Патоморфология деструктивного панкреатита

Среди морфологов сложилось мнение, что отнесение острого панкреа­тита к группе воспалительных процессов весьма условно. Термин «панкреонекроз» точнее отражает суть патологического процесса, поскольку в основе острого панкреатита лежат первичные деструктивные измене­ния ацинусов, обусловленные активизацией секреторной деятельности, с последующим ферментным аутолизом ацинарных клеток и образова­нием очагов некроза и асептического воспаления.

Электронно-микроскопическое исследование поджелудочной железы, выполненное на различных стадиях экспериментального панкреонекроза (Титова Г.П., 1989), позволило детально описать развитие этих изменений. Вначале отмечается некроз ацинарных клеток с формированием большого количества аутофагосом, накоплением в цитоплазме многочисленных липидных вакуолей с последующим прогрессирующим аутолизом ацинусов. Эти изменения сопровождаются значительной перестройкой функции ацинарных клеток, что приводит к появлению мерокринового и микрого­локринового типа секреции вместо обычного апокринового типа. Отмеча­ется также своеобразное перебазирование гранул зимогена, содержащих весь набор пищеварительных ферментов, в базальные отделы цитоплазмы ацинарных клеток. Деструкция базальной мембраны приводит к парадок­сальному выбросу секреторных гранул не в просвет канальцев, а в интерстиций, откуда они резорбируются в кровяное и лимфатическое русло. Ре­зорбции секрета способствуют повреждение эндотелия капилляров и ин­тенсивный отек стромы. Эти изменения сопровождаются быстрой активизацией калликреин-трипсиновой системы и фосфолипазы А с про­грессирующим аутолизом и образованием очагов асептического некроза.

Нарушения проницаемости капилляров уже в первые 1—2 часа после деструкции ацинусов сопровождаются диапедезом лейкоцитов. В это же время в отечной строме появляется большое количество тучных клеток (лаброцитов), с которыми связана продукция биологически активных ве­ществ. Через 1-2 суток вокруг очагов некроза возникает демаркационный вал, состоящий из лейкоцитов и ядерного детрита, гистиоцитов, лимфо-плазмоклеточных элементов. Для панкреонекроза характерна быстрая ак­тивизация фибробластов с интенсивным образованием коллагена, фор­мированием соединительнотканных капсул и полей фиброза.

Общепринятой патологоанатомической классификации острого пан­креатита не существует. Большинство патологоанатомов различают ост­рый серозный отек поджелудочной железы и некротические, а затем гнойные ее изменения.

Для начальной фазы острого панкреатита (острый отек поджелудоч­ной железы) характерны не только дистрофические, но и некротические изменения панкреоцитов как проявление первичного ферментолиза с па-рапедезом в интерстициальное пространство протеолитических, липоли-тических ферментов и реактивным отеком стромы железы (Титова Г.П., 1989). Острый серозный панкреатит (острый отек поджелудочной желе­зы) чаще подвергается обратному развитию, но иногда переходит в дест­руктивный. При отеке макроскопические изменения могут быть мини­мальными, с немногочисленными жировыми некрозами в окружающей

клетчатке. Микроскопически обнаруживают изменения, характерные для диффузно-мелкоочагового панкреатита.

Морфологические изменения при геморрагическом панкреонекрозе зависят от масштабов поражения и продолжительности заболевания. Морфогенез складывается из первичного протеолиза ацинарной парен­химы и последующего геморрагического пропитывания зон деструкции вследствие локальных гемореологических расстройств в системе микро­циркуляции.

Для жирового панкреонекроза характерен коагуляционный некроз ацинарной и жировой ткани поджелудочной железы под воздействием панкреатической липазы. Продукты незавершенного липолиза и протео­лиза вызывают интенсивную лейкоцитарную реакцию с развитием асеп­тического гнойного воспаления.

В зависимости от распространенности процесса выделяют три формы острого панкреатита: диффузно-мелкоочаговый, крупноочаговый, суб­тотальный (тотальный). При каждой форме возможен различный тип поражения поджелудочной железы: геморрагический, жировой или сме­шанный. Эти формы —- фазы единого процесса, клинические проявления которого обусловлены степенью ферментной аутоагрессии.

