В развитии деструктивного панкреатита

В последние годы появляется все больше работ, в которых указывается на участие в возникновении и развитии острого панкреатита иммунной системы (Вельбри С.К., 1982; Каримов Ш.Н., 1984; Шапошников Ю.Г. и соавт., 1984; Ахаладзе Г.Г., 2001).

Впервые клеточная специфичность антигенов поджелудочной железы была изучена Witebsky et. al. (1960). Авторы установили, что у больных острым и хроническим панкреатитом в крови находятся антитела против ткани железы, и поэтому в патогенезе заболевания определенную роль отводили аутоиммунным процессам.

Frimel et al. (1975), С.К. Вельбри и соавт. (1978) у половины обследо­ванных больных острым панкреатитом обнаружили панкреатические ан­тигены, которые вызывают сенсибилизацию иммунной системы. Ткане­вые антигены поджелудочной железы выявились у всех больных с некро­тическими формами панкреатита и обнаруживались длительное время, отражая тем самым, по-видимому, деструкцию ткани.

Сообщения о наличии у больных панкреатитом специфических анти­тел к ткани поджелудочной железы появились в начале 70-х гг. (Бя-лик Я.Р., 1974). Единого мнения относительно патогенетической значи­мости выявляемых антител не существует до настоящего времени. Одни авторы полагают, что антитела отягощают течение заболевания, способ­ствуют рецидивирующему течению (Сидоров К.А. и соавт., 1968; Бя-лик Я.Р., 1974), другие склоняются к выводу, что антитела возникают как следствие заболевания и являются лишь пассивными его свидетелями (Филин В.И., 1982; Debray et al., 1963).

Lankisch et al. (1981) отмечают образование антител, специфичных для ткани железы, в крови животных после введения соответствующих анти­генов.

И.Т. Кобыляцкий (1979) считает, что активность патологического процесса находится в непосредственной зависимости от иммунологиче­ской реактивности организма. Так, у больных острым панкреатитом в первые сутки заболевания показатели иммунологической реактивности оказались самыми низкими. Это свидетельствует о том, что при первич­ном панкреатите в первые сутки факторы аутоиммунной агрессии отсут­ствуют.

В современной литературе по поводу содержания комплемента и его компонентов при остром панкреатите высказываются различные мнения. Одни авторы не находят заметных сдвигов в крови (Foy et al., 1981), дру­гие, а их большинство, отмечают существенное снижение отдельных фракций комплемента (Федишин П.С. и соавт., 1983; Dani, 1974; Seelig et al., 1978; Antal et al., 1980) и считают этот факт косвенным показателем на­личия аутоиммунизации.

А. А. Сапожников и соавт. (1980) на высоте приступа острого панкреа­тита обнаружили достоверное снижение уровня комплемента (на 14%) п бета-лизинов (на 22%).

Повышение интенсивности воспалительного процесса в поджелудоч­ной железе влечет за собой повышение комплементарной активности сы-воротки крови, что связано с острым течением процесса, лейкоцитозом (лейкоциты вырабатывают комплемент) и активизацией комплементар­ных реакций организма (Каримов Ш.Н. и соавт., 1978). Goldstein et al., (1978) считают, что активизированные протеазами компоненты компле­мента, возможно, и являются источниками биологически активных пеп­тидов, способствующих разрушению паренхимы железы.

Обнаружение преципитирующих антител у большинства больных острым панкреатитом позволило предположить присутствие иммунных комплексов, которые при наличии высокого титра антител и общей сен­сибилизации организма вызывают реакцию Артюса. Иммунные ком­плексы, повреждая сосудистую стенку, образуют в кровеносных сосудах микропреципитаты, которые, в свою очередь, создают условия для тром-(юобразования (Нутт Х.Р., 1980; Cochrane, 1971; Antal et al., 1980).

