Патогенез нарушений функций печени

Повреждение печени может быть первичным (например, при вирусных гепатитах) либо вторичным (вследствие генерализованных заболеваний - туберкулеза, алкогольной болезни, сепсиса и др.).

Патогенез повреждения гепатоцитов. Несмотря на постоянно расширяющийся объем знаний о причинах заболеваний печени, многие вопросы о механизме возникновения и прогрессирования этой патологии остаются открытыми.

Тем не менее в патогенезе вирусного поражения печени можно выделить следующие механизмы:

1. Прямое повреждение, заключающееся:

• в цитолитическом действии (вследствие репликации вирусных частиц внутри клетки и ее полное разрушение);

• в цитопатическом действии (повреждение клеточных органелл при сохранении самой клетки).

2. Иммуноопосредованное повреждение гепатоцитов:

• активация резидентных макрофагов печени³ (клетки Купфера, эндотелиоциты печеночного синусоида) и индукция специфического Т- и/или В-иммунного ответа;

 

(³ Резидентные макрофаги — это постоянно присутствующие покоящиеся клетки неиммунизированных людей и животных; резидентных макрофагов печени³ - Клетки Купфера - специализированные резидентные макрофаги печени, являющиеся частью ретикулоэндотелиальной системы организма, крупные пирамидальные клетки с отростками, с овальным крупным ядром и маленькими выделяющимися ядрышками, с различными функциями от фагоцитоза до продукции цитокинов, запускающих экспрессию белков острой фазы воспаления. Клетки Купфера принимают непосредственное участие в патогенезе вирусных гепатитов, стеатогепатита, алкогольного поражения печени, внутрипеченочного холестаза, активации отторжения трансплантанта печени, в фиброгенезе и находятся в ближайшем контакте с кровотоком. Стимулирующие факторы клеток Купфера являются важными ранними активаторами звездчатых клеток.);

• активация цитотоксических лимфоцитов (ЦTЛ-CD8+) и Т_гзт- CD4+ лимфоцитов, в результате которой происходит уничтожение гепатоцитов, содержащих вирусные антигенные детерминанты;

• активация гуморального иммунного ответа с синтезом специфических антител (M- и G-классов), опосредующих комплементзависимый лизис иммунных комплексов или антителозависимую клеточную цитотоксичность.

3. Индукция апоптоза гепатоцитов:

• цитотоксические лимфоциты вызывают апоптоз инфицированных клеток (через присоединение к Fas-рецепторам инфицированных гепатоцитов, которые экспрессируются при заражении);

• активация апоптоза вирусными белками, образующимися при репликации вирусов (Х-белок вируса гепатита В и соге-белок вируса гепатита С);

• повышение чувствительности инфицированных гепатоцитов к цитокинам (например, ФНО-α), секретируемым иммунокомпетентными клетками в ходе специфических эффекторных (ЦТЛ-CD8+, Т_гзт-CD4+, нормальные киллеры) иммунных или аутоиммунных реакций.

4. Аутоиммунный механизм: при воздействии патогенных факторов гепатоцит приобретает новые антигенные детерминанты и становится аутоантигеном⁴. (⁴ Аутоантигены — это как правило нормальные белки или белковые комплексы (а также комплексы белков с ДНК или РНК), которые распознаются иммунной системой у пациентов с аутоиммунными заболеваниями. Такие антигены в норме не должны узнаваться иммунной системой, но, ввиду генетических факторов или условий окружающей среды, иммунологическая толерантность к таким антигенам у таких пациентов может быть утеряна.)

Вирус, повреждая мембрану гепатоцита, высвобождает мембранный липопротеин, входящий в структуру специфического печеночного антигена. В ряде случаев может иметь место генетический дефект иммунной системы («слабость» Т-супрессоров). Недостаток супрессоров усиливает выработку антител и образование иммунных комплексов, что вызывает аутоиммунные поражения, сопровождающиеся гибелью гепатоцитов и вовлечением в патологический процесс других органов и систем (образуются аутоантитела IgM и G - маркеры аутоиммунного гепатита). Возможно, в развитии аутоиммунных поражений не последнюю роль играет существование молекулярной мимикрии между антигенами вируса и эпитопами⁵ клеток хозяина, что вызывает сенсибилизацию лимфоцитов к липопротеину печеночных мембран, митохондриальным и другим аутоантигенам.

⁵ Эпитоп это часть антигена, взаимодействующая с паратопом. Эпитопы часто включают аминокислотные остатки, которые находятся далеко друг от друга в первичной последовательности, но собраны в один эпитоп в результате упаковки полипептидной цепи в нативном белке. В этих случаях принято говорить о прерывистых или комбинированных эпитопах в отличие от непрерывных или секвенциальных эпитопах.

Специфичность связывания антитела с антигеном обеспечивается комплементарностью антигенсвязывающего центра антитела (паратопа) с антигенной детерминантой (эпитопом). Та часть гипервариабельной области антитела, которая контактирует с антигеном, называется паратопом.

Кроме того, в патогенезе вирусного поражения необходимо учитывать взаимоотношения факторов хозяина и вируса. Факторы хозяина (генетические, возраст, исходное состояние противовирусного иммунитета) определяют тот или иной ответ на инфекцию, возможность элиминации или персистенции вируса, характер иммунного ответа.

Механизм повреждения гепатоцитов токсическими агентами. Токсические агенты могут оказывать прямое повреждающее действие на печень, в результате чего развиваются дистрофические изменения вплоть до необратимого некроза (яд бледной поганки). Ряд ксенобиотиков сами не вызывают некроза гепатоцитов, но в организме могут подвергаться биотрансформации с образованием метаболитов, оказывающих повреждающий эффект (тетрациклин, салицилаты, этанол). Так, основным метаболитом этанола является ацетальдегид (85% этанола превращается в ацетальдегид под влиянием цитозольного фермента алкогольдегидрогеназы).

Ацетальдегид - химически активная молекула, способная связываться с альбумином, гемоглобином, тубулином, актином и др., формируя таким образом соединения, которые способны сохраняться в ткани печени длительный период даже после завершения метаболизма этанола. Связь ацетальдегида с белками цитоскелета может приводить к необратимым клеточным повреждениям, нарушая секрецию белка и способствуя формированию баллонной дистрофии гепатоцитов (задержка белков и воды).

 

Кроме того, в механизме повреждения гепатоцитов под влиянием этанола выделяют следующие основные эффекты:

1. Усиление перекисного окисления липидов вызывает повреждение клеточных мембран, приводящее к повышению их проницаемости и как следствие нарушению трансмембранного транспорта, клеточных рецепторов, мембраносвязанных ферментов.

2. Нарушение функций митохондрий (хроническое употребление алкоголя снижает активность митохондриальных ферментов, возникает разобщение окисления и фосфорилирования, что сопровождается снижением синтеза АТФ).

3. Подавление репарации ДНК в клетках и активация апоптоза.

4. Активация системы комплемента и стимуляция продукции супероксида нейтрофилами и т.д.

В ряде случаев играют роль иммунные механизмы, которые включаются в том случае, если лекарства или метаболиты, выступая в качестве гаптенов, превращают белки гепатоцита в иммуногены.

Основные заболевания печени - гепатиты и циррозы.

=============================================================