При диффузно-мелкоочаговой форме очаги некроза имеют диаметр до 1 см, желтоватый или красный цвет; четко отграничены от здоровой паренхимы железы. Микроскопически отмечается прогрессирующий склероз некротических участков, постепенный распад лейкоцитов и сме­на клеточного состава воспалительного инфильтрата лимфоплазмокле-точными и гистиоцитарными элементами. Капсула железы не подверга­ется деструкции, некрозы в окружающей клетчатке единичны. При благо­приятном исходе развивается диффузно-очаговый фиброз и липоматоз железы, имеется пролиферация мелких протоков, но регенерации ацину­сов не происходит.

При крупноочаговой форме образуется один или несколько очагов некроза диаметром до 3—4 см неправильных очертаний. Очаги некроза желтого цвета, захватывают капсулу железы. Крупные очаги некроза час­то подвергаются диффузному расплавлению и секвестрации с образова­нием абсцесса или ложной кисты. При благоприятном течении происхо­дит замещение участков некроза фиброзной тканью, особенно при лока­лизации участков некроза в хвосте поджелудочной железы.

При геморрагическом панкреонекрозе имеются обширные кровоиз­лияния в ткань железы и окружающую клетчатку. Микроскопически вы­является тромбоз капилляров, венул, пристеночный тромбоз крупных вен. Степень поражения венозного русла определяет геморрагический ха­рактер некроза и его масштабы. Затем следует стадия расплавления и сек­вестрации некротических участков поджелудочной железы и забрюшин

ной клетчатки. В последней стадии нередко возникает нагноение, которое вначале имеет асептический характер.

В фазе гнойных осложнений образуется массивный воспалительный инфильтрат в зоне поджелудочной железы с вовлечением забрюшинной клетчатки и соседних органов (желудка, поперечной ободочной кишки, двенадцатиперстной кишки). Гнойное воспаление железы может иметь диффузный характер. При формировании абсцесса его полость, запол­ненная тканевым детритом, секретом поджелудочной железы, гноем, ок­ружена плотной фиброзной капсулой. Склеротические процессы могут быть настолько интенсивными, что все органы верхней части брюшной полости оказываются спаянными в один конгломерат, который нередко принимают за опухоль.

В дальнейшем возможен прорыв гнойника в свободную брюшную по­лость с развитием перитонита, эрозии стенок окружающих органов с обра­зованием внутреннего гнойного свища, аррозии крупного артериального или венозного ствола с кровотечением в брюшную полость или просвет полого органа. Наиболее благоприятным вариантом является образование ложной кисты с плотной капсулой. Микроскопически стенки кисты или абсцесса представлены гиалинизированной фиброзной тканью с диффузно-очаговыми инфильтратами, состоящими из лимфоцитов, плазматиче­ских клеток (гистиоцитов). Внутренняя оболочка кисты покрыта некроти­ческим налетом и фибрином с лейкоцитарным детритом и отдельными лейкоцитами.

Учитывая значение временного фактора, следует помнить, что отек и некроз железы развиваются обычно в ближайшие часы после начала за­болевания.

Комплексное морфологическое изучение поджелудочной железы при экспериментальном панкреатите (Титова Г.П., 1989) позволило ответить на ряд спорных и нерешенных вопросов его морфогенеза, исследовать на­чальные и прогрессирующие морфологические изменения.

Морфологически интерстициальный отек железы, как правило, соче­тается с интраацинарным отеком и дистрофически-некротическими из­менениями панкреоцитов, которые определяют парапедез ферментов в интерстиций и кровь. Гистологически уже в первые 15 мин. после вос­произведения экспериментального панкреатита были выявлены призна­ки дискомплексации ацинусов, диссоциации секреторных гранул во все отделы цитоплазмы, нарушение выделения секрета в просвет протоков и парапедез секреторных гранул в интерстиций. Электронно-микроско-пически при этом определялись признаки набухания митохондрий, цис­терн гранулярной и гладкой эндоплазматической сети, сочетающегося с их фрагментацией, микровезикуляцией и очаговой деградацией орга­нелл в виде фокальных некрозов, не имеющих тенденции к отграниче-

нию от жизнеспособной части ацинарных клеток. Повреждающий токси­ческий эффект желчных кислот на мембранные структуры панкреоци­тов, проникновение дериватов желчи в цитоплазму клеток и интерстиций, а также нарушение экструзии ферментов в просвет про­токов — это те факторы, которые обусловливают внутриклеточный отек и дезинтеграцию органелл. С другой стороны, фрагменты разрушенных клеток способствуют внутриклеточной и интерстициальной активации трипсина путем диссоциации его устойчивого комплекса трипсин-инги­битор.