По данным Foy et al. (1981), циркулирующие иммунные комплексы определялись почти у половины обследованных больных; их уровень не зависел от тяжести течения заболевания и этиологических факторов. Им­мунные комплексы сохранялись в течение 7-14 месяцев, обусловливая переход острого панкреатита в хронический или вызывая рецидивы (Antal etal., 1980).

Изучение динамики иммунных комплексов у больных деструктив­ным панкреатитом позволило установить увеличение их содержания и циркулирующей крови практически у всех больных и зависимость их уровня от обширности некротического поражения железы и степени ин­токсикации (Федишин П.С. и соавт., 1983,1984). Аналогичные результаты получили Д.М. Бирюк и соавт. (1984), исследуя больных остром панкреа­титом.

Все это дает основание заключить, что возникшие в ответ на воздейст­вие антигенного комплекса иммунная перестройка и изменения в системе гемостаза способствуют прогрессированию патологического процесса. Это должно учитываться в практической деятельности врача

 

О роли гуморальных факторов свидетельствуют нередко выявляемые отклонения в содержании отдельных классов иммуноглобулинов сыво­ротки крови у больных острым панкреатитом. Иммуноглобулины IgA, IgM и IgG принимают непосредственное участие в гуморальном ответе при иммунопатологических состояниях, защищая организм от вирусов, бактерий, токсинов. Снижение уровня основных классов иммуноглобу­линов отмечается в тяжелых случаях, когда речь идет о депрессии иммун­ной системы (Петров Р.В., 1983). По мнению большинства исследовате­лей, при остром панкреатите выявляется повышение уровня сывороточ­ных IgA и IgG, реже IgM (Шалимов С.А. и соавт., 1982; Antal et al., 1980). По данным Вельбри С.К. (1982), из трех основных классов иммуноглобули­нов при остром панкреатите больше всего повышался уровень IgM. Ре­зультаты исследований Ш.Н. Каримова и соавт. (1978) выявили наиболь­шие отклонения от нормы в уровне IgG, особенно в острой фазе заболева­ния. Этот подъем сопровождался некоторым снижением уровня IgA и IgM. Повышение уровня сывороточных иммуноглобулинов наблюда­ется при остром послеоперационном панкреатите (Лупальцев В.И. и со­авт., 1982).

Таким образом, наличие общей аллергизации организма с элементами аутоагрессии у больных острым панкреатитом в настоящее время не вы­зывает сомнения (Шапошников Ю.Г. и соавт., 1984).

Новые возможности в изучении иммунологической перестройки при остром панкреатите дало широкое внедрение в клиническую практику методов определения состояния Т-клеточного звена иммунитета.

Толчком к изучению клеточных факторов иммунитета при остром пан­креатите послужили исследования С.К. Вельбри (1972) и Х.Р. Хутт (1975). Используя реакцию бласттрансформации лимфоцитов с фитогемагглюти-нином, они показали, что у 60% больных панкреатитом имеется повышен­ная чувствительность Т-лимфоцитов к собственному антигену из ткани поджелудочной железы.

Исследования последних лет свидетельствуют о значительных колеба­ниях уровня Т-лимфоцитов в сыворотке крови больных острым панкреа­титом (Жуков Н.А. и соавт., 1977; Ногаллер A.M. и соавт., 1981). Согласно данным литературы, для острого периода заболевания характерно сниже­ние количества Т-лимфоцитов, в частности, «активной» фракции (Шали­мов С.А. и соавт., 1982; Antal et al, 1980; Мидленко М.И. и соавт., 1982).

Antal et al. (1978,1980) обнаружили тенденцию к уменьшению про­центного содержания и абсолютного количества Т- и В-лимфоцитов, что указывает, по мнению авторов, на возможность фиксирования последних на ткани поджелудочной железы в случаях обострения панкреатита. Для оценки функционального состояния Т-лимфоцитов исследователями был использован тест торможения миграции лейкоцитов (ТТМЛ), в осно­ве которого лежит активизация лимфоцитов после их взаимодействия со

специфическим антигеном. В результате было установлено значительное уменьшение миграционного индекса по сравнению с донорской группой.

