Их метаболическое превращение и выделение

Ксенобиотики, попав в организм через желудочно – кишечный тракт (ЖКТ), легкие, кожу, всасываются в кровь и разносятся по организму в свободной или в связанной форме.

Через легкие вещества поступают в виде газа, пара, аэрозолей. Большая площадь легочной поверхности, тонкий биобарьер – альвеолярно – капиллярная мембрана, способствуют быстрому поступлению ядов в кровь. Минуя печеночный барьер, вещества попадают в большой круг кровообращения и распределяются по органам и тканям.

Через неповрежденную кожу вещества поступают в виде жидкости, газа или твердых частиц, которые растворяются в потовой жидкости и кожном жире. Только жирорастворимые вещества поступают через неповрежденную кожу, а так же преодолевают все биологические барьеры организма (мембрана эритроцитов, гематоэнцефалический, плацентарный и т. д.). Водорастворимые вещества через кожные покровы не проникают, данным путем отравления не вызывают. Резорбция происходит через эпидермис, волосяные фолликулы и выводные протоки сальных желез. Большое значение имеет повышенная влажность кожи, температура окружающей среды, микротравмы.

Через желудочно - кишечный тракт поступают как жирорастворимые, так и водорастворимые вещества. Резорбция некоторых ядов (никотин, этанол и т. д.) начинается в полости рта, желудке, но в основном это тонкийи толстый еишечник., преодолевают печеночный барьер и попадают в большой круг кровообращения.

Характер распределения токсикантов в организме определяется общими закономерностями (изложенными выше). Дополнительными факторами, влияющими на процесс, являются интенсивность кровоснабжения органов, а также суммарная площадь их капиллярного русла.

Важным элементом распределения некоторых ксенобиотиков в организме является их депонирование. Депонирование – это накопление и длительное сохранение химического вещества в одном или нескольких органах (тканях). В основе депонирования лежат два явления:

· высокое физико-химическое сродство ксенобиотика к определенным компонентам биосистемы;

· кумуляция, благодаря избирательному, активному захвату токсиканта клетками органа (ткани).

Биотрансформация Многие ксенобиотики в организме подвергаются метаболическим превращениям (биотрансформации). Основной биологический смысл биотрансформации – превращение исходного токсиканта в форму, удобную для скорейшей экскреции.

Циркуляция яда в крови происходит в свободном (неизмененном) виде или связанном состоянии. Способностью связывать ксенобиотики обладают альбумины, липопротеиды, гликопротеиды плазмы крови. В зависимости от вещества, связи с белками могут быть слабыми (ионные, водородные). Сильные связи (ковалентные) образуют комплекс – белок- ксенобиотик, что является детоксикацией яда в крови, т.е. в таком виде яд не проникает в ткани и выводятся из организма. В процессе биотрансформации участвуют все органы и ткани, но основная функция детоксикации - печень

 

Биотрансформация – ферментативный процесс.

Выделяют две фазы метаболических превращений чужеродных соединений.

1. Фаза окислительной, восстановительной, либо гидролитической трансформации молекулы

2 Фаза синтетических превращений

В первой фазе происходят следующие реакции биотрансформации:

· окисление - гидроксилирование, декарбоксилирование, образование оксидов, десульфирование, дегалогенирование молекул, окисление спиртов и альдегидов;

· восстановление – восстановление альдегидов, азо-, нитровосстановление;

· гидролиз - расщепление эфирных, амидных связей.

Основные энзимы, активирующие процессы 1-ой фазы: цитохром Р-450, зависимые оксидазы смешанной функции Р-450, (ФМО) флавинсодержащие монооксигеназы смешанной функции, алкогольдегидрогеназа, альдегиддегидрогеназы.

В результате химических реакций вещество становится более химически активным, чтобы перейти во вторую стадию детоксикации. Нередко в результате метаболизма вещества, на первом этапе, образуются промежуточные продукты, обладающие высокой химической активностью (агрессивностью), вызывая поражение биоструктур организма по типу свободнорадикальной реакции окисления

Во 2-ой фазе происходят реакции биотрансформации:

· конъюгация промежуточных продуктов с глюкуроновой, серной кислотой, с глутатионом;

· метилирование;

· ацетилирование;

· образование меркаптосоединений.

Присоединение коньюгата с образованием комплекса происходит к функциональной группе токсического вещества. В результате этого молекула становится более полярной, менее липидорастворимой и поэтому легко выводится из организма.

Одним из важнейших моментов является изучение метаболических процессов, в результате которых нетоксичное или малотоксичное вещество превращается в соединение более токсичное, чем исходное. Такое явление называется «летальный синтез».

Основным органом, метаболизирующим ксенобиотики, является печень. В меньшей степени – легкие, почки, кишечник, кожа. Некоторые вещества метаболизируются в крови.

Выделение токсиканта из организма происходит как в неизмененном виде (например, летучие соединения могут выводиться легкими, низкомолекулярные высокоионизированные соединения выводятся с мочой) или в виде конъюгатов. При этом продукты метаболизма с молекулярной массой до 300 выводятся мочой, а свыше 300 дальтон – желчью.

Токсикодинамика

Токсикодинамика – раздел токсикологии, в рамках которого изучается и рассматривается механизм токсического действия (где, как и почему действует ядовитое вещество), закономерности развития и проявления различных форм токсического процесса.

Механизмом токсического действия называется взаимодействие на молекулярном уровне токсиканта с различными биоструктурами организма, приводящее к развитию токсического процесса.

В основе механизма действия могут лежать физико–химические и химические реакции взаимодействия токсиканта с биологическим субстратом.

Особенность физико–химического взаимодействия ряда токсикантов – отсутствие специфичности в действии. Токсический процесс в данном случае обусловлен растворением вещества в определенных компартментах клетки, ткани, организма. Происходит изменение удельного объема, вязкости, проницаемости мембран для ионов, pН среды. При интенсивном воздействии это может привести к денатурации макромолекул, их разрушению.

Чаще в основе токсичности лежат химические реакции токсикантов с определенными субстратами – компонентами биологической системы организма. В токсикологии любой структурный элемент биосистемы, с которым вступает в химическое взаимодействие токсикант, обозначают терминами «рецептор», «мишень».

Мишенями для токсического действия могут быть:

- структурные элементы межклеточного пространства;

- структурные элементы клеток организма;

- структурные элементы систем регуляции клеточной активности.

Мишенями могут являться структурные белки, ферменты; нуклеиновые кислоты, липиды биомембран, витамины, гормоны, нейромедиаторы, селективные рецепторы эндогенных биорегуляторов и т.д.

Спектр взаимодействия токсикант – рецептор необыкновенно широк: от образования слабых, легко разрушаемых связей до формирования необратимых комплексов. В результате такого взаимодействия клетки либо повреждаются (цитотоксическое действие), либо в той или иной степени нарушаются механизмы регуляции их функций.