Регуляція біосинтезу насичених жирних кислот.
Регуляція синтезу жирних кислот відбувається на рівні ацетил-КоА-карбоксилази і мультиферментного комплексу синтази жирних кислот.
1 Регуляція активності ацетил-КоА-карбоксилази здійсню-ється за рахунок трьох механізмів.
1.1 Алостерична регуляція.
а) Активатором ферменту є цитрат, збільшення кон-центрації якого у постсорбційний період активує анаболічні процеси в клітині, тобто запасання надлишків ацетил-КоА у вигляді жирів. За відсутності активатора ензим малоактивний.
б) Інгібітором ферменту є кінцеві метаболіти – пальмітоїл-КоА та стеароїл-КоА. Кінцеві продукти біосинтезу інгібують власний синтез за принципом негативного зворотного зв'язку.
1.2 Ковалентна модифікація
Активність ензиму регулюється за рахунок ц-АМФ залежного фосфорилювання (неактивна форма ферменту) та дефосфорилювання (активна форма ферменту). Трансформація ферменту в активну та неактивну форму регулюється дією гормонів. Інсулін – активує, адреналін, норадреналін, глюкагон – інгібують ензим.
1.3 Зміна швидкості синтезу ферменту:
а) Ферментна індукція – збільшення синтезу ензиму, яке спостерігається при високовуглеводній дієті або споживанні раціону з низьким вмістом ліпідів.
б) Ферментна репресія – зниження швидкості синтезу ензиму при голодуванні або споживання збагаченого жирами раціону.
2 Регуляція активності мультиензимного комплексу синтази жирних кислот(циклу Лінена)
Швидкість синтезу жирних кислот контролюється енергетичним станом клітини (співвідношенням АТФ/АДФ).
Елонгація жирних кислот. Утворення моно- і поліненасичених жирних кислот
75. Елонгація жирних кислот. Біосинтез моно- та поліненасичених жирних кислот в організмі людини.
Елонгація жирних кислот. Пальмітинова кислота (С16), яка утворюється у циклі Лінена, є попередником у синтезі довголанцюгових жирних кислот (С18, С20, С22, С24). Подовження ланцюга жирної кислоти відбувається за рахунок ензиматичної системи елонгації, яка має назву елонгаза жирних кислот і локалізується у цитозолі та мітохондріях клітини.
Утворення моно- і поліненасичених жирних кислот
Організм людини має обмежені можливості щодо перетворення насичених жирних кислот у ненасичені. Мононенасичені жирні кислоти пальмітоолеїнова (С16:1) та олеїнова (С18:1) можуть утворюватися в організмі людини з відповідних насичених жирних кислот – пальмітинової (С16) та стеаринової (С18). Ці перетворення відбуваються у мікросомах печінки і жирової тканини за участю системи десатурації жирних кислот (ацил-КоА-оксигенази), яка за механізмом дії є цитохром b5-вмісною монооксигеназою та утворює подвійний зв'язок між 9-м і 10-м атомами вуглецю (Δ9)
76. Біосинтез триацилгліцеролів. Особливості ліпогенезу в адипоцитах.
Вільні жирні кислоти присутні у тканинах і плазмі крові у невеликій кількості завдяки швидкій утилізації на шляхах утворення триацилгліцеролів (ТАГ) та фосфоліпідів.
Синтез триацилгліцеролів відбувається з гліцеролу і жирних кислот (головним чином пальмітинової, стеаринової та олеїнової). Синтез жирів найбільш інтенсивно відбувається у печінці та жировій тканині, особливо при споживанні їжі з великим вмістом вуглеводів.