Экспериментальные исследования С.Г. Бадаляна и соавт. (1981) позво­нили изучить соотношение Т- и В-лимфоцитов в лимфоидных органах с целью определения состояния иммунологической реактивности в зави­симости от формы и периода острого панкреатита. Авторы отметили зна­чительное снижение количества Т-лимфоцитов в селезенке и в тимусе мри геморрагическом панкреонекрозе и в хронической стадии панкреати­та. Число В-лимфоцитов статистически достоверно увеличивалось толь­ко при хроническом панкреатите. Наблюдаемый дисбаланс клеток, по-видимому, связан с развитием аутоиммунного компонента, который участвует в патогенезе панкреатита (Бадалян С.Г. и соавт., 1981; Rolling-schoft et al., 1973).

Увеличение в последние годы числа лиц с дефектами иммунной сис­темы обусловливает необходимость изучения иммунного статуса при различных патологических состояниях, и особенно при инфекционных осложнениях. Особого внимания заслуживают поиски новых методов прогнозирования гнойных осложнений у больных острым панкреати­том. Несмотря на адекватность лечения, в 2—12% наблюдений отмечают­ся гнойно-септические осложнения, которые прогрессируют на фоне резко выраженных изменений иммунного статуса. Используя реакцию торможения спонтанного розеткообразования, С.А. Шалимов и соавт. (1982) показали, что у больных с наиболее тяжелым панкреонекрозом она составляла в среднем 70% от исходного.

До сих пор практически не изучено состояние местной иммунологиче­ской защиты, в частности секреторных иммуноглобулинов, у больных острым панкреатитом. Их значение и роль при данной патологии во мно­гом неясна. В процессе местной защиты панкреатической ткани ведущая роль принадлежит гуморальному фактору, в котором одно из важных мест занимают иммуноглобулины классов A, G, М и лизоцим (Шварц­ман Я.С. и Хазенсон Л.Б., 1978; Римарчук Г.В. и соавт., 1981, 1984).

При панкреонекрозе, особенно в фазе гнойно-некротических изменений, нарушается иммунный статус больных. Шабалин В.Н. и соавт. (1989) показали, что у них наступает крайне тяжелая степень иммунодепрессии с уменьшением в крови более чем в два раза количества активных Т-лим­фоцитов.

В нашей клинике (Пивазян Г.А., 1986) была изучена динамика состоя­ния факторов защиты при различных формах острого панкреатита в за­висимости от метода лечения.

В результате проведенных исследований выявлено, что при поступле­нии у больных отечной формой панкреатита определяется повышение поглотительной способности нейтрофилов, усиление процесса внутри­клеточного переваривания микробов и активности лизоцима. Абсолют

ное количество В-лимфоцитов и концентрация сывороточных IgG и IgA также оказались выше нормы. Существенных отклонений от нормы ко­личественных показателей Т-лимфоцитов и их субпопуляций, а также ре­акции бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) с фитогемагглютинином (ФГА) не отмечалось. У больных с деструктивным панкреатитом фагоцитарный процесс носил завершающий характер, уровень лизоцима был повышен, абсолютное содержание В-лимфоцитов колебалось в пре­делах нормы. Абсолютное содержание Т-лимфоцитов и Т-супрессоров было снижено, а Т-хелперов — в пределах субнормальных величин. В пе­риод клинического выздоровления показатели Т-клеточного звена имму­нитета нормализовались более чем у 80% больных.

