Роль аутоиммунных механизмов в патологии печени. Аутоиммунный гепатит: причины, механизмы развития, морфофункциональные проявления.

Аутоиммунный гепатит (АИГ) — 1. это прогрессирующее воспаление печеночной ткани неизвестной этиологии, характеризующееся наличием антител в сыворотке крови и гипергаммаглобулинемией¹. При гистологическом исследовании ткани печени выявляется, по меньшей мере, перипортальный гепатит (ступенчатые (частичные) некрозы или пограничный гепатит). Заболевание быстро прогрессирует и может привести к развитию цирроза печени, портальной гипертензии, печеночной недостаточности и смерти. Патогномоничные симптомы² заболевания отсутствуют. 2. постоянно прогрессирующее воспаление ткани печени, причина которого - аутоиммунные нарушения. Этиология аутоиммунного гепатита пока не понятна. На нынешний день, диагноз помогает установить обнаружение в сыворотке крови таких антител, как ANA, SMA, LKM, SLA, LMA.

 

Для постановки диагноза аутоиммунного гепатита необходимо исключить хронический вирусный гепатит, болезнь Вильсона, недостаточность альфа1-антитрипсина, гемохроматоз, лекарственный гепатит, алкогольный гепатит и неалкогольную жировую дистрофию печени, а также другие иммунные заболевания, такие как аутоиммунный холангит, первичный билиарный цирроз печени и первичный склерозирующий холангит. Тщательный сбор анамнеза, выполнение отдельных лабораторных тестов и квалифицированное исследование гистологических препаратов позволяют поставить правильный диагноз в большинстве случаев.

¹Гипергаммаглобулинемия (Гипер- + гаммаглобулинемия) повышенное содержание в крови иммуноглобулинов; наблюдается вследствие интенсивной иммунизации, введения некоторых адъювантов или в связи с заболеванием.

²Симптом патогномоничный (от др.-греч. πάθος — «страдание, болезнь» и γνώμωνικος — «узнаваемый, сведущий») — симптом, однозначно описывающий определенную болезнь, причина для постановки диагноза. При подозрении на некоторые заболевания, например, из группы аутоиммунных, для постановки окончательного диагноза не следует, однако, ориентироваться на единственный симптом, следует учитывать корреляцию с другими симптомами.

Распространенность. АИГ относится к редким заболеваниям: в Европе и Северной Америке заболеваемость составляет от 50 до 200 случаев на 1 млн населения. По данным европейской и североамериканской статик, больные аутоиммунным гепатитом составляют до 20 % всех больных хроническим гепатитом. В Японии АИГ диагностируется в 85 % всех случаев хрон. гепатита.

Патогенез

Болеют преимущественно женщины в молодом возрасте. Соотношение женщин и мужчин среди заболевших 8:1. Для аутоиммунного гепатита характерна тесная связь с рядом антигенов главного комплекса гистосовместимости (МНС; HLA у человека), участвующих в иммунорегуляторных процессах. В частности, ассоциированы аллели HLA DR3, Al, В8, DR4, DQ2, В14, C4AQ0. Имеются доказательства о значении дефекта транскрипционного фактора (AIRE-1) в развитии аутоиммунного гепатита (предполагается его роль в формировании и поддержании иммунологической толерантности). В связи с тем, что аутоиммунный гепатит развивается не у всех носителей указанных выше аллелей, обсуждается роль дополнительных триггерных (пусковых) факторов, запускающих аутоиммунный процесс, среди которых вирусы гепатита А, В, С, герпеса (HHV-6 и HSV-1), Эпштейна-Барр, реактивные метаболиты лекарственных препаратов и др. Сущность патологического процесса сводится к дефициту иммунорегуляции. У больных, как правило, наблюдается снижение Т-супрессорной субпопуляции лимфоцитов, позже в крови и тканях появляются антиядерные антитела к гладким мышцам, к специфическому липопротеиду печени. Частое обнаружение LE-клеточного феномена с наличием выраженных системных (внепеченочных) поражений, свойственных системной красной волчанке, дало основание J. Mackay назвать это заболевание " люпоидным гепатитом ".

Патогенетические механизмы развития аутоиммунного гепатита неизвестны, однако в настоящее время наиболее распространены две теории. По одной теории, в основе заболевания лежат антителозависимые клеточно-опосредованные цитотоксические реакции, по другой — клеточные цитотоксические реакции. Общим для обеих теорий является генетически обусловленная повышенная иммуноре-активность больного и отсутствие четкой информации, касающейся природы и необходимости присутствия "пусковых" (триггерных) факторов. В качестве триггерного механизма, запускающего заключительную патогенетическую реакцию, могут выступать вирусные инфекции, лекарственные препараты и факторы окружающей среды. Тем не менее, согласно теории развития аутоиммунных заболеваний, "триггер" для них не требуется, зато свойственно появление (или постоянное присутствие) "запретных клонов".

Согласно первой теории, нарушение функции Т-лимфоцитов приводит к неконтролируемой продукции IgG В-лимфоцитами. Действие данных аутоантител направлено против неизмененных белков, входящих в состав мембраны гепатоцитов. Образующийся на поверхности гепатоцита комплекс антиген-антитело является мишенью для лимфоцитов, имеющих Fc-рецепторы к Ig (естественных киллеров). Для активации этих лимфоцитов не требуется предварительного взаимодействия с антигеном-мишенью. Таким образом, антигены гепатоцитов при присоединении к ним аутоантител приобретают специфичность, а лимфоциты завершают разрушение клеток.

Согласно другой теории, на поверхности гепатоцитов имеются аутоантигены, специфические для данного заболевания и связанные с HLA-антигенами. При этом происходит сенсибилизация HLA-ограниченных иммуноцитов с последующим увеличением клона сенсибилизированных эффекторных клеток. Активированные иммуноциты (цитотоксические Т-лимфоциты) инфильтрируют ткань печени и разрушают гепатоциты, на поверхности которых представлены аутоантигены-мишени. Лимфокины облегчают клеточные взаимодействия, способствуют новой экспрессии антигенов HLA 2 класса, увеличивают количество аутоантигенов, расположенных на поверхности гепатоцитов, активируют иммуноциты и принимают непосредственное участие в разрушении клеток. Одновременно происходит внутриклеточная молекулярная адгезия, вызванная провоспалительными цитокинами, что способствует прикреплению эффекторных клеток к клеткам-мишеням и облегчает их разрушение.