Для біосинтезу триацилгліцеролів у печінці використо-вуються жирні кислоти, що заново синтезуються з ацетил-КоА, або надходять у складі хіломікронів крові. Для синтезу необ-хідні активні форми жирних кислот – ацил-КоА, які утворю-ються під дією ацил-КоА-синтетаз у реакції:
R-СООН+АТФ + КоАSН → R-СО-S-КоА+АМФ + ФФн
Ацил-КоА-синтетаза
Для біосинтезу ТАГ у тканинах потрібна активна форма гліцеролу – гліцерол-3-фосфат, який утворюється за рахунок двох механізмів:
а) у тканинах з високою активністю ферментагліцеролкінази (нирки, печінка, стінка кишечника), гліцеролфосфоррилюється з участю АТФ:
Н2С-ОН Н2С-ОН
│ Mg2+ │
НС-ОН + АТФ НС-ОН + АДФ
│ Гліцеролкіназа │
Н2С-ОН Н2С-ОРО3Н2
Гліцерол Гліцерол-3-фосфат
б) у тканинах з низькою активністю гліцеролкінази (жирова та м'язова тканини) гліцерол не використовується для синтезу гліцерол-3-фосфату. Останнійутворюється з діоксиацетон-фосфату (ДАФ) – проміжного продукту гліколізу і глікогено-лізу. Активація гліколізу сприяє накопиченню ТАГ у жировій тканині. У випадку зниження вмісту глюкози у адипоцитах (голодування), утворюється незначна кількість гліцерол-3-фос-фату і жирні кислоти, які вивільнюються у процесі ліполізу, не можуть бути використані на ресинтез ТАГ, вони виділяються у кров. Гліцерол-3-фосфат синтезується за участю цитозольної гліцерофосфатдегідрогенази:
СН2-ОН СН2-ОН
│ │
С=О + НАДН+Н+ СНОН + НАД+
│ Гліцеролфосфат- │
СН2ОРО3Н2 дегідрогеназа СН2ОРО3Н2
ДіоксиацетонфосфатГліцерол-3-фосфат
У печінці спостерігаються обидва шляхи утворення гліце-рол-3-фосфату -з ДАФ, тобто з вуглеводів, і з гліцеролу.
Гліцерол-3-фосфат послідовно ацилюється двома молекула-ми активної жирної кислоти з утворенням діацилгліцерол-3-фосфату (фосфатидної кислоти). Зазвичай у структуру ліпіду, що синтезується, включаються два різних залишки довголанцюгових жирних кислот. Реакції каталізують ферменти гліцеролфосфатацилтрансферази:
СН2-ОН СН2-О-СО-R1
│ R1-СО-S-КоА │
СНОН + СНО-СО-R2 + 2НS-КоА
│ R2-СО-S-КоА Гліцеролфосфат- │
СН2ОРО3Н2 ацилтрансфераза СН2ОРО3Н2
Гліцерол-3-фосфат 1,2-диацилгліцерол-3-фосфат
(фосфатидна кислота)
Далі фосфатидна кислота гідролізується фосфатидат-фосфогідролазою (фосфатазою) до 1,2-диацилгліцеролу:
СН2-О-СО-R1 СН2-О-СО-R1
│ │
СН-О-СО-R2 + Н2О СНО-СО-R2 + Рі
│ Фосфатидатфосфо- │
СН2-О-РО3Н2 гідролаза СН2ОН
Фосфатидна кислота 1,2-Диацилгліцерол
У наступній реакції1,2-диацилгліцерол ацилюється третьою молекулою ацил-КоА за участю диацилгліцерол-ацилтранс-ферази з утворенням ТАГ:
СН2-О-СО-R1 СН2-О-СО-R1
│ │
СН-О-СО-R2 + R3-СО-S-КоА СН-О-СО-R2 + НS-КоА
│ Дигліцерид-ацил- │
СН2-О-ОН трансфераза СН2-О-СО-R3
Диацилгліцерол Триацилгліцерол
Лише незначна кількість синтезованих ТАГ відкладається у печінці, основна їх частина переноситься до жирових депо й інших позапечінкових тканин за допомогою ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), які утворюються в ендоплазматичному ретикулюмі печінки.