Исследования, проведенные через один-два дня после введения цито-статика в аорту, показывали резко выраженное угнетение фагоцитоза и резкое снижение абсолютного количества Т-лимфоцитов (в среднем на 19%) и бластообразующих клеток (в среднем на 13%) по сравнению с ис­ходными данными. Число Т-супрессоров уменьшалось в среднем на 15%, Т-хелперов — на 11%, что приводило к нарушению кооперирования лим­фоцитов и регуляции иммунного ответа. Последующие исследования выявили прогрессирующее снижение этих показателей. В период выздо­ровления наблюдалось снижение фагоцитарной активности нейтрофи-лов: Кз (коэффициент завершенности) был ниже нормы у 30% больных. Достоверное снижение абсолютного количества Т-лимфоцитов опреде­лялось более чем у половины больных; Т-супрессоров и Т-хелперов — у 40% больных; показателей РБТЛ с ФГА — у 63% больных. Отсутствие нормализации этих показателей свидетельствует о формировании имму­нопатологической реакции на уровне Т-системы иммунитета. У 5 боль­ных из 30 обследованных с деструктивным панкреатитом, получивших внутриаортальную терапию 5-фторурацилом, на 14—21-е сутки от начала заболевания развились гнойно-септические осложнения. У этих больных при поступлении и в динамике лечения выявлялось прогрессирующее снижение количественного и функционального уровня Т-звена иммуни­тета и фагоцитарной активности нейтрофилов на фоне выраженной ак­тивизации гуморального звена иммунитета. Это указывает на развитие у них вторичного иммунодефицита, более выраженного, чем у остальных больных с деструкцией железы. На основании вышеизложенного мы смогли среди больных с деструктивным панкреатитом выделить тех, у ко­торых предполагается развитие гнойно-септических осложнений (группа риска), а также сделать вывод, что 5-фторурацил, введенный в аорту, ока­зывает угнетающее влияние на иммунитет, в частности на количествен­ное и функциональное состояние Т-лимфоцитов и завершенность фаго­цитоза.

В этой связи в дальнейших исследованиях у 30 больных с деструктив­ным панкреатитом, которым в аорту вводился 5-фторурацил, был приме-

нен иммуномодулирующий препарат левамизол. Лечение цитостатиком и комплексе с левамизолом способствовало улучшению клинических по­казателей. При этом отмечалось уменьшение продолжительности боле-пого синдрома, быстрее улучшалось общее состояние больных и норма­лизовалась температура, сокращались сроки стационарного лечения.

В результате изучения иммунологических показателей у наблюдае­мых больных, получавших левамизол, удалось установить иммунорегу-лирующее действие на Т-лимфоциты и функциональную активность нейтрофилов. Так, в разгар заболевания количественные и функциональ­ные показатели Т-звена иммунитета и фагоцитоза у этих больных оказа­лись выше, чем у больных, не получавших левамизол. В период выздо­ровления абсолютное количество Т-лимфоцитов оставалось ниже нормы у 40% больных, Т-хелперов — у 27%, Т-супрессоров — у 33% больных. Число больных с функционально неполноценными Т-лимфоцитами, не способными к бласттрансформации в присутствии ФГА, снизилось до 47%. Функциональная активность нейтрофильных лейкоцитов восстановилась у 80% больных. Следует особо подчеркнуть, что из 30 больных, ко­торым применен метод иммунокоррекции, гнойные осложнения наблю­дались у 2 больных (7%).

Следовательно, левамизол, включенный в комплекс консерватив­ной терапии больных деструктивным панкреатитом, оказывает модулирующее влияние на уровень Т-клеточного звена иммуните­та и активность фагоцитоза. Ранняя иммунотерапия в сочета­нии с антибиотикотерапиеп у больных деструктивным панкреа­титом позволяет уменьшить количество гнойных осложнений. В результате проведенного нами исследования обнаружено повы­шение уровня IgA и IgG у больных всеми формами острого панкреа­тита и его нарастание в течение заболевания, что, по-видимому, обусловлено сохраняющимся воспалением и свидетельствует о по­вышенной «готовности» иммунной системы к иммунному ответу с развитием аутоиммунной агрессии против ткани пораженной поджелудочной железы.