Лікарські засоби, що впливають на синтез нуклеїнових кислот і білків.

Антибактеріальні засоби. Вплив на синтез НК і білків лежить в основі механізму дії таких антибіотиків як рифамицины, аминогликозиды, тетрациклін, макроліди і хлорамфеникол, а також похідні хинолонкарбоновых кислот.

Ріфаміцин В — природний метаболит, виділений з культури Streptomyces mediterxanei. Він інгібірує ДНК-ЗАВІСИМУЮ РНК-полімеразу, зв'язуючись з її b-субъединицей як у грамположительных, так і у грамотрицательных бактерій. Селективність дії рифамицинов у прокариот і эукариот обумовлена відмінностями в амінокислотній послідовності РНК-полімерази.

Найбільше розповсюдження в медицині серед напівсинтетичних аналогів рифамицина В отримав рифампицин. Він є одним з найбільш ефективних засобів проти мікобактерій туберкульозу і стафілококових інфекцій.

Інгібіторами синтезу білка на рибосомах є аминогликозиды (аминоциклитолы), тетрациклін, макроліди і хлорамфеникол. Антибактеріальна дія аминогликозидов і хлорамфеникола обумовлена їх здатністю вибірково взаємодіяти з рибосомами прокариотических кліток. Селективність скріплення забезпечена відмінностями в білкових компонентах цих органелл у эукариот і прокариот. Аміноглікозіди взаємодіють з малою субъединицей (30S), а хлорамфеникол — з великою (50S) субъединицей поблизу пептидилтрансферазного центру рибосомы, пригнічуючи тим самим синтез білка у бактерій і не зачіпаючи біосинтез в клітках вищих організмів.

Стрептоміцин, виділений з Streptomyces griseus в 1943 р., був другим після Пеніциліну антибіотиком, ефективним відносно широкого спектру бактерій, головним чином, грамотрицательных. У 50—60-і рр. він набув поширення як могутній протитуберкульозний засіб. В даний час застосовується рідко через велику кількість побічних ефектів, а також унаслідок виявлення в даному ряду нових ефективніших і менш токсичніших речовин. Проте стрептоміцин залишається в арсеналі засобів боротьби з такими небезпечними інфекціями як бубонна чума і туляремія.

Гентаміцин і канамицины є хімічно стабільнішими структурами, ніж стрептоміцин. Вони стійкі в кислому і основному середовищах, а також до дії високої температури, що дозволяє виготовляти на їх основі широкий набір препаратів Канаміцин А, Канаміцин В, Торбаміцин, Амікацин.

Причина розвитку резистентності до антибіотиків цього ряду криється в здатності деяких мікроорганізмів N-ацетилировать, О-фосфоріліровать або О-аденіліровать функціональні групи, що забезпечують пов'язання аминогликозидов з рибосомами. Вирішити цю проблему певною мірою вдалося завдяки створенню напівсинтетичних похідних — торбамицина і амикацина.

Хлорамфеникол (левоміцетин) також є природним продуктом і спочатку (1947 р.) був виділений з культури Streptomyces venezuela. Проте проста будова цієї речовини дозволила досить швидко здійснити його синтез в промисловому масштабі. Хлорамфеникол знайшов застосування в лікуванні кишкових інфекцій, менінгіту, бруцельозу і ін. Рацемат левоміцетину використовують зовнішньо у вигляді синтомициновой емульсії. Із-за несприятливих ефектів відносно кровотворення хлорамфеникол відносять до антибіотиків резерву і застосовують в основному при неефективності інших препаратів.

Тетрациклін по хімічній будові є високо функционализованными частково гидрированными нафтаценами. Вони проявляють амфотерные властивості і утворюють важко розчинні солі з Fe2+, Al3+, Mg2+, Qa2+. Освіта останніх призводить до істотного зниження активності тетрацикліну і накопичення їх у вигляді кальцієвих солей в кістковій тканині при використанні у великих дозах протягом тривалого часу. Першим в даному ряду в 1948 р. був відкритий хлортетрациклин. Отримують тетрациклін ферментацією Streptomyces aureofaciens або Streptomyces rimosus і модифікують синтетичним шляхом: тетрациклін, хлортетрациклин, миноциклин, санциклин, окситетрациклин, доксициклин, метациклін.

Антибіотики тетрациклінового ряду по частоті застосування в медичній практиці поступаються лише пенициллинам, але, на відміну від останніх, їх використовують, головним чином, як пероральні засоби в терапії пневмоній різної етіології, інфекцій верхніх дихальних шляхів, кишечника, сечостатевої системи, викликаних як грамположительными, так і грамотрицательными бактеріями. Бактеріостатічеськоє дія тетрацикліну обумовлена їх здатністю взаємодіяти з 30S, а за деякими даними і 50S субъединицами в А-участках як прокариотических, так і эукариотических рибосом. Цим вони перешкоджають відбору аминоацил-тРНК в А-участке і блокують пептидний синтез. Причини, по яких вибірково пригнічується біосинтез саме у бактерій, остаточно не встановлені. Одне з припущень полягає в тому, що тетрациклін проникає через мембрани кліток мікроорганізмів таким же шляхом, як і пурини, тобто бактерії помилково поглинають їх як живильні речовини. В результаті в клітках прокариот ці речовини накопичуються в токсичних концентраціях набагато швидше, ніж в клітках ссавців. В той же час не можна не відзначити, що ингибирование біосинтезу білка (ефект антианаболізму) було відмічено у людини при внутрішньовенному введенні тетрацикліну у великих дозах. Макроліди (типовими представниками є метаболит Streptomyces erythreus — еритроміцин і його напівсинтетичні аналоги) по спектру антибактеріальної дії близькі до пенициллинам. По хімічній будові вони є макроциклічними лактонами. На відміну від пенициллинов ці речовини кислототривкі, завдяки чому макроліди, головним чином у вигляді солей різних органічних кислот або гидрохлоридов, застосовують пероральний. По механізму дії ці ЛВ є інгібіторами біосинтезу білка за рахунок блокування транслокации аминоацил-тРНК на 50S субъединице рибосом. Еритроміцин і його аналоги використовують для боротьби з інфекціями, стійкими до дії пенициллинов. Проте резистентність мікроорганізмів, що швидко розвивається, до цієї групи антибіотиків обмежує їх застосування. Надзвичайно важливою групою сучасних антибактеріальних засобів є похідні хинолонкарбоновых кислот, які впливають на процеси транскрипції і реплікації НК в прокариотических клітках. До першого покоління ЛС названого ряду відносять налидиксовую, оксолиниевую і пипемидиевую кислоти.

Вони набули поширення в середині 60-гг. у терапії захворювань, збудниками яких є грамотрицательные бактерії (кишкова, дизентерійна, брюшнотифозная палички). Але відносно грамположительных мікроорганізмів (стафілококи, стрептококи, пневмококи) хинолонкарбоновые кислоти виявилися неефективними. В даний час їх застосовують, головним чином, як дезинфектантов сечовивідних шляхів. Завдяки вивченню широкого круга аналогів вдалося встановити, що найбільшою активністю володіють з'єднання, що містять атом фтору в бензоловому кільці бициклической хинолиноновой системи. Першим фторхинолоном, що отримав широке медичне застосування в середині 80-х рр., став норфлоксацин. Услід за ним з'явилися пефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин і ломефлоксацин.

По механізму дії препарати першого і другого покоління є інгібіторами топоизомераз (ДНК-ГИРАЗИ і топоизомеразы IV) — Ф, що підтримують надспіральну структуру ДНК бактерійної клітки, без чого неможливе нормальне здійснення процесів реплікації і транскрипції. У грамотрицательных мікроорганізмах первинною мішенню є ДНК-ГИРАЗА, вторинною, — топоизомераза IV. Навпаки, в грамположительных бактеріях топоизомераза IV — первинна мішень. Фторхинолони застосовують при інфекціях м'яких тканин і шкіри, дихальних шляхів, сечовивідної системи, ПК, туберкульозі і багатьох ін. захворюваннях.

Протипухлинні засоби. Згідно сучасної класифікації протипухлинні (антинеопластичні, антибластомные) засоби підрозділяються на:

· алкилирующие речовини — бис-(3-хлорэтил) - аміни, этиленамины, алкилсульфонаты, нитрозомочевины, триазены;

· антиметаболиты — аналоги фолиевой кислоти, аналоги пуринів і пиримидинов;

· речовини природного походження — алкалоїди, антибіотики;

· гормональні засоби і їх аналоги;

· ферменти;

· препарати різних хімічних груп — похідні метилгидразина, сечовини, антрацендионы, похідні платини і ін.

Серед вищеперелічених засобів безпосередню дію на НК надають алкилирующие агенти, антибіотики, похідні платини, антрацендионы і акридины. Антіметаболіти — аналоги пуринів і пиримидинов — порушують синтез ДНК і РНК, блокуючи включення в їх структуру відповідних азотистих підстав.

Речовини алкилирующего типу взаємодіють з нуклеофильными центрами азотистих підстав ДНК, тим самим, блокуючи її реплікацію. Зшивання двох ланцюгів ДНК відбувається по залишках гуанина. В результаті порушується здібність кліток до ділення. Особливо виражений цитостатический ефект виявляється відносно швидких пролиферирующих (що розмножуються) кліток. До групи алкилирующих засобів належать похідні бис-(Р-хлор-Етил) аміну: сарколизин, эмбихин, циклофосфан, допан, хлорбутин; этиленимины: тиофосфамид, бензотэф; алкилсульфонат — миелосан. Головною мішенню N-нитрозаминов — ломустина і кармустина — також є ДНК.

Наявність в їх структурі N-нитрозогруппы в а-положении по відношенню до карбонільної групи в значній мірі підвищує электрофильные властивості останньої. Зшивання ланцюгів НК відбувається в результаті взаємодії проміжного алкилирующего агента з сусідніми нуклеофильными компонентами ДНК. Інгибірованіє реплікації ДНК можливо і в результаті карбамоилирования під дією изоцианата. Нітрозаміни здатні виступати донорами N0, що також позначається на протипухлинній активності цих речовин.

Властивості метилирующего агента проявляє дакарбазин. В результаті його микросомального окислення і дезалкилирования утворюється электрофильная частинка CH3N2+, яка алкилирует азотисті підстави НК.

До антиметаболитам — аналогам пуринів — відносяться 6-меркап-топурин і тиогуанин, а також аналоги пиримидинов — фторурацил, фторафур і цитарабин.

Механізм цитостатического дії цих речовин обумовлений порушенням синтезу ДНК і РНК шляхом блокади включення в їх структуру відповідних пуриновых і пиримидиновых підстав. Вони здатні необоротно зв'язувати тимидилатсинтетазу. Проте, окрім ингибирования названого Ф, ці з'єднання заміщають дійсні метаболиты в структурі НК, що приводить до уповільнення ділення пухлинних клітин. На жаль, таким же чином ці препарати діють і на здорові клітки, особливо на клітини кісткового мозку і кишкового епітелію, що швидко діляться.

Протипухлинні антибіотики в більшості випадків є природними з'єднаннями і продукуються різними видами актиноміцетів. Далеко не всі такі речовини токсичні тільки для пухлинних кліток, проте у зв'язку з тим, що вони, як правило, діють на механізм реплікації, пухлинні клітки, що швидко діляться, вражаються ними більшою мірою, чим звичайні. Антібластомним ефектом володіють митомицин З, блеомицин, доксорубицин, рубомицин, дактиномицин, антрамицин.

Мітоміцин З був виділений в середині 50-х рр. з культури Streptomyces verticillatus, а на початку 70-х рр. отриманий синтетичним шляхом. Цей антибіотик проявляє властивості алкилирующего агента і одночасно є джерелом пероксидных радикалів, що також порушують структуру ДНК. Видова чутливість пухлин до цього антибіотика пояснюється, ймовірно, відмінностями в здатності кліток різних пухлин репарировать пошкоджену ДНК або нейтралізувати алкилирующие агенти.

Блеоміцини — група антибіотиків, також продукованих Streptomyces verticillatus. По хімічній будові це гликопептиды, що містять в структурі два тиазольных, имидазольный і аминопиримидиновый цикли. Ці речовини інгібірують ДНК-ЛІГАЗУ, внаслідок чого в ДНК виникають розриви. Антрацикліни — найважливіший клас антибластомных засобів, що володіють политропным дією. Найбільш відомими антрациклиновыми антибіотиками є даунорубицин і доксорубицин.

Ці речовини вбудовуються в ДНК за рахунок утворення іонного зв'язку між аміногрупою гексозного фрагмента і фосфатним залишком в НК, при цьому плоска антрахиноновая система розміщується між парами підстав в подвійній спіралі. В результаті такого вбудовування в подвійну спіраль — інтеркаляції — знижується ступінь скрученности ДНК і припиняється її реплікація. Доксорубіцин інгібірує також ДНК- і РНК-полімерази. Крім того, антрациклиновые антибіотики активують супероксиддисмутазу і сприяють продукції вільних радикалів в клітках завдяки одно- і двохелектронному відновленню в семихинон і гидрохинон відповідно. При окисленні 02 ці з'єднання утворюють супероксид, перекис водню і гідроксильний радикал, які вносять свій внесок до реалізації протипухлинного ефекту засобів хіміотерапій даного ряду.

Серед похідних антрацену вираженою антибластомным дією володіють митоксантрон і бисантрен.

Схожість цих структур з антрациклиновыми антибіотиками дає підстави припускати, що їх протипухлинний ефект обумовлений інтеркаляцією ДНК. Проте в даний час це припущення остаточно не доведене. Відомо, що митоксантрон зв'язується з гуаниновыми фрагментами в ДНК і володіє властивостями індуктора вільних радикалів, ушкоджувальних ланцюги НК.

Здібність до інтеркаляції лежить в основі антинеопдастического дії дактиномицина (актиномицина D). Ця речовина відкрита в культурі Streptomyces parvulus в середині 40-х рр. і незабаром було отримано синтетичним шляхом. Він здатний вбудовуватися в структуру ДНК. На відміну від розглянутих вище випадків інтеркаляції, скріплення дактиномицина оборотно. Комплекс диссоциирует, що проте утворився, дуже поволі, в результаті виявляються блокованими РНК-полімераза і біосинтез білка. Первинна ця речовина випробовували як антимікробний засіб, проте із-за високої токсичності воно не отримало клінічного застосування. В середині 50-х рр. його з успіхом почали застосовувати для лікування онкологічних захворювань. На сьогоднішній день дактиномицин є одним з найширше вивчених антибластомных засобів.

Антраміцин також є продуктом природного походження, проте має достатньо просту структуру пирролобенздиазепина, у складі якої високий реакционноспособный карбиноламинный фрагмент. Антраміцин ковалентно зв'язується з гуанином і тим самим пригнічує синтез НК.

Препарати платини - цисплатин, платан і карбоплатин — з'явилися в середині 70-х рр.

Головною мішенню для комплексів платини є пуриновые і пиримидиновые підстави ДНК. При цьому не зачіпаються ні фосфорні, ні дезоксирибозные залишки. Препарати цієї групи не впливають на синтез РНК і білків і діють однаково ефективно як на стадії активного синтезу ДНК в клітці, так і на стадії митоза. Цитотоксичеським ефектом володіють тільки цис-производные платини.

В ув'язненні слід зазначити, що все розглянуті ЛВ є високотоксичними з'єднаннями. Їх загальний недолік - низька вибірковість дії. Антібластомниє засобу алкилирующего типу, антиметаболиты, интеркаляторы НК і ін. ушкоджують мішені не тільки в клітках, уражених пухлинним процесом, але і в що нормально функціонують, тобто проявляють властивості канцерогенів. У зв'язку з цим пошук нових низкотоксичных і високоселективних засобів надзвичайно актуальний. В даний час у зв'язку з такими досягненнями в області молекулярної генетики як розшифровка генома людини, відкриваються перспективи для з'ясування тонких механізмів регуляції зростання кліток. Так, встановлено що одним з чинників, що запобігає їх необмеженому зростанню, є специфічна генетична програма що визначає кінцеве число ділень, яке може зазнати дана клітка. Після досягнення цього числа ділень клітки зазнають складну систему деградації, яка отримала назву апоптоз. Очевидно, порушення в такій програмі повинні приводити до необмеженого зростання кліток, що свідчить про виникнення пухлинного процесу. Розуміння механізмів апоптоза здатне багато що змінити в пошуку антибластомных засобів.

Противірусні засоби. Віруси - неклітинні структури, НК, що містять, в білковій оболонці - капсиде. Розрізняють віруси, що ДНК- і РНК-содержащие.

Процес інфікування, за допомогою якого дані неклітинні утворення упроваджуються в клітку-господаря і «настроюють» її метаболічний апарат на відтворення віріонів (повністю сформованих вірусних частинок), протікає у декілька етапів. Перший етап — адсорбція вірусу на специфічних рецепторних ділянках клітинної поверхні, які розпізнаються особливими виступаючими частинами віріона і до яких він міцно прикріпляється. Другий етап — проникнення вірусної ДНК або РНК в клітку-господаря — відбувається у різних вірусів по-різному. Віруси, що вражають тварин і людину, переносять НК в результаті злиття зовнішнього шару віріона з клітинною мембраною. При цьому НК потрапляє в клітку разом з безпосередньо прилеглими до неї білками, подальше звільнення від них походить ферментативным шляхом.

Транскрипція і реплікація генетичного матеріалу вірусу здійснюються зазвичай за участю Ф клітки-господаря. Спочатку вірусна ДНК копіюється РНК-полімеразамі клітки-господаря, внаслідок чого утворюється мРНК, яка потім транслюється. При цьому транскрипція і реплікація можуть відбуватися як в ядрі (наприклад, у вірусу герпесу), так і в цитоплазмі (наприклад, у поксвірусів). Трансляція вірусної мРНК на рибосомах клітки-господаря приводить до утворення вірусних білків.

Збірка вірусу і його компонентів зазвичай відбувається спонтанно, але може залежати від участі допоміжних білків. Вірусна ДНК покривається капсидом. Останній, у свою чергу, може включатися в мембранну структуру, що отримується віріоном від клітки-господаря.

Віруси, що РНК-содержащие, вражають людину і тварин, можуть бути як одно-, так і двухцепочечными. Одноцепочечниє віруси прийнято розділяти на два типи: з «плюс»-цепью і «минус»-цепью. У неклітинних структур першого типу РНК може функціонувати в клітці господаря як мРНК, тоді як у структур другого типу на «минус»-цепи повинна спочатку за допомогою клітинних РНК-полімераз утворитися «плюс»-цепь.Примером вірусу з «минус»-одноцепочечной РНК є вірус грипу, що має оболонку і спіральну серцевину. Основні білки оболонки — гемагглютинин і нейраминидаза. Серцевина складається з восьми сегментів «минус»-РНК, які в комплексі з білками утворюють спіралевидні структури. Кожен сегмент кодує один з білків вірусу. Інфекційний процес починається з прикріплення вірусу до поверхні клітки господаря через гемагглютинин. Відбувається злиття оболонки з клітинною мембраною, нуклеокапсид входить в клітку і кодована вірусом РНК-зависимая РНК-полімераза синтезує «плюс»-цепи мРНК на вірусних «минус»-цепях. Після цього на рибосомах клітки-господаря продукуються вірусні білки. Реплікація відбувається в ядрі, де за допомогою вірусної РНК-полімерази (у вірусу грипу таких ферментів три) утворюються «минус»-цепи РНК. Після того, як в ядро поступають нуклеокапсидные білки, відбувається збірка нуклеокапсида, який потім проходить через цитоплазму, приєднуючи при цьому білки оболонки, і покидає клітку. В процесі відбрунькування віріона від плазматичної мембрани бере участь нейраминидаза.

Абсолютно інакше функціонують ретровіруси. Вони є «плюс»-одноцепочечными структурами. Майже всі ретровіруси онкогенны. Їх віріони містять РНК-зависимую ДНК-полимеразу (зворотну транскриптазу), що каталізує зворотну транскрипцію, — синтез нових молекул ДНК за програмою, що задається вірусною РНК. За допомогою цього Ф в інфікованій клітці збирається єдина одноцепочечная ДНК-копія вірусної РНК, яка за участю Ф господаря перетворюється на двуцепочечную ДНК. По ходу зворотної транскрипції як проміжні утворення виникають гібридні ДНК-РНК-структуры, один ланцюг яких відбувається з РНК віріона, а інша — з продукту зворотної транскрипції. Поступово вирионная РНК в цьому гібриді руйнується, оскільки РНК-зависимой ДНК-полимеразе властива активність Рнкази Н, тобто здатність каталізувати гідроліз полирибонуклеотидной ланцюга у складі РНК-ДНК-гібрида. У міру руйнування РНК синтезована однонитевая ДНК стає матрицею для формування комплементарної ДНК-ланцюга. Отримана таким чином двухцепочечная ДНК вбудовується за участю спеціальних рекомбінаційних механізмів в ДНК господаря, стаючи частиною хромосоми. Надалі нові молекули вірусної РНК і білків, необхідні для утворення нових віріонів, проводяться за участю загальних систем транскрипції і трансляції кліток господаря. В результаті зараження ретровірусом міняється характер зростання кліток: він стає швидким і менш залежним від стимуляторів, що поступають ззовні (таких як гормони і чинники зростання).

Проблема створення ефективних і безпечних противірусних засобів є одній з найскладніших в сучасній медичній хімії і фармакології. Складність ця полягає у виявленні речовин, здатних вибірково пригнічувати репродукцію вірусів, не зачіпаючи процесів життєдіяльності кліток організму-господаря. Противірусний препарат повинен впливати на якій-небудь з етапів життєвого циклу вірусної інфекції:

· блокувати пов'язання віріона з певними рецепторами на поверхні кліток і подальше проникнення в клітку шляхом дезинтеграції його оболонок;

· перешкоджати транскрипції вірусного генома;

· інгібірувати синтез специфічних вірусних білків;

· пригнічувати активність вирус-специфических полимераз НК.

Строга спрямованість дії — один з основних критеріїв у відборі речовин з противірусною активністю. При цьому біологічними мішенями є вірусний геном, вирус-специфичные ферменти (оборотні транскриптазы, протеазы, глюкозидазы). Речовини, гальмуючі процес дезинтеграції оболонки вірусу і перенесення його генетичного матеріалу в клітку господаря, ефективні на початкових етапах розвитку інфекційного процесу. До них відносять похідні адамантана (ремантадин і ін.), які застосовують для профілактики і лікування початкової стадії грипу.

Агентами, що впливають на реплікацію вірусних НК, є нуклеозиды і споріднені ним структури. Так, галогенпроизводные тимидина ефективні відносно ДНК-СОДЕРЖАЩИХ вірусів. Найбільш відомим препаратом цього ряду є идоксуридин (R = I), який під дією вірусної тимидинкиназы перетворюється на трифосфат, що інгібірує клітинну ДНК-полимеразу. Крім того, галогенпроизводные тимидина виступають його антиметаболитами. Вбудовуючись в ДНК, вони пригнічують синтез мРНК і вірусних білків.

Відарабін отриманий з культури Streptomyces antibiotycus. Він порушує реплікацію вірусної ДНК і ефективний відносно вірусів герпесу різних типів. Основний недолік видарабина — легкість дезаминирования в арабинозилгипоксантин під дією аденозиндезаминазы.