Ингибиторы протеаз в лечении деструктивного панкреатита

В 1930 г. Фрэй (Frey) впервые успешно применил для лечения острого панкреатита инактиватор калликреина трасилол. Первыми очищенный ингибитор протеаз получили М. Kunitz и J. H. Norlrop в 1936 г. из подже­лудочной железы животных.

Общим свойством ингибиторов (антиферментных препаратов) явля­ется способность блокировать активность протеолитических ферментов путем образования с ними стойких неактивных комплексов. К настояще­му времени опубликовано более 2000 работ, посвященных применению антиферментных препаратов для лечения острого панкреатита как в кли­нике, так и в эксперименте. Однако единого мнения о патогенетической обоснованности их применения, эффективности, дозах, путях введения не сложилось. Многие хирурги считают, что применение ингибиторов эффекта не дает, ссылаясь на то, что антиферментные препараты даже в больших дозах не прерывают некротический процесс в железе и пара-панкреатической клетчатке. При отечной форме панкреатита использова­ние трасилола и других антиферментных препаратов не оправдано как с клинической, так и с экономической точки зрения. Однако полностью отказываться от применения ингибиторов протеаз не следует.

Опыт отечественных и зарубежных клиницистов свидетельствует, что' ингибиторы протеолиза подавляют образование кининов и аутолиз путем инактивации трипсина, калликреина, химотрипсина и плазмина. Нами отмечено, что при помощи ингибиторов нередко удается вывести больных из шока, токсемии, добиться улучшения общего состояния и нормализации некоторых биохимических показателей. Кроме того, известно, что антиферментные препараты тормозят эстеразную, протеолитическую и кининогеназную активность плазменного и панкреатического калликреина.

После введения больному антиферментного препарата в течение 5 ми­нут образуется неактивный комплекс ингибитор-фермент (Werle, 1963). Через 60 минут после инфузии содержание ингибитора в крови сильно снижается, тогда как в почках к этому времени содержится чуть более 50% введенного ингибитора. Полное угнетение фермента наблюдается только при наличии избытка ингибитора.

Экспериментально установлено, что до 98% антиферментов в виде комплекса из организма выводятся почками. Принято считать, что траси­лол и его аналоги ингибируют фибринолиз, тормозят активность кини-ногенина (калликреина) в ткани железы, угнетают общую метаболиче­скую активность паренхимы железы, активно влияют на микроциркуля­цию и насыщение кислородом тканей, ингибируют эластазу, химотрипсин непосредственно в поджелудочной железе. Период полувыведения траси­лола, контрикала и других протеаз из крови — 2 часа. Поэтому антифер­ментные препараты необходимо вводить часто. Интервалы между введе­ниями не должны превышать 3 часов, а уровень инактиватора должен быть всегда выше уровня протеолитических ферментов. В связи с этим длитель­ное введение малых доз ингибиторов нецелесообразно и малоэффективно. Суточная доза ингибиторов должна определяться с учетом периода полу­выведения их из крови (2 часа). Основное количество антиферментных препаратов должно быть введено в первые сутки заболевания.

По нашим данным (Маят B.C. и соавт., 1976), основанным на анализе результатов лечения 107 больных, внутривенное введение антифермент­ных препаратов даже в больших дозах не останавливает начавшийся нек­роз поджелудочной железы. Важно отметить, что эффективность инги­биторов определяется тем, сколько времени прошло с начала заболевания к моменту их применения и дозой вводимого препарата. По данным мно­гих клиницистов, антиферментные препараты следует вводить в первые 6 часов от начала заболевания. Более обнадеживающие результаты полу­чены при введении ингибиторов в чревный ствол. Савельев B.C. (1983) ре­комендует фракционное введение антиферментных препаратов с интер­валами в 3-4 часа.

Г.П. Титова (1989) установила, что ингибиторы протеаз при экспери­ментальном панкреатите не отграничивают масштабов деструкции желе­зы и не ликвидируют местные гемореологические расстройства.

В клинической практике достаточно широкое распространение полу­чили следующие ингибиторы протеаз: контрикал, трасилол (Германия), гордокс (Венгрия), пантрипин (Россия), цалол (Италия).

Контрикал — препарат, выделенный из легких крупного рогатого ско­та. Тормозит активность трипсина, калликреина, плазмина. Применяется внутривенно и дозируется в антитрипсиновых единицах (1 ЕД инактиви-рует 6 мкг трипсина). Разовая доза при остром панкреатите — 20000 ЕД, суточная — 60000 ЕД. Курс лечения — 500000-700000 ЕД. Препарат можно применять местно путем обкалывания парапанкреатической клетчатки.