Высвобождение активных форм ферментов и кининов, в свою оче­редь, запускает механизм аутоферментной агрессии в ткани железы и внутрисосудистые реологические расстройства. В зависимости от каче­ства первичного повреждающего фактора (инстилляция в просвет прото­ков желчи, оливкового масла или других агентов), а также степени пред­шествующих дистрофических и метаболических нарушений ацинарной ткани органа, преобладает активизация протеолитических или липолити-ческих ферментов, определяющих структурные изменения ткани органа и варианты панкреонекроза — геморрагический и жировой.

Морфологически прогрессирующее течение геморрагического панкре­онекроза проявляется не только колликвационным некрозом железистой паренхимы, но и аутолитическими повреждениями клеточных элементов стенок кровеносных сосудов и внутрисосудистыми реологическими рас­стройствами в виде локального или диссеминированного внутрисосуди-стого свертывания. Изучение титра панкреатических ферментов и вазоак-тивных кининов показало, что в первые 30-60 мин наблюдается повыше­ние активности всех ферментов. Однако при геморрагическом панкреонекрозе преимущественно прогрессивно повышается титр сум­марной ВАЭЭ-эстеразной активности, а при жировом — панкреатиче­ской липазы. В дольках железы вслед за деструкцией ацинусов фермент­ному протеолизу подвергаются эндотелиоциты и перициты капилляров. Причем в повреждениях ультраструктур просматривались некоторые различия: протеолиз в одних клетках приводил к везикулярной деграда­ции органелл, в других — к пластинчатой мембраноподобной трансфор­мации. Во всех наблюдениях первоначально лизировались клеточные мембраны. При некрозе эндотелиоцитов и перицитов капилляров сохра­няющаяся базальная мембрана сосудов не представляла особого препят­ствия для выхода эритроцитов в периваскулярное пространство. Эритро­циты проникали как в межацинарный интерстиций, так и в цитоплазму дистрофически измененных ацинарных клеток, подвергаясь при этом ге­молизу. Контакт эритроцитов с панкреатическими ферментами интер-стиция обусловливает in vivo формирование сложных соединений типа гсмахромогена и вазоактивных пептидов, обладающих высокотоксическим и повреждающим действием на клеточные мембраны и вызываю­щих внутрисосудистую гемокоагуляцию.

При плазматическом пропитывании некротизированных эндотелиоцитов формировался фибриноидный некроз их стенок. При этом стенки капилляров были представлены различной толщины слоями аморфных, электронно-плотных масс с включением фрагментов цитоплазмы разру­шенных клеток, а также гранулированного и волокнистого фибрина. Просветы таких сосудов были выполнены агрегированными тромбоци­тами и эритроцитами. Иногда при внутрисосудистом выпадении фибри­на формировались тромбоцитарно-фибриновые или смешанные тромбы. Проявлением повреждающего действия протеолитических ферментов интерстиция вне зон ацинарной деструкции явились морфологические изменения междольковых и внутридольковых артериальных и венозных сосудов. Изменения артериол несколько запаздывали и носили довольно пестрый характер. Если в первые 60 мин после воспроизведения панкреа­тита эндотелиоциты и гладкомышечные клетки артерии были отечны, с разобщенными органеллами, то на высоте ферментемии (через 2 часа после воспроизведения панкреатита) в их цитоплазме обнаруживались признаки меж- и внутриклеточного выпадения фибрина. В случаях коа-гуляционного некроза гладкомышечных клеток их цитоплазма пропиты­валась белками, имеющими вид войлокоподобной массы с вызреванием в ней отдельных пучков фибрина. Гистохимически при этом в стенках ар­терий выявлялись признаки фибриноидного некроза гладкомышечных клеток. Как в капиллярах, так и в артериях разного калибра возникающее сегментарное фибриноидное пропитывание не сопровождалось тромбо­зом и спадением просвета сосудов.

Наблюдение в динамике развития тромбов при экспериментальном панкреатите позволило выявить различную ультраструктурную органи­зацию и признаки стабилизации в них фибрина. Так, гистологически и гистохимически при специальных окрасках на фибрин тромбы капил­ляров и артериол чаще имели вид розовых гиалиноподобных масс, всегда дающих положительную реакцию на фибрин. Электронно-микроскопи-чески, как правило, это были фибриново-тромбоцитарные тромбы, где фибрин имел неоднородную структуру. Чаще он был представлен непра­вильно ориентированными или скомпанованными в пучки субфибрил­лами без поперечной исчерченности, среди которых встречались пучки поперечно исчерченного фибрина, а также скопления его микроглобу­лярных частиц.

Выявленные при геморрагическом панкреонекрозе повреждения сосу­дистых стенок, таких как некроз эндотелиоцитов, перицитов, гладкомы­шечных клеток, и внутрисосудистые реологические расстройства в виде гиперагрегантного состояния форменных элементов крови и тромбоз следует рассматривать как проявления повреждающего эффекта фер-ментной агрессии. Именно присоединившиеся сосудистые расстройства обеспечивают прогрессировать некроза и его геморрагический характер.

После воспроизведения экспериментального панкреатита гистологи­чески можно было видеть мозаично разбросанные очаги ацинарной дест­рукции, отличающиеся диффузной эозинофилией цитоплазмы ацинарных клеток, потерей визуализации секреторных гранул и стиранием кон­туров ядер. Электронно-микроскопически в таких панкреоцитах обнаруживались признаки лизиса плазматических и внутриклеточных мембран гладкой и гранулярной эндоплазматической сети, митохондрий, секреторных гранул с «утечкой» в цитоплазму панкреатических фермен­тов. В таких «агонирующих» клетках еще были различимы ядра, лишен­ные наружной мембраны, с признаками хроматолиза, отека кариоплазмы и конденсацией ядрышкового материала. Как панкреоциты, так и эндоте­лий капилляров в зонах повреждений подвергались коагуляционному некрозу, а цитоплазма их заполнялась миелиноподобными мембранны­ми структурами. Межацинарные капилляры перинекротических зон и внутридольковые венулы в жизнеспособной паренхиме характеризова­лись умеренным полнокровием и интенсивным лейкодиапедезом.

Некроз как ацинарной, так и жировой ткани железы имеет асептиче­ский ферментный характер с интенсивной эмиграцией лейкоцитов из зоны еще незавершенного некроза или некробиотические поврежден­ных ациноцитов. Ультраструктурно выявленные особенности некроти-шрованных клеток, а именно наличие миелиноподобных структур, со­держащих белково-фосфолипидные компоненты мембран, доказывает, что панкреатическая липаза, воздействуя на липидные компоненты мем­бран и демаскированный цитоплазматический жир, не приводит к завер­шенному протеолизу. Именно недоокисленные продукты белково-фосфо-липидного распада, по-видимому, и обладают мощной хемотаксической активностью, вызывая интенсивную миграцию лейкоцитов. Известно, что катализатором собственных протеолитических ферментов является трипсин. Однако, как показывают энзимологические исследования, ак­тивность трипсина и кининов в сыворотке крови и лимфе при жировом панкреонекрозе невелика. Повышение их содержания наступало через 1-1,5 часа после воспроизведения панкреатита, держалось кратковремен­но, не достигало высоких цифр и не имело тенденции к росту. При этом антитриптическая активность не только не снижалась, а имела тенденцию к росту, что указывает на сохранение в железе при жировом панкреонек­розе собственной антипротеолитической активности.

При жировом панкреонекрозе была выявлена однотипная морфоло­гическая картина коагуляционного некроза ацинарной и жировой ткани поджелудочной железы. Этот факт является подтверждением действия одного повреждающего агента — панкреатической липазы на различные ткани органа. Поэтому логично говорить не о жировом, а о липолитическом панкреонекрозе, подразумевая при этом некроз ацинарной и жиро­вой ткани органа под воздействием липолитических ферментов. Увели­чение масштабов деструкции при жировом панкреонекрозе как у экспе­риментальных животных в контроле, так и на клиническом материале, сопровождалось прогрессированием нагноения некротизированных тка­ней, их расплавлением и формированием абсцессов, а также полостей гнойно-некротического распада.

Таким образом, основными морфологическими признаками жиро­вого (липолитического) панкреонекроза являются: коагуляционный некроз ацинарной и жировой ткани железы, раннее и массив­ное асептическое воспаление с расплавлением и абсцедированием некротизированных тканей и отсутствие внутрисосудистых гемореологических расстройств.