Регуляція біосинтезу насичених жирних кислот.

Регуляція синтезу жирних кислот відбувається на рівні ацетил-КоА-карбоксилази і мультиферментного комплексу синтази жирних кислот.

1 Регуляція активності ацетил-КоА-карбоксилази здійсню-ється за рахунок трьох механізмів.

1.1 Алостерична регуляція.

а) Активатором ферменту є цитрат, збільшення кон-центрації якого у постсорбційний період активує анаболічні процеси в клітині, тобто запасання надлишків ацетил-КоА у вигляді жирів. За відсутності активатора ензим малоактивний.

б) Інгібітором ферменту є кінцеві метаболіти – пальмітоїл-КоА та стеароїл-КоА. Кінцеві продукти біосинтезу інгібують власний синтез за принципом негативного зворотного зв'язку.

 

1.2 Ковалентна модифікація

Активність ензиму регулюється за рахунок ц-АМФ залежного фосфорилювання (неактивна форма ферменту) та дефосфорилювання (активна форма ферменту). Трансформація ферменту в активну та неактивну форму регулюється дією гормонів. Інсулін – активує, адреналін, норадреналін, глюкагон – інгібують ензим.

1.3 Зміна швидкості синтезу ферменту:

а) Ферментна індукція – збільшення синтезу ензиму, яке спостерігається при високовуглеводній дієті або споживанні раціону з низьким вмістом ліпідів.

б) Ферментна репресія – зниження швидкості синтезу ензиму при голодуванні або споживання збагаченого жирами раціону.

2 Регуляція активності мультиензимного комплексу синтази жирних кислот(циклу Лінена)

Швидкість синтезу жирних кислот контролюється енергетичним станом клітини (співвідношенням АТФ/АДФ).

Елонгація жирних кислот. Утворення моно- і поліненасичених жирних кислот

75. Елонгація жирних кислот. Біосинтез моно- та поліненасичених жирних кислот в організмі людини.

Елонгація жирних кислот. Пальмітинова кислота (С₁₆), яка утворюється у циклі Лінена, є попередником у синтезі довголанцюгових жирних кислот (С₁₈, С₂₀, С₂₂, С₂₄). Подовження ланцюга жирної кислоти відбувається за рахунок ензиматичної системи елонгації, яка має назву елонгаза жирних кислот і локалізується у цитозолі та мітохондріях клітини.

Утворення моно- і поліненасичених жирних кислот

Організм людини має обмежені можливості щодо перетворення насичених жирних кислот у ненасичені. Мононенасичені жирні кислоти пальмітоолеїнова (С_16:1) та олеїнова (С_18:1) можуть утворюватися в організмі людини з відповідних насичених жирних кислот – пальмітинової (С₁₆) та стеаринової (С₁₈). Ці перетворення відбуваються у мікросомах печінки і жирової тканини за участю системи десатурації жирних кислот (ацил-КоА-оксигенази), яка за механізмом дії є цитохром b₅-вмісною монооксигеназою та утворює подвійний зв'язок між 9-м і 10-м атомами вуглецю (Δ⁹)

76. Біосинтез триацилгліцеролів. Особливості ліпогенезу в адипоцитах.

Вільні жирні кислоти присутні у тканинах і плазмі крові у невеликій кількості завдяки швидкій утилізації на шляхах утворення триацилгліцеролів (ТАГ) та фосфоліпідів.

Синтез триацилгліцеролів відбувається з гліцеролу і жирних кислот (головним чином пальмітинової, стеаринової та олеїнової). Синтез жирів найбільш інтенсивно відбувається у печінці та жировій тканині, особливо при споживанні їжі з великим вмістом вуглеводів.

Для біосинтезу триацилгліцеролів у печінці використо-вуються жирні кислоти, що заново синтезуються з ацетил-КоА, або надходять у складі хіломікронів крові. Для синтезу необ-хідні активні форми жирних кислот – ацил-КоА, які утворю-ються під дією ацил-КоА-синтетаз у реакції:

 

R-СООН+АТФ + КоАSН → R-СО-S-КоА+АМФ + ФФн

Ацил-КоА-синтетаза

 

Для біосинтезу ТАГ у тканинах потрібна активна форма гліцеролу – гліцерол-3-фосфат, який утворюється за рахунок двох механізмів:

а) у тканинах з високою активністю ферментагліцеролкінази (нирки, печінка, стінка кишечника), гліцеролфосфоррилюється з участю АТФ:

 

Н₂С-ОН Н₂С-ОН

‌‌ │ Mg²⁺ │

НС-ОН + АТФ НС-ОН‌ + АДФ

‍ │ Гліцеролкіназа │

Н₂С-ОН Н₂С-ОРО₃Н₂

 

Гліцерол Гліцерол-3-фосфат

 

б) у тканинах з низькою активністю гліцеролкінази (жирова та м'язова тканини) гліцерол не використовується для синтезу гліцерол-3-фосфату. Останнійутворюється з діоксиацетон-фосфату (ДАФ) – проміжного продукту гліколізу і глікогено-лізу. Активація гліколізу сприяє накопиченню ТАГ у жировій тканині. У випадку зниження вмісту глюкози у адипоцитах (голодування), утворюється незначна кількість гліцерол-3-фос-фату і жирні кислоти, які вивільнюються у процесі ліполізу, не можуть бути використані на ресинтез ТАГ, вони виділяються у кров. Гліцерол-3-фосфат синтезується за участю цитозольної гліцерофосфатдегідрогенази:

 

СН₂-ОН СН₂-ОН

│ │

С=О + НАДН+Н⁺ СНОН + НАД⁺

│ Гліцеролфосфат- │

СН₂ОРО₃Н₂ дегідрогеназа СН₂ОРО₃Н₂

ДіоксиацетонфосфатГліцерол-3-фосфат

У печінці спостерігаються обидва шляхи утворення гліце-рол-3-фосфату -з ДАФ, тобто з вуглеводів, і з гліцеролу.

Гліцерол-3-фосфат послідовно ацилюється двома молекула-ми активної жирної кислоти з утворенням діацилгліцерол-3-фосфату (фосфатидної кислоти). Зазвичай у структуру ліпіду, що синтезується, включаються два різних залишки довголанцюгових жирних кислот. Реакції каталізують ферменти гліцеролфосфатацилтрансферази:

 

СН₂-ОН СН₂-О-СО-R₁

│ R₁-СО-S-КоА │

СНОН + СНО-СО-R₂ + 2НS-КоА

│ R₂-СО-S-КоА Гліцеролфосфат- │

СН₂ОРО₃Н₂ ацилтрансфераза СН₂ОРО₃Н₂

Гліцерол-3-фосфат 1,2-диацилгліцерол-3-фосфат

(фосфатидна кислота)

Далі фосфатидна кислота гідролізується фосфатидат-фосфогідролазою (фосфатазою) до 1,2-диацилгліцеролу:

 

СН₂-О-СО-R₁ СН₂-О-СО-R₁

│ │

СН-О-СО-R₂ + Н₂О СНО-СО-R₂ + Рі

│ Фосфатидатфосфо- │

СН₂-О-РО₃Н₂ гідролаза СН₂ОН

Фосфатидна кислота 1,2-Диацилгліцерол

 

У наступній реакції1,2-диацилгліцерол ацилюється третьою молекулою ацил-КоА за участю диацилгліцерол-ацилтранс-ферази з утворенням ТАГ:

 

СН₂-О-СО-R₁ СН₂-О-СО-R₁

│ │

СН-О-СО-R₂ + R₃-СО-S-КоА СН-О-СО-R₂ + НS-КоА

│ Дигліцерид-ацил- │

СН₂-О-ОН трансфераза СН₂-О-СО-R₃

Диацилгліцерол Триацилгліцерол

 

Лише незначна кількість синтезованих ТАГ відкладається у печінці, основна їх частина переноситься до жирових депо й інших позапечінкових тканин за допомогою ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), які утворюються в ендоплазматичному ретикулюмі печінки.

Синтез ТАГ відбувається також у стінці тонкої кишки з β-моногліцеридів, які у великій кількості надходять із порожнини кішківника після гідролізу ліпідів їжі

77. Метаболізм сфінголіпідів. Генетичні аномалії обміну сфінголіпідів - сфінголіпідози.

Сфінголіпіди - компоненти клітинних мембран, які побудовані на основі спирту сфінгозину. Особливо велика кількість сфінгомієлінів і сфінголіпідів у мієлінових оболонках нервів.

Біосинтез сфінголіпідів (рис.16).

Утворення сфінгозину. Високомолекулярний аміноспирт сфінго-зин утворюється з пальмітату та амінокислоти серину під дією В₆, НАДФ-залежноїдегідрогенази. Дигідросфінгозин, що утворився, окиснюється до сфінгозину за участю специфічного флавапротеїну.

Серин + Пальмітоїл-КоА

НАДФН+Н⁺

СО₂, НАДФ⁺, КоА-SH

СульфоліпідДигідросфінгозин

ФП (флавопротеїн)

ФП-Н₂

Сфінгозин

Пальмітоїл-КоА

ФАФС

HS-КоА

Цереброзиди ЦерамідСфінгомієлін

УДФ-Гал УМФЦДФ-холін ЦМФ

УДФ-ГлУДФ-Гал

УДФ-Гл

УДФ-N-ацетил-галактозамін

УДФ-N-ацетил-нейрамінова кислота

Гангліозиди

Рисунок 16 – Схема біосинтезу сфінголіпідів

 

Катаболізм сфінголіпідів. Катаболізм сфінголіпідів відбувається шляхом їх послідовного розщеплення під дією лізосомальнихгідролаз.

1 Сфінгомієліни розщеплюються під дією сфінгомієлінази до цераміду і фосфохоліну:

Сфінгомієлін Сфінгомієліназа Церамід + Фосфохолін

2 Глікосфінголіпіди розщеплюються шляхом поступового відщеплення моносахаридних залишків від олігосахаридного кінця молекули:

β-галактозидазаГексозамінідаза

ГалактозидGм₁ГалактозидGм₂Церамідо-

Нейрамінідазаβ-галактозидаза

ЛактозидсіалованийЦерамідолактозид

ГлюкоцереброзидазаЦерамідаза

ГлюкоцереброзидЦерамідСфінгозин

 

Фосфоетаноламін Альдегід

 

Генетичні аномаліі обміну сфінголіпідів. Спадкові хвороби, які характеризуються аномальним накопиченням сфінголіпідів і продуктів їх метаболізму у клітинах, частіше нервових, мають назву сфінголіпідозів. Сфінголіпідози – «лізосомальні хвороби», викликані генетичними дефектами у синтезі гідролітичних ферментів катаболізму складних молекул. Проявляються частіше у дитячому віці.

Для хвороб накопичення ліпідів характерні такі ознаки:

· у тканинах накопичуються складні ліпіди, структурними компонентами яких є церамід;

· швидкість синтезу ліпіду, який накопичується, така сама, як і у здорових людей;

· при цих захворюваннях спостерігається нестача специфічної лізосомальноїгідролази, яка розщеплює ліпід;

· ступінь зниження активності ферменту однакова у всіх тканинах.

78. Біосинтез холестеролу: схема реакцій, регуляція синтезу. Шляхи біотрансформації холестеролу.

Субстратом для синтезу холестеролу є ацетил-КоА. Синтез холестеролу містить 35 послідовних реакцій. Умовно можна виділити 3 основні стадії синтезу: І) перетворення активного ацетату на мевалонову кислоту; ІІ) утворення сквалену з мевалонової кислоти; ІІІ) циклізація сквалену в холестерол. Біосинтез відбувається у мікросомах ЕПР і цитозолі.

І)Перетворення активного ацетату на мевалонову кислоту:

· Синтез ацетоацетил-КоА:

НS-КоА

СН₃-СО-S-КоА + СН₃-СО-S-КоА СН₃-СО-СН₂-СО-S-КоА

Ацетил-КоААцетил-КоА Ацетил-КоА Ацетоацетил-КоА

Ацетилтрансфераза

· Конденсація ацетоацетил-КоА з ацетил-КоА:

+ Н₂О

СН₃-СО-СН₂-СО-S-КоА + СН₃-СО-S-КоА

Ацетоацетил-КоААцетил-КоА- Н₂О

β-окси-β-метилглутарил-КоА-

синтаза (ОМГ-КоА-синтаза)

ОН

│

НООС-СН₂-С-СН₂-СО-S-КоА + НS-КоА

‌ │

СН₃

β-окси-β-метилглутарил-КоА

· Синтез мевалонової кислоти:

ОН

│

НООС-СН₂-С-СН₂-СО-S-КоА + 2НАДФН•Н

‌ │ ОМГ-КоА-редуктаза

СН₃

β-окси-β-метилглутарил-КоА

ОН

│

НООС-СН₂-С-СН₂-СО-S-КоА + НS-КоА

‌ │

СН₃

Мевалонова кислота

ІІ)Перетворення мевалонової кислоти на сквален:

Мевалонова кислота

АТФ

АДФ

Фосфомевалонат

АТФ

АДФ

5-Пірофосфомевалонат

АТФ

АДФ

Фосфо-5-Пирофосфомевалонат

Ф_н

СО₂

Ізопентенілпірофосфат ↔ Диметилалілпірофосфат

(С₅) Ізомеризація (С₅)

ФФ_н Конденсація

Геранілпірофосфат

(С₁₀)

ІзопентенілпірофосфатФФ_н

(С₅)

Фарнезилпірофосфат

(С₁₅)

Фарнезилпірофосфат Відновлювальна НАДФН+Н⁺

(С₁₅) конденсація

НАДФ⁺, 2ФФ_н

Сквален

(С₃₀)

ІІІ) циклізація сквалену в холестерол:

 

НАДФН+Н⁺ О₂ Н₂О НАДФН⁺

СкваленЛаностеринХолестерол

(С₃₀) Скваленоксидоциклаза (С₃₀) (С₂₇)

 

Вірогідно, проміжні продукти на стадіях перетворення сквалену на холестерол зв'язуються із спеціальним сквален- та стеролтранспортувальним протеїном. Цей білок зв'язує стероли та інші нерозчинні ліпіди, що забезпечує їм можливість участі в реакціях, які протікають у водній фазі клітини. Можливо, що при перетворенні холестеролу на стероїдні гормони та жовчні кислоти, а також при утворенні мембран та ліпопротеїнів, холестерол залишається зв'язаним із холестерол-транспортувальним протеїном.

Реакції біосинтезу холестеролу, що вміщують у себе процеси епоксидації, окисного гідроксилювання, деметилюван-ня, каталізують цитохром-Р₄₅₀-вмісні монооксигенази, які потребують НАДФН·Н та О₂.

Сумарне рівняння біосинтезу холестеролу із Ацетил-КоА:

18 СН₃СО-SКоА + 13НАДФН·Н + 3О₂ + 18АТФ → С₂₇Н₄₆О + 13НАДФ⁺+18 КоАSН + 9СО₂ + 18АДФ + 6Н₄Р₂О₇ + 6Н₃РО₄ + Н₂О

Регуляція синтезу холестеролу відбувається на рівні ферменту β-ГОМК-редуктази за рахунок таких молекулярних механізмів:

а) за принципом негативного зворотного зв'язку – холестерол, мевалонова кислота, як кінцеві продукти біосинтезу, зменшують швидкість утворення ензиму. Інгібітором ферменту є також холестеролвмісні ЛПНЩ після їх зв'язування з відповідними рецепторами (рецептори апо-В-100). Споживання холестеролу з їжею гальмує синтез ферменту в печінці, а безхолестеринова дієта активує синтез ензиму;

б) шляхом ковалентної модифікації (фосфорильована форма ферменту – неактивна, дефосфорильована – активна);

 

в) шляхом ферментної індукції і репресії - залежно від дії біохімічних модуляторів на швидкість синтезу ензиму;

г) гормональна регуляція – інсулін та гормони щитоподібної залози збільшують активність β-ГОМК-редуктази, глюкагон та глюкокортикоїди – зменшують.