Трасилол получают из слюнных желез животных. Препарат тормозит активность плазмина, калликреина, трипсина и других протеолитических ферментов. Причем на активный трипсин он действует в 4 раза слабее, чем на активность калликреина. Полупериод его циркуляции в крови — 150 минут. Применяется в дозе: 50000-75000 ЕД, в тяжелых случаях — до 100000 ЕД; вводится внутривенно капельно в 250-500 мл 5% раствора глюкозы. На курс лечения — 400000-500000 ЕД. Курс антиферментной те­рапии прекращается обычно к 7-10-му дню.

Гордокс, как и трасилол, получают из слюнных желез животных. При­меняют внутривенно. В качестве начальной дозы следует вводить по 500000 ЕД медленно, затем по 50 000 ЕД каждый час капельно. В последую­щие дни после улучшения состояния суточную дозу постепенно можно уменьшить до 300000-500000 ЕД.

Пантрипин получают из поджелудочной железы животных. Одна еди­ница его соответствует 800 ЕД трасилола. Суточная доза составляет 300 ЕД, при тяжелых формах — до 400-500 ЕД одномоментно.

Цалол получают из околоушных желез крупного рогатого скота. Разо­вая доза — 25 000 ЕД, суточная —■ 50 000 ЕД. Вводят внутривенно. Курс ле­чения — 300000-400000 ЕД.

Ингибиторы протеаз можно вводить в сальниковую сумку, забрю-шинно во время операции.

Осложнения при применении ингибиторов протеаз встречаются крайне редко. Есть отдельные упоминания об анафилактических и кожных ал­лергических реакциях, развитии тромбофлебита по ходу вен. P. Kyrle (1962) наблюдал развитие псевдокист, абсцессов.

При назначении антиферментного лечения больным с острым пан­креатитом следует руководствоваться следующими принципами: 1) учет фактора времени (ранняя диагностика, госпитализация и лечение); 2) учет клинико-морфологической формы острого панкреатита; 3) раннее приме­нение высоких доз антиферментных препаратов; 4) применение комбини­рованных методов введения ингибиторов (Савельев B.C. и соавт., 1976).

Внутривенный путь введения ингибиторов протеаз не позволяет соз­дать большой их концентрации в поджелудочной железе. С целью улуч­шения результатов лечения панкреатита B.C. Савельев (1976), Ю.А. Нестеренко и соавт. (1978) рекомендуют вводить ингибиторы протеаз внут-риаортально или путем избирательной катетеризации чревной артерии по Сельдингеру-Эдману. В клинике этот способ впервые был применен К.Н. Grozinger и Wenz (1965). В настоящее время не популярен.

B.C. Брискин и соавт. (1989) провели внутриаортальную терапию у 92 больных острым панкреатитом. Катетеризировали чревный ствол или верхнебрыжеечную артерию, реже сразу обе артерии. В состав лекарственных смесей входили: желатиноль, полиглюкин, альбумин, а также но-шпа, папаверин, компламин, антибиотики, гордокс (600 000-800 000 ЕД в сутки). Объем инфузии зависел от показателей ОЦК и составлял от 2000 до 3500 мл в сутки. При необходимости дополнительное количество жидкости и ле­карственных препаратов вводили внутривенно. Авторы считают, что рас­пространение воспалительного процесса по забрюшинной клетчатке мо­жет быть остановлено путем введения жидкостей и лекарственных препа­ратов одновременно в две артерии.

В.П. Григорьев (1978) для введения ингибиторов осуществлял катете­ризацию правой желудочно-сальниковой артерии. Преимуществом ме-чного введения ингибиторов протеаз является то, что, помимо непосред­ственного действия на поджелудочную железу, оно позволяет миновать естественные биологические фильтры — печень и легкие.

В клинической практике ингибиторы протеаз не нашли широкого применения по экономическим соображениям, а также в связи с неэф­фективностью при тотальном панкреонекрозе. Однако при выраженной токсемии целесообразно комбинированное лечение цитостатиками и ин­гибиторами протеаз, что позволяет эффективно блокировать процесс и самой железе и инактивировать ферменты, циркулирующие в крови, нимфе, тканях.

Внутривенный