант жирового панкреонекроза возникает в случае преимущественной активизации фер­ментов липолиза. Это достигалось направленным пуском активности панкреатической липазы на гидролиз триглицеридов, вводимых в протоковую систему поджелудочной железы.

Морфологические исследования позволили установить быстрое про-грессирование некротических изменений железистой и жировой ткани поджелудочной железы без реактивного воспаления на ранних этапах за­болевания. Особенностью экспериментального жирового панкреонекроза явилась сохранность кровеносных сосудов микроциркуляторного русла по всей площади паренхимы и капилляров вне зон некротического пораже­ния. Внутрисосудистые геморрагические расстройства отсутствовали, со­хранилась способность к лейкодиапедезу в сосудах венозного коллектора, что вызвало развитие достаточно ранней, интенсивной воспалительной ре­акции на повреждение. При ультраструктурной микроскопии было выяв­лено повреждение плазматических мембран, внутриклеточных мембран­ных структур, ядерных мембран и митохондрий — изменения, возникаю­щие в результате действия липолитических ферментов.

Через 7 суток после развития экспериментального панкреонекроза в зонах железистой ткани выявлены признаки выраженного междолькового фиброза с фрагментами долек и формированием ложных до­лек, разделенных прослойками фиброзной ткани. Через 14 суток при гистологическом исследовании были обнаружены признаки субкапсу-лярного межклеточного и внутриклеточного склероза. Дольки были окружены плотной фиброзной тканью с атрофией ацинусов и замеще­нием их соединительной тканью.

Изменения функциональной деятельности поджелудочной железы при жировом панкреонекрозе выглядят следующим образом: повышает­ся в 3-4 раза активность панкреатической липазы и амилазы и сохраняет­ся на нормальном уровне антитриптическая активность при незначитель­ных колебаниях ВАЕЕ-эстеразной активности в сыворотке крови.

При жировом панкреонекрозе изменения центральной и легочной гемодинамики не носят столь драматического характера, как при гемор­рагическом; они характеризуются более легкими нарушениями перифе­рической гемодинамики.

Клинические наблюдения больных с жировым панкреонекрозом под­твердили данные экспериментов.

Таким образом, жировой панкреонекроз протекает более благо­приятно, чем геморрагический, без выраженных расстройств цен­тральной гемодинамики, с превалирующим нарушением перифе­рического кровообращения. По клиническому течению жировой панкреонекроз в ранние сроки мало отличается от отека подже­лудочной железы (абортивный панкреонекроз).

 

Изменения протоковой системы при панкреонекрозе

На основании морфорентгенологических исследований протоковой системы поджелудочной железы больных, у которых панкреонекроз за­кончился летально, Б.М. Даценко и соавт. (1991) обнаружили феномен раз­герметизации протоковой системы. На рентгенограммах был зафиксиро-иан выход контрастной массы в паренхиму органа. Удалось идентифици­ровать периферический и центральный панкреонекроз; последний может иметь очаговый или диффузный характер. Для периферического панкрео­некроза характерна разгерметизация протоков пятого-седьмого порядка, что клинически проявляется мелкоочаговым панкреонекрозом; главный панкреатический проток и протоки первого-четвертого порядка не изме­нены. При прогрессировании процесса постепенно захватываются протоки первого-четвертого порядка, что клинически проявляется переходом от мелкоочаговой к крупноочаговой деструкции. Центральный панкреонек­роз характеризуется первичной деструкцией протоков первого-третьего порядка или даже главного панкреатического протока. Наиболее выражен­ные изменения протоковой системы обнаруживаются при тотальном пан­креонекрозе, при котором протоковая система разгерметизируется на раз­личных уровнях — протоки исчезают, особенно в области хвоста железы, и контрастное вещество выходит в ткань железы.

При сегментарной разгерметизации протоков возникают «острые фистулы», которые можно разделить на передние и задние. При передних фистулах панкреатический сок поступает в сальниковую сумку, а затем в брюшную полость. Клиническим проявлением данного феномена явля­ется панкреатогенный перитонит с высоким содержанием ферментов в экссудате. При задних фистулах панкреатический секрет поступает в за-брюшинную клетчатку, вызывая явления парапанкреатита. Резкое сни­жение содержания ферментов в крови у больных с панкреонекрозом мо­жет указывать на возникновение подобных фистул.

Исходя из данной информации, следует признать целесообразным при панкреонекрозе проведение ретроградной панкреатохолангиогра-фии (РПХГ), так как при наличии фистул или крупных дефектов прото­ковой системы в зависимости от их локализации планируется хирургиче­ское лечение по типу дренирования забрюшинной клетчатки или резекции поджелудочной железы на различных уровнях. Однако этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении.

 

 

Роль иммунных факторов