Синтез ТАГ відбувається також у стінці тонкої кишки з β-моногліцеридів, які у великій кількості надходять із порожнини кішківника після гідролізу ліпідів їжі
77. Метаболізм сфінголіпідів. Генетичні аномалії обміну сфінголіпідів - сфінголіпідози.
Сфінголіпіди - компоненти клітинних мембран, які побудовані на основі спирту сфінгозину. Особливо велика кількість сфінгомієлінів і сфінголіпідів у мієлінових оболонках нервів.
Біосинтез сфінголіпідів (рис.16).
Утворення сфінгозину. Високомолекулярний аміноспирт сфінго-зин утворюється з пальмітату та амінокислоти серину під дією В6, НАДФ-залежноїдегідрогенази. Дигідросфінгозин, що утворився, окиснюється до сфінгозину за участю специфічного флавапротеїну.
Серин + Пальмітоїл-КоА
НАДФН+Н+
СО2, НАДФ+, КоА-SH
СульфоліпідДигідросфінгозин
ФП (флавопротеїн)
ФП-Н2
Сфінгозин
Пальмітоїл-КоА
ФАФС
HS-КоА
Цереброзиди ЦерамідСфінгомієлін
УДФ-Гал УМФЦДФ-холін ЦМФ
УДФ-ГлУДФ-Гал
УДФ-Гл
УДФ-N-ацетил-галактозамін
УДФ-N-ацетил-нейрамінова кислота
Гангліозиди
Рисунок 16 – Схема біосинтезу сфінголіпідів
Катаболізм сфінголіпідів. Катаболізм сфінголіпідів відбувається шляхом їх послідовного розщеплення під дією лізосомальнихгідролаз.
1 Сфінгомієліни розщеплюються під дією сфінгомієлінази до цераміду і фосфохоліну:
Сфінгомієлін Сфінгомієліназа Церамід + Фосфохолін
2 Глікосфінголіпіди розщеплюються шляхом поступового відщеплення моносахаридних залишків від олігосахаридного кінця молекули:
β-галактозидазаГексозамінідаза
ГалактозидGм1ГалактозидGм2Церамідо-
Нейрамінідазаβ-галактозидаза
ЛактозидсіалованийЦерамідолактозид
ГлюкоцереброзидазаЦерамідаза
ГлюкоцереброзидЦерамідСфінгозин
Фосфоетаноламін Альдегід
Генетичні аномаліі обміну сфінголіпідів. Спадкові хвороби, які характеризуються аномальним накопиченням сфінголіпідів і продуктів їх метаболізму у клітинах, частіше нервових, мають назву сфінголіпідозів. Сфінголіпідози – «лізосомальні хвороби», викликані генетичними дефектами у синтезі гідролітичних ферментів катаболізму складних молекул. Проявляються частіше у дитячому віці.
Для хвороб накопичення ліпідів характерні такі ознаки:
· у тканинах накопичуються складні ліпіди, структурними компонентами яких є церамід;
· швидкість синтезу ліпіду, який накопичується, така сама, як і у здорових людей;
· при цих захворюваннях спостерігається нестача специфічної лізосомальноїгідролази, яка розщеплює ліпід;
· ступінь зниження активності ферменту однакова у всіх тканинах.
78. Біосинтез холестеролу: схема реакцій, регуляція синтезу. Шляхи біотрансформації холестеролу.
Субстратом для синтезу холестеролу є ацетил-КоА. Синтез холестеролу містить 35 послідовних реакцій. Умовно можна виділити 3 основні стадії синтезу: І) перетворення активного ацетату на мевалонову кислоту; ІІ) утворення сквалену з мевалонової кислоти; ІІІ) циклізація сквалену в холестерол. Біосинтез відбувається у мікросомах ЕПР і цитозолі.
І)Перетворення активного ацетату на мевалонову кислоту:
· Синтез ацетоацетил-КоА:
НS-КоА
СН3-СО-S-КоА + СН3-СО-S-КоА СН3-СО-СН2-СО-S-КоА
Ацетил-КоААцетил-КоА Ацетил-КоА Ацетоацетил-КоА
Ацетилтрансфераза
· Конденсація ацетоацетил-КоА з ацетил-КоА:
+ Н2О
СН3-СО-СН2-СО-S-КоА + СН3-СО-S-КоА
Ацетоацетил-КоААцетил-КоА- Н2О
β-окси-β-метилглутарил-КоА-
синтаза (ОМГ-КоА-синтаза)
ОН
│
НООС-СН2-С-СН2-СО-S-КоА + НS-КоА
│
СН3
β-окси-β-метилглутарил-КоА
· Синтез мевалонової кислоти:
ОН
│
НООС-СН2-С-СН2-СО-S-КоА + 2НАДФН•Н
│ ОМГ-КоА-редуктаза
СН3
β-окси-β-метилглутарил-КоА
ОН
│
НООС-СН2-С-СН2-СО-S-КоА + НS-КоА
│
СН3
Мевалонова кислота
ІІ)Перетворення мевалонової кислоти на сквален:
Мевалонова кислота
АТФ
АДФ
Фосфомевалонат
АТФ
АДФ
5-Пірофосфомевалонат
АТФ
АДФ
Фосфо-5-Пирофосфомевалонат
Фн
СО2
Ізопентенілпірофосфат ↔ Диметилалілпірофосфат
(С5) Ізомеризація (С5)
ФФн Конденсація
Геранілпірофосфат
(С10)
ІзопентенілпірофосфатФФн
(С5)
Фарнезилпірофосфат
(С15)
Фарнезилпірофосфат Відновлювальна НАДФН+Н+
(С15) конденсація
НАДФ+, 2ФФн
Сквален
(С30)
ІІІ) циклізація сквалену в холестерол:
НАДФН+Н+ О2 Н2О НАДФН+
СкваленЛаностеринХолестерол
(С30) Скваленоксидоциклаза (С30) (С27)
Вірогідно, проміжні продукти на стадіях перетворення сквалену на холестерол зв'язуються із спеціальним сквален- та стеролтранспортувальним протеїном. Цей білок зв'язує стероли та інші нерозчинні ліпіди, що забезпечує їм можливість участі в реакціях, які протікають у водній фазі клітини. Можливо, що при перетворенні холестеролу на стероїдні гормони та жовчні кислоти, а також при утворенні мембран та ліпопротеїнів, холестерол залишається зв'язаним із холестерол-транспортувальним протеїном.
Реакції біосинтезу холестеролу, що вміщують у себе процеси епоксидації, окисного гідроксилювання, деметилюван-ня, каталізують цитохром-Р450-вмісні монооксигенази, які потребують НАДФН·Н та О2.
Сумарне рівняння біосинтезу холестеролу із Ацетил-КоА:
18 СН3СО-SКоА + 13НАДФН·Н + 3О2 + 18АТФ → С27Н46О + 13НАДФ++18 КоАSН + 9СО2 + 18АДФ + 6Н4Р2О7 + 6Н3РО4 + Н2О
Регуляція синтезу холестеролу відбувається на рівні ферменту β-ГОМК-редуктази за рахунок таких молекулярних механізмів:
а) за принципом негативного зворотного зв'язку – холестерол, мевалонова кислота, як кінцеві продукти біосинтезу, зменшують швидкість утворення ензиму. Інгібітором ферменту є також холестеролвмісні ЛПНЩ після їх зв'язування з відповідними рецепторами (рецептори апо-В-100). Споживання холестеролу з їжею гальмує синтез ферменту в печінці, а безхолестеринова дієта активує синтез ензиму;
б) шляхом ковалентної модифікації (фосфорильована форма ферменту – неактивна, дефосфорильована – активна);
в) шляхом ферментної індукції і репресії - залежно від дії біохімічних модуляторів на швидкість синтезу ензиму;
г) гормональна регуляція – інсулін та гормони щитоподібної залози збільшують активність β-ГОМК-редуктази, глюкагон та глюкокортикоїди – зменшують